CN114746430A - 治疗线粒体异常疾病的伐替苯醌的醌-、氢醌-和萘醌-类似物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了预防或治疗哺乳动物对象中的弗里德希氏共济失调、减少与弗里德希氏共济失调相关的风险因素、体征和/或症状(如复合物I缺陷)、和/或降低弗里德希氏共济失调的可能性或严重性的治疗组合物(即治疗剂)和方法。本公开还提供了用于产生所述治疗组合物的新型中间体和所述治疗组合物的相关还原形式，所述还原形式也可用作治疗剂(或一种或多种治疗剂的前药)。

Description

治疗线粒体异常疾病的伐替苯醌的醌-、氢醌-和萘醌-类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月4日提交的美国临时申请第62/911,069号和2020年3月18日提交的美国临时申请第62/991,525号的权益和优先权，前述每个美国临时申请的内容出于任何和所有目的均通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请总体上涉及用于预防、减轻和/或治疗线粒体疾病(诸如弗里德希氏共济失调)、和/或降低此类疾病的严重程度的组合物和方法。此外，本申请涉及：1)用于制备新型治疗化合物和相关中间体(如，色烷(苯并二氢吡喃)、醌、氢醌、苯醌和羟基苯醌)的方法，和/或2)单独地或与一种或多种其他治疗剂组合地施用有效量的本文公开的新型化合物给患有弗里德希氏共济失调或其他线粒体疾病的对象。
背景技术
提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考均不被承认为本文公开的组合物和方法的现有技术。
弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia，FA)是一种由编码核编码线粒体蛋白共济蛋白的基因中的突变引起的致命的单基因常染色体隐性疾病。外周和中枢神经系统中的组织都在FA中受到影响，并且包括齿状核、克拉克氏柱(Clark’s column)、脊髓小脑束和背根神经节。这些组织的进行性退化导致共济失调恶化，这对于大多数患者来说，到生命的第三十年最终失去独立行走能力。
FXN基因编码蛋白共济蛋白。共济蛋白是一种负责形成铁硫簇的铁结合蛋白。共济蛋白缺陷的一个结果是线粒体铁过载。
共济蛋白是一种高度保守的铁结合蛋白。人共济蛋白被合成为210个氨基酸前体，经由N端包含的线粒体靶向信号输入至线粒体。共济蛋白前体随后被切割成成熟的14kDa蛋白(残基81-210)。
共济蛋白以静电方式结合Fe2+离子和Fe3+离子两者，并在Fe-S簇组装过程中充当铁伴侣。共济蛋白直接结合至由Nfs1酶和Isu支架蛋白组成的中央Fe-S簇组装复合物。Nfs1是一种用于合成硫生物有机衍生物的半胱氨酸脱硫酶，Isu是其上组装有Fe-S簇的瞬时支架蛋白。共济蛋白提高了Fe-S簇形成的效率，这是激活线粒体Kreb循环酶乌头酸酶所需的。共济蛋白还通过将线粒体铁掺入原卟啉(PIX)中，在线粒体铁储存和血红素生物合成中发挥作用。
共济蛋白功能丧失导致铁硫簇生物合成的中断、线粒体铁过载、氧化应激、有氧电子传递链呼吸受损、及大脑、脊髓、背根神经节和心脏中的细胞死亡。研究还表明，共济蛋白在帕金森病的小鼠模型中保护多巴胺能神经元细胞免受MPTP诱导的毒性。
铁死亡是一种铁依赖型细胞死亡，其在生化上与细胞凋亡不同并且通常在细胞死亡过程中伴随着大量的铁积累和脂质过氧化。铁死亡诱导因子可通过不同途径直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶，导致细胞内抗氧化能力下降和脂质活性氧类(ROS)积累，最终导致氧化细胞死亡。最近的研究表明，铁死亡与诸如肿瘤、神经系统疾病、缺血再灌注损伤、肾损伤和血液疾病的多种疾病的病理生理过程密切相关。共济蛋白(FXN)的表达降低与线粒体功能障碍、线粒体铁积累和氧化应激增加有关。最近的研究表明，调节铁内稳态和线粒体功能的共济蛋白是铁死亡的关键调控因子。因此，铁死亡已被确定为弗里德希氏共济失调的治疗靶标。如上所述，铁死亡与谷胱甘肽耗竭和由脂氧合酶(诸如脂氧合酶-15)产生的脂质过氧化物的产生有关。因此，靶向脂氧合酶-15提供了弗里德希氏共济失调的治疗靶标。
线粒体铁过载导致受损的线粒体内代谢和缺陷的线粒体呼吸链。缺陷的线粒体呼吸链导致自由基生成和氧化损伤增加，这可能被认为是损害细胞存活力的机制。一些证据表明，共济蛋白可能经由激活谷胱甘肽过氧化物酶和升高硫醇来对ROS进行解毒。(参见如Calabrese等人，Journal of the Neurological Sciences,233(1):145-162(2005年6月))。
当FXN基因含有扩增的内含子GAA重复序列时，发生弗里德希氏共济失调。突变的FXN基因在第一个内含子中含有扩增的GAA三联体重复序列；在一些谱系中，也检测到了点突变。由于缺陷位于在转录和翻译之间从mRNA转录物中去除的内含子中，因此突变的FXN基因不会导致异常蛋白质的产生。相反，突变导致基因沉默，即突变降低了基因转录。
症状通常在5至15岁之间开始，尽管它们有时会出现在成年期。出现的第一个症状通常是步态共济失调或行走困难。共济失调逐渐恶化，并缓慢蔓延至手臂和躯干。四肢常有感觉丧失，可能会蔓延到身体的其他部位。其他特征包括腱反射丧失，尤其是膝盖和脚踝的腱反射丧失。大多数患有弗里德希氏共济失调的人出现脊柱侧弯，通常需要手术干预来治疗。构音困难(言语缓慢和口齿不清)会发展并可能逐渐恶化。许多患有晚期弗里德希氏共济失调的个体出现听力和视力丧失。
心脏病常伴随弗里德希氏共济失调，诸如肥厚性心肌病、心肌纤维化(在心脏肌肉中形成纤维样物质)和心力(心脏)衰竭。心律异常，诸如心动过速(心率加快)和心脏传导阻滞(心脏内心脏搏动传导受损)也很常见。可能出现的其他症状包括胸痛、气短和心悸。
许多患有弗里德希氏共济失调的患者在疾病的后期会表现出视敏度慢衰。弗里德希氏共济失调的最常见眼科表现是视神经病变。在一些情况下，经历严重的/灾难性的视力丧失。
大约20％的弗里德希氏共济失调患者出现碳水化合物不耐受，并且10％的患者出现糖尿病。大多数患有弗里德希氏共济失调的个体很容易感到疲倦，并且发现他们需要更多的休息并且花费更长的时间才能从诸如感冒和流感的常见疾病中恢复过来。
进展速度因人而异。通常，在出现第一症状后的10到20年内，患者被限制在轮椅上，并且在疾病的后期，个体可能会完全丧失行为能力。弗里德希氏共济失调可缩短预期寿命，并且心脏病是最常见的死亡原因。
氧化磷酸化(OXPHOS)系统的五种酶复合物(即复合物I、复合物II、复合物III、复合物IV和复合物V)位于线粒体膜中，并且导致三磷酸腺苷(ATP)的水平降低(和产生减少)的复合物I缺陷被认为与弗里德希氏共济失调有关。事实上，已经表明，弗里德希氏共济失调患者的细胞中共济蛋白表达的降低增加细胞内非生物可利用的铁库，从而导致自由基生成、细胞氧化损伤增加、和复合物I活性降低以及相关的胞内ATP生成减少(Heidari等人，Complex I and ATP Content Deficiency in Lymphocytes from Friedreich’s Ataxia,Can.J.Neurol.Sci.2009:36:26-31)。
没有已知的弗里德希氏共济失调治愈方法。通常，疗法涉及对症状的治疗。由于弗里德希氏共济失调患者有患心脏病的风险，所以通常给他们开诸如β受体阻滞剂、ACE抑制剂和/或利尿剂的药物。因为认为由氧化应激引起的损伤参与弗里德希氏共济失调的进展，所以诸如维生素E、艾地苯醌(idebenone)和辅酶Q10的抗氧化剂通常共施用给诊断或疑似患有弗里德希氏共济失调的人。这些化合物已用于各种临床试验。
目前，EPI-743(苯醌化合物，也称为伐替苯醌(vatiquinone))目前处于2期临床试验，尚未启动治疗难治性癫痫的3期临床试验，并已获得美国食品和药物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration，FDA)授予孤儿药认定和快速通道地位。伐替苯醌被认为减少氧化应激并改善线粒体功能。
奥马索龙(omaveloxolone)是第二代合成的齐墩果烷三萜类化合物，被认为展现出抗氧化活性和抗炎活性。奥马索龙目前处于治疗多种适应症，包括弗里德希氏共济失调、线粒体肌病和眼科疾患/疾病的2期临床开发阶段。
几种其他的治疗弗里德希氏共济失调的疗法目前正在进行临床试验，但没有FDA批准的药物。因此，仍然需要更好的候选药物来解决被诊断患有弗里德希氏共济失调的患者的需求。#
发明内容
在一方面，提供式E-F的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730000051
并且F是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure BDA0003677719730000052
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地是C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730000053
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730000061
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730000062
是单键)；每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团；每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团；每个Z独立地为式-(CR14)-的基团；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或五元杂芳环、或六元杂环；每个R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R11是H、D或C1-C6烷基；R12、R13和R14中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；n是0至12的整数；并且***指示E连接至F的连接点，**指示F连接至E的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环。在本文中的任何实施方式中，可能的是，E是21并且F是13、14、19或20。在本文中的任何实施方式中，可能的是，E是22并且F是13、14、19或20。在本文中的任何实施方式中，可能的是，E是21并且F是15、16、17或18。在本文中的任何实施方式中，可能的是，E是22并且F是15、16、17或18。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是O。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是S。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是N-R11。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是O或N-R11并且K不存在。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，J是O；K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在一些实施方式中，E是21A、21B、21C、21D、21E或21F：
Figure BDA0003677719730000081
其中，R16和R17中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是O、S或N-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。在一些实施方式中，每个W是C，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R8和R9中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环，其可以是31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47：
Figure BDA0003677719730000101
其中，#指示碳环或杂环连接至化合物的剩余部分的连接点。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R11是H、甲基或乙基。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在一些实施方式中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，n是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000111
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000121
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000122
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000123
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000124
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000131
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000132
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000133
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000134
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000141
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000142
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000143
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000144
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一方面，提供式C-D的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730000151
并且D是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure BDA0003677719730000152
其中，J’是OH、SH或NH-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地是C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730000153
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730000154
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730000155
是单键)；每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团；每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团；每个Z独立地为式-(CR14)-的基团；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或五元杂芳环、或六元杂环；R8和R9中的每一者各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R11是H、D或C1-C6烷基；R12、R13和R14中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R19是H、C1-C4烷基或苄基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；n是0至12的整数，含端值；并且***指示C连接至D的连接点，**指示D连接至C的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，C是11并且D是13、14、19或20。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，C是12并且D是13、14、19或20。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，C是11并且D是15、16、17或18。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，C是12并且D是15、16、17或18。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，J’是OH。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J’是SH。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J’是NH-R11。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J’是OH或NH-R11并且K不存在。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，J’是OH；K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在一些实施方式中，C是11A、11B、11C、11D、11E或11F：
Figure BDA0003677719730000181
其中，R16和R17中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是OH、SH或NH-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。在一些实施方式中，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R8和R9中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R8和R9一起形成选自以下的三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环：31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47：
Figure BDA0003677719730000201
其中，#指示碳环或杂环连接至化合物的剩余部分的连接点。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R11是H、甲基或乙基。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在一些实施方式中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R19是H。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R19是-CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R19是-CH2CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R19是-C(CH3)3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R19是未取代的或取代的苄基。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，n是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000211
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000221
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000222
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000223
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000224
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000231
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000232
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000233
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000234
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000241
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000242
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000243
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000244
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一方面，式A-B的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，或者式A-H的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，
A是1、2、3或4：
Figure BDA0003677719730000251
B是5、6、7或8：
Figure BDA0003677719730000252
并且H是25：
Figure BDA0003677719730000253
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或为-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730000254
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730000261
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730000262
是单键)；每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团；每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团；每个Z独立地为式-(CR14)-的基团；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；R8和R9中的每一者各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基，或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12、R13和R14中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R15是H、C1-C4烷基或PG，其中，PG是苯酚保护基团；R20是H、D、F或C1-C12烷基；每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；n是0至12的整数，含端值；p是0至20的整数，含端值；并且***指示A连接至B、或A连接至H的连接点，并且**指示B连接至A、或H连接至A的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，A是1或3并且B是5或8。在本文中的任何实施方式中，可能的是，A是2或4并且B是5或8。在本文中的任何实施方式中，可能的是，A是1或3并且B是6或7。在本文中的任何实施方式中，可能的是，A是2或4并且B是6或7。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是O。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是S。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是N-R11。在本文中的任何实施方式中，可能的是，J是O或N-R11并且K不存在。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，J是O；K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在一些实施方式中，A是1A、1B、1C、1D、1E、1F、3A、3B、3C、3D、3E或3F：
Figure BDA0003677719730000281
Figure BDA0003677719730000291
其中，R16和R17中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是O、S或N-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R8和R9中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R8和R9一起形成选自以下的三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环：31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47：
Figure BDA0003677719730000311
其中，#指示碳环或杂环连接至化合物的剩余部分的连接点。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，R1是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R11是H、甲基或乙基。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在一些实施方式中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R15是H。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R15是-CH3。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R15是基于甲硅烷基的苯酚保护基团。在本文中的任何实施方式中，可能的是，R15是基于三苯基甲基的苯酚保护基团。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R15是未取代的或取代的苄基基团。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，n是0、1、2、3或4。
在一方面，提供了式E-G的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730000321
并且G是23或24：
Figure BDA0003677719730000322
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730000323
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730000331
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730000332
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8’、R9’和R10’独立地为C1-C4烷基；或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示E连接至G的连接点，并且**指示G连接至E的连接点。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，E是21，J是O，K是-CH2-，L是-CH2-，并且R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3。在本文中的任何实施方式中，可能的是，其上连接有R20的碳处的手性中心是S构型，或者可能的是，其上连接有R20的碳处的手性中心是R构型。在本文中的任何实施方式中，可能的是，每个Q是-CH2-，或至少一个Q是O并且每个其他的Q是-CH2-。在一些实施方式中，化合物是具有下式的化合物M-0：
Figure BDA0003677719730000333
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-OCF3，p’是1至9的整数(含端值)，并且p”是1至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000341
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一方面，提供式C-G的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730000342
并且G是23或24：
Figure BDA0003677719730000343
其中，J’是OH、SH或NH-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730000344
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730000345
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730000351
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接连接至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8’、R9’和R10’独立地为C1-C4烷基；或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示E连接至G的连接点，并且**指示G连接至E的连接点。在一些实施方式中，C是11，J’是OH，R19是H，K是-CH2-，L是-CH2-，并且R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3。
在本文中的任何实施方式中，可能的是，其上连接有R20的碳处的手性中心是S构型，或者其上连接有R20的碳处的手性中心是R构型。在本文中的任何实施方式中，可能的是，每个Q是-CH2-，或可能的是，至少一个Q是O并且每个其他的Q是-CH2-。在一些实施方式中，化合物是式化合物M-3：
Figure BDA0003677719730000352
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-OCF3，p’是1至9的整数(含端值)，并且p”是1至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，化合物是
Figure BDA0003677719730000353
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一方面，提供了一种化合物，其包含经取代的醌或氢醌头基，包含至少一个手性中心、至少一个羟基和至少一个硅原子的脂肪族尾基共价连接至该头基。
在一方面，本技术提供一种用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者共济蛋白水平或活性降低的体征或症状的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的本技术的任何方面或实施方式的化合物(以下统称为“本技术的化合物”等)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，与正常对照对象相比，对象表现出降低的共济蛋白表达水平。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续6周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续12周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象已经被诊断为患有弗里德希氏共济失调。在一些实施方式中，弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象是人类。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一方面，本技术提供一种用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，与正常对照对象相比，哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续6周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续12周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象已经被诊断为患有弗里德希氏共济失调。在一些实施方式中，弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象是人类。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一方面，本技术提供了一种用于治疗有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续6周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续12周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象已经被诊断为患有弗里德希氏共济失调。在一些实施方式中，弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象是人类。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一方面，提供了一种用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续6周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续12周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象是人类。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一方面，提供了一种用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续6周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物每日施用，持续12周或更久。在本文中的任何实施方式中，可能的是，弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。在本文中的任何实施方式中，可能的是，对象是人类。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一方面，本技术提供了本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该化合物有效提高或维持疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该化合物有效抑制疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平的降低。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该化合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
在一方面，本技术提供了本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物用于提高有需要的对象中的共济蛋白的表达水平。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
在一方面，本技术提供了本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物用于治疗有需要的对象中的复合物I缺陷。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该化合物有效提高诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象的组织中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。
在一方面，本技术提供了本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
在一方面，本技术提供了本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
在一方面，提供了组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调的药物中的用途，其中，该组合物包含治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物有效提高或维持疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物有效抑制疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平的降低。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
在一方面，提供了组合物在制备用于与正常对照对象相比提高哺乳动物对象中的共济蛋白表达水平的药物中的用途，其中，该组合物包含治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物有效提高被诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。
在一方面，提供了组合物在制备用于与正常对照对象相比治疗哺乳动物对象中的复合物I缺陷的药物中的用途，其中，该组合物包含治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物有效提高被诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象的组织中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。
在一方面，提供了组合物在制备用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的药物中的用途，其中，该组合物包含治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
在一方面，提供了组合物在制备用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的药物中的用途，其中，该组合物包含治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在本文中的任何实施方式中，可能的是，其中该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在本文中的任何实施方式中，可能的是，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
附图说明
图1A是用于产生本文公开的新型组合物的部分化学方案的图示。
图1B是图1A中所示的用于产生本文公开的新型组合物的化学方案的延续的图示，其中，化合物216物质(即，216a)是用于产生化合物226a的起始材料。
图1C是用于产生式I(和式Ia至式Ih)的新型组合物的图1A中所示的化学方案的延续的图示。
图1D是图1B中所示的化学方案的延续的图示，其中，化合物226a被转化为式II的组合物(包括式IIa至式IId)。
图2A是用于产生本文公开的新型组合物的部分化学方案的图示。
图2B是图2A中所示的用于产生本文公开的新型组合物的化学方案的延续的图示，其中，化合物316物质(即，316a)是用于产生化合物326a的起始材料。
图2C是用于产生式III的新型组合物(包括式IIIa至式IIIh)的图2A中所示的化学方案的延续的图示。
图2D是图2B中所示的化学方案的延续的图示，其中，化合物316a被转化为式IV的组合物(包括式IVa至式IVd)。
图3是用于产生本文使用/公开的中间体化合物203的化学方案的图示。
图4是用于还原本文公开的某些治疗组合物的化学方案的图示。
图5是用于分析本文公开的各种化合物对从证实患有弗里德希氏共济失调的患者获得的细胞的影响而获得的数据的图解图示。
图6A是可用作本文公开的新型化合物的产生方法中的起始材料的各种已知杂环化合物的图示。
图6B是可以用作本文公开的新型化合物的产生方法中的起始材料的各种已知杂环化合物的图示。
图6C是可用作本文公开的新型化合物的产生方法中的起始材料的各种已知杂环化合物的图示。
图7是总结了针对Nrf-2活化试验获得的结果的条形图，比较了奥马索龙与本文公开的各种新型化合物的活性。#
具体实施方式
I.化学定义：
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，GAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistryand Physics)，7Sh版，内封面来确定的。此外，有机化学的一般原理，以及具体的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March's Advanced Organic Chemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,纽约,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers,Inc.,纽约,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of OrganicSynthesis,第3版,Cambridge University Press,剑桥,1987。
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式旨在符合化学领域已知的化学价的标准规则。当列出值范围时，它旨在包括该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-C6烷基”意在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6的烷基。当基团或部分被称为“取代的”时，该基团的一个或多个氢原子已被取代基替代。可能的“取代基”包括例如一种或多种：(i)氘(D)、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子(F、Cl、Br和I中的单独的每一者为“卤素”，F、Cl、Br和I统称为“卤素类”)；或(ii)甲基、乙基、丙基、三氯甲基、三氟甲基、羰基(即C＝O)、腈(即-C≡N)、羟基或经保护的羟基(即-OH或-OPG，其中，PG是保护基团)、烷氧基(即-OR”)、硝基(即-NO2)基团或氨基(呈经保护的或未经保护的形式，即-NH2或-NHPG，其中，PG是保护基团)，各自独立地选择用于氢原子取代的每个可能位置。考虑其他取代基，诸如叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、硝基、巯基(sulfhydryl)、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羧基、甲硅烷基、醚、磺酰基、磺酰胺基(sulfonamido)、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。未取代的基团或部分是未取代的。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。例如，可以存在溶剂化形式，因为很难或不可能从合成后的化合物中除去所有溶剂。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且包含在本申请的范围内。本申请的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。本申请的某些化合物可以以各种互变异构形式存在。本申请的某些化合物可以以各种盐形式存在。一般而言，所有物理形式对于本申请所考虑的用途都是等效的并且旨在落入本文所公开的发明组合物的范围内。
如本文所用，“烷氧基”是杂烷基基团的一个实例，并且是指具有以下通式的与末端氧连接的烷基、环烷基、杂烷基或环杂烷基基团：
Figure BDA0003677719730000431
其中，R”是烷基、环烷基、杂烷基或环杂烷基基团，并且
Figure BDA0003677719730000432
表明形成烷氧基基团与另一化合物或部分的附接点的键。烷氧基基团的每个实例可以独立地任选地未被取代(“未取代的烷氧基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷氧基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。本文所用的氟取代的烷氧基基团的一些非限制性实例包括：氟甲氧基(“-OCH2F”)、二氟甲氧基(“-OCHF2”)和三氟甲氧基(“-OCF3”)。
如本文所用，“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链的饱和烃基的基团(“C1-C20烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至12个碳原子(“C1-C12烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-C3烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-C2烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。C1-C6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。高级烷基基团(如C1-C12)的额外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)和十二烷基(C12)等。烷基基团的每个实例可独立地任选地未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基)取代(“取代的烷基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。本文所用的取代的烷基基团的一些非限制性实例包括：氟甲基(“-CH2F”)、二氟甲基(“-CHF2”)和三氟甲基(“-CF3”)。
如本文所用，“烯基”是指具有2至12个碳原子、一个或多个碳-碳双键且没有三键的直链或支链的烃基的基团(“C2-C12烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有1至10个碳原子(“C2-C10烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-C5烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-C3烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(诸如在2-丁烯基中)或末端的(诸如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-C6烯基基团的实例包括上述C2-C4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的额外实例包括庚烯基(C1)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。烯基基团的每个实例可独立地任选地未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基)取代(“取代的烯基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。
如本文所用，术语“炔基”是指具有2至12个碳原子、一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃基的基团(“C2-C12炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2-C5炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2-C3炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(诸如在2-丁炔基中)或末端的(诸如在1-丁炔基中)。C2-C4炔基的实例包括乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。炔基基团的每个实例可以独立地任选地未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基)取代(“取代的炔基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。
如本文所用，“非质子溶剂”是指不具有O-H或N-H键的有机溶剂。非质子溶剂的非限制性实例包括：乙腈(缩写为ACN或MeCN)、四氢呋喃(THF)、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。
如本文所用，“芳基”(有时缩写为“Ar”)是指具有提供在芳环体系中的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(如双环或三环)的4n+2芳环体系(如，具有在环阵列中共享的6个、10个或14个π电子)的基团(“C6-C14芳基”)。在一些实施方式中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；如苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；如，萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；如，蒽基)。芳基基团可描述为如C6-C10元芳基，其中，术语“元”是指该部分内的非氢环原子。芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。芳基基团的每个实例可以独立地任选地未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基)取代(“取代的芳基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟或氯。在一些实施方式中，芳环可以在一个或多个环位置被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基或受保护的羟基(即-OH或-OPG，其中，PG是保护基团)、烷氧基(即-OR”)、硝基、氨基(呈保护或未保护形式，即-NH2或-NHPG，其中，PG是保护基团)、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)、氰基等。芳基基团有时被称为芳族基团(或芳族部分)。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指经由亚烷基连接基团连接至(C1-C20)烷基基团(所述烷基基团可以被取代或未取代)的芳基或杂芳基基团(所述芳基或杂芳基基团可以被取代或未取代)的基团。术语“芳基烷基”是指可以被取代或未被取代的基团。术语“芳基烷基”还意指其中芳基烷基基团的烷基链中的一个或多个亚甲基基团可以被诸如O、N、P、Si和S的杂原子替代并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被一个或多个连接的烷基和/或芳基基团季铵化的那些化合物。芳基烷基包括例如苄基(呈取代或未取代形式)。
如本文所用，术语“芳基杂烷基”是指连接至非环状稳定的直链或支链或其组合烷基基团的芳基基团(所述芳基基团可被取代或未取代)的基团，所述烷基基团包含至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被一个或多个连接的烷基和/或芳基基团季铵化。
如本文所用，术语“苄基基团”是指下式的基团：
Figure BDA0003677719730000471
其中，每个A1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、腈(-C≡N)、羟基/苯酚(即，-OH或-OPG，其中，PG是保护基团)、或硝基(-NO2)。如果每个A1是H，则苄基基团是未取代的。如果至少一个A1不是H，则苄基基团是取代的。
如本文所用，术语“碳环状环”或“碳环”是指由连接的碳原子形成的环。碳环状环可独立地任选地未取代(如“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(如“取代的环烷基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。环烷基基团包含碳环状环。芳基基团(诸如苯)包含碳环状环。碳环状环可包含3个碳原子(“C3碳环”)、4个碳原子(“C4碳环”)、5个碳原子(“C5碳环”)、6个碳原子(“C6碳环”)、7个碳原子(“C7碳环”)或8个碳原子(“C8碳环”)。碳环状环可以是芳族的并因此包含6个碳原子(“C6碳环”)、10个碳原子(“C10碳环”)或14个碳原子(“C14碳环”)。
如本文所用，“手性色谱”是指使用手性柱(即手性固定相)来分离外消旋的并且有时是非对映异构的混合物，以从色谱分离中获得光学富集的或光学纯的产物。
如本文所用，“环烷基”是指具有3至12个环碳原子的非芳族环状烃基基团(“C3-C12环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至10个环碳原子(“C3-C10环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C4-C6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-C6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至7个环碳原子(“C5-C7环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有6至7个环碳原子(“C6-C7环烷基”)。环烷基基团可被描述为如C4-C7元环烷基，其中，术语”元"是指该部分内的非氢环原子。示例性C3-C6环烷基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-C7环烷基基团包括但不限于之前提及的C3-C6环烷基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)和环庚三烯基(C7)、双环[2.1.1]己烷基(C6)、双环[3.1.1]庚烷基(C7)等。示例性C3-C10环烷基基团包括但不限于之前提及的C3-C7环烷基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前面的实例所示，在某些实施方式中，环烷基基团是单环的(“单环环烷基”)或含有稠合、桥接或螺环体系，诸如双环体系(“双环环烷基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。双环环烷基基团的非限制性实例包括1-乙基双环[1.1.1]戊烷、1-乙基双环[2.2.2]辛烷和(3r,5r,7r)-1-乙基金刚烷。“环烷基”还包括环体系，其中，如上定义的环烷基环与一个或多个芳基基团稠合，其中，连接点在环烷基环上，并且在这种情况下，碳数继续表示环烷基环体系中的碳数。环烷基基团的每个实例可以独立地任选地未被取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。
如本文所用，“环杂烷基”是指环烷基基团的基团，其包含至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子(其中杂原子在环中取代碳原子)，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被连接的烷基和/或芳基基团季铵化。一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可位于环杂烷基基团的任何位置，但通常每个杂原子与环烷基基团的至少两个碳原子相连。
如本文所用，术语“杂烷基”是指非环状稳定的直链或支链或其组合的基团，其包含至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被连接的烷基和/或芳基基团季铵化。一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烷基基团的任何位置处，但通常每个杂原子与基团的至少两个碳原子相连。示例性杂烷基基团包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-CH2-P(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3和-O-CH2-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3、-CH2CH2-S-S-CH2CH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基基团的每个实例可以独立地任选地未取代(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基)取代(“取代的杂烷基”)。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立于其他原子之外选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环基团。如本文所用，术语“杂芳基”是指可以被取代或未被取代的基团。例如，取代基可以是卤素，诸如氟。杂芳基可稠合至一个或两个环，诸如环烷基、芳基或第二杂芳基环。杂芳基与分子的连接点可以在杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基环上，并且杂芳基基团可以通过碳或杂原子连接。杂芳基基团的实例包括咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑基、噁唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、或苯并(b)噻吩基，其中的每一者可以任选地被取代。芳族杂环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基或受保护的羟基(即，-OH或-OPG，其中，PG是保护基团)、烷氧基(即，-OR”)、硝基、氨基(呈保护或未保护形式，即-NH2或-NHPG，其中，PG是保护基团)、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。杂芳基基团有时被称为杂芳族基团(或部分)。
如本文所用，术语“杂环状环”或“杂环”是指其中一种是碳的至少两种不同元素的原子环。另外参考：Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology,Oxford University Press,牛津,1997作为术语“杂环状环”是有机化学领域中公认的术语的证据。杂环状环可以是脂肪族(如四氢呋喃)或芳香族(如吡啶)。
如本文所用，术语“水合物”是指与水缔合的化合物。化合物的水合物中所含的水分子数与水合物中的化合物分子数可以(也可以不)成一定比例。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指可以用相对无毒的酸或碱制备的治疗活性化合物的盐，这取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本申请的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯的碱或在适合的惰性溶剂中的碱)接触来获得。当本申请的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯的酸或在适合的惰性溶剂中的酸)接触来获得。源自药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、正锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。源自药学上可接受的有机碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶(piperadine)、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺(NEt3)、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等，诸如其中盐包括有机碱的质子化形式(如[HNEt3]+)。源自药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。源自药学上可接受的有机酸的盐包括以下物质的盐：脂肪族羟基酸(如，柠檬酸、葡糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族一元羧酸(如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳族羧酸(如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯乙酸)、芳族羟基酸(如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸和3-羟基萘-2-羧酸)、抗坏血酸、二羧酸(如，富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、扑酸(pamoic acid)、泛酸、磺酸(如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸(edisylicacid)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和对甲苯磺酸(PTSA))、昔萘酸(xinafoic acid)等。在一些实施方式中，药学上可接受的平衡离子选自由以下组成的组：乙酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、溴离子、樟脑磺酸根、氯离子、氯茶碱酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡糖醛酸根、马尿酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、月桂基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、甲基硫酸根、萘甲酸根、sapsylate、硝酸根、十八烷酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根和三氟乙酸根。在一些实施方式中，盐是酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、乳酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐或甲苯磺酸盐。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐等，以及有机酸诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本申请的某些特定化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，其允许化合物转化成碱或酸加成盐、或以两性离子形式存在。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本文公开的本发明组合物。
如本文所用，术语“保护基团”或“PG”是指化学基团，其与分子中的官能团(如-OH、-NH2或-SH)反应并结合(至少持续一段时间)，以防止所述官能团参与分子的反应，但随后可以除去所述化学基团，从而再生所述官能团。另外参考：Oxford Dictionary ofBiochemistry and Molecular Biology,Oxford University Press,牛津,1997作为保护基团是有机化学领域中公认的术语的证据。进一步参考Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis，第四版，2007,John Wiley&Sons,Inc.，其被称为研究各种保护基团(如羟基或胺基的保护基团(即PG))对于有机合成反应中的适宜性的主参考。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。这种物理缔合可以包括氢键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚等。
如本文所用，术语“互变异构体”是指呈特定化合物结构的可互换形式并且氢原子和电子的位移不同的化合物。因此，两个结构可以通过π电子和原子(通常是H)的移动达到平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理迅速相互转化。互变异构形式可能与获得目标化合物的最佳化学反应性和生物活性有关。
II.其他定义:
应当理解，本技术的某些方面、模式、实施方式、变体和特征在下文中以各种详细程度进行描述，以便提供对本申请的实质性理解。下面提供了如本说明书中使用的某些术语的定义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数引用物，除非内容另有明确规定。例如，对“细胞”的提及包括两个或更多个细胞的组合，等等。
如本文所用，“施用(administering)”或“施用(administration)”一种剂(即治疗剂)或药物给对象包括向对象引入或递送化合物以执行其预期功能的任何途径。施用可以通过任何合适的途径进行，诸如口服施用。施用可皮下进行。可替代地，施用可局部、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内进行。施用包括自行施用和他人施用。
如本文所用，术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，诸如水、盐水和油；和固体，诸如阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、脲等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。适合的药物载体的其他实例描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin，其通过引用整体并入本文。
如本文所用，短语“延迟……的发作”是指在统计样品中，相对于未处理的对照样品，在处理的样品中推迟、阻碍或导致病症、症状、疾患或指征的一种或多种症状比正常情况发生得更慢。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现所需治疗和/或预防效果的量，如减少、改善、预防或延迟线粒体疾病(诸如弗里德希氏共济失调)的生理症状发作的量。在治疗或预防应用的背景下，在一些实施方式中，向对象施用的组合物的量将取决于疾病的类型和严重程度以及个体的特征，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。在一些实施方式中，它还取决于疾病的程度、严重性和类型。熟练的技术人员将能够根据这些和其他因素确定适合的剂量。组合物也可以与一种或多种额外的治疗化合物组合施用。在本文所述的方法中，治疗化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可施用给具有线粒体疾病诸如弗里德希氏共济失调的一种或多种体征、症状或风险因素的对象；如，肌肉无力，尤其是手臂和腿部肌肉无力、协调丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病、心脏和/或眼科疾患或病症。例如，治疗化合物的“治疗有效量”包括降低或消除线粒体疾病(例如弗里德希氏共济失调)的一种或多种体征、症状或风险因素的存在、频率或严重性的水平。在一些实施方式中，治疗有效量降低或改善线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)的生理效应和/或弗里德希氏共济失调的风险因素，和/或延迟线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)的进展或发作。
如本文所用，“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”意指与对照相比减少了客观可测量的量或程度。在一个实施方式中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)意指与对照相比减少了至少统计学上显著的量。在一个实施方式中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)意指与对照相比减少了至少5％。在各种单独的实施方式中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)意指与对照相比减少了至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、33％、40％、50％、60％、67％、70％、75％、80％、90％、95％或99％。
如本文所用，术语“同时的”治疗使用是指通过相同途径且同时或基本上同时施用至少两种活性成分。
如本文所用，术语“单独的”治疗使用是指同时或基本上同时通过不同途径施用至少两种活性成分。
如本文所用，术语“依序的”治疗使用是指在不同时间施用至少两种活性成分，施用途径相同或不同。更特别地，依序使用是指在开始施用另一种或另外多种活性成分之前将一种活性成分全部施用。因此，可以在数分钟、数小时或数天内施用一种活性成分，之后施用其他一种或多种活性成分。此定义下不存在同时治疗。
如本文所用，“对象”是指活的动物。在各个实施方式中，对象是哺乳动物。在各个实施方式中，对象是非人类哺乳动物，包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、绵羊、山羊、猫、狗、猪、马、牛或非人类灵长类动物。在某些实施方式中，对象是人类。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“缓解(alleviation)”是指治疗性治疗，其中目标是减少、缓解或减缓(减轻)目标病理状况或病症。作为例子但不限制，如果在根据本文所述的方法接收有效量的本申请的化合物(包括其药学上可接受的盐(诸如盐酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐或甲磺酸盐)、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物)之后，对象显示出可观察的和/或可测量的线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)的一种或多种体征和症状(诸如但不限于如肌肉无力，尤其是手臂和腿部肌肉无力、协调丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病、心脏和/或眼科疾患或病症)的减少或不存在，则成功“治疗”了对象的线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)。还应理解，所述医学疾患的各种治疗模式旨在表示“基本上”，其包括全部但也少于全部治疗，并且其中实现了一些生物学或医学相关结果。如本文所用的，治疗弗里德希氏共济失调还是指治疗与弗里德希氏共济失调特有的共济蛋白活性或共济蛋白表达水平的降低相关的体征和症状。
如本文所用，“预防(prevention)”或“预防(preventing)”疾病或疾患，如线粒体疾病(诸如弗里德希氏共济失调)是指在统计样品中相对于未治疗的对照样品表现出所治疗的样品中病症或疾患的发生减少、或者相对于未治疗的对照样品表现出病症或疾患的一种或多种症状的发作延迟的结果。此类预防有时被称为预防性治疗。如本文所用，预防线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)包括预防或延迟线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)的发作，预防、延迟或减缓线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)的发展或进展。如本文所用，预防弗里德希氏共济失调还包括预防弗里德希氏共济失调的一种或多种体征或症状的复发。
III.手性/立体化学注意事项：
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并因此可以以各种同分异构形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体(即立体异构体)。所示结构(包括权利要求)中的手性中心可在本文中通过使用星号(*)来标识。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。同分异构体可以通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶)从混合物中分离；或优选的同分异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley lnterscience,纽约,1981)；Wilen等人，Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,纽约,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本申请的公开内容另外包括本文所述的化合物作为基本上不含其他同分异构体的单独的同分异构体，并可替代地作为各种同分异构体的混合物。
如本文所用，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其他对映异构体化或立体异构体(即，对映体过量)；因为纯度是一个相对术语，从某种意义上说要达到100％纯度非常困难。换言之，化合物的“S”型基本上不含化合物的“R”型，因此对映体过量的“R”型。关于氨基酸(更常以“D”和“L”对映异构体描述)，应理解，对于“D”-氨基酸，构型是“R”，而对于“L”-氨基酸，构型是“S”。在一些实施方式中，“基本上不含”是指：(i)含有少于2％“S”型的“R”型化合物的等分试样；或(ii)含有少于2％“R”型的“S”型化合物的等分试样。术语“对映异构体纯的”或“纯对映异构体”表示化合物包含大于90重量％、大于91重量％、大于92重量％、大于93重量％、大于94重量％、大于95重量％、大于96重量％、大于97重量％、大于98重量％、大于99重量％、大于99.5重量％或大于99.9重量％的特别确定的对映异构体(如，与其他对映异构体相比)。在某些实施方式中，重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构体纯的化合物可以与其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯的“R”型化合物的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映异构体纯的“R”型化合物。在某些实施方式中，此类组合物中的对映异构体纯的“R”型化合物可以例如按化合物总重量计包含至少约95重量％的“R”型化合物和至多约5重量％的“S”型化合物。例如，包含对映异构体纯的“S”型化合物的药物组合物可包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映异构体纯的"S”型化合物。在某些实施方式中，此类组合物中的对映异构体纯的“S”型化合物可以例如按化合物的对映异构体总重量计包含至少约95重量％的“S”型化合物和至多约5重量％的“R”型化合物。在某些实施方式中，活性成分可以与很少或没有赋形剂或载体一起来配制。
IV.药物组合物、施用途径和给药：
在某些实施方式中，本申请涉及药物组合物。在一些实施方式中，组合物包含治疗化合物(即，剂)和药学上可接受的载体。在某些实施方式中，药物组合物包含多种化合物和药学上可接受的载体。药物组合物可以是药剂。
在某些实施方式中，药物组合物还包含除了本申请的化合物之外的至少一种额外治疗剂。该至少一种额外治疗剂可以是可用于治疗线粒体疾病、诸如弗里德希氏共济失调的剂。
药物组合物可以通过将本申请的一种或多种化合物与药学上可接受的载体、和任选地一种或多种额外治疗剂组合来制备。
如上所述，“有效量”是指足以实现所需生物效果的任何量。结合本文提供的教导，通过在各种活性化合物和加权因子(诸如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度、和施用模式)中进行选择，可以计划有效的防止性(即预防性)或治疗性治疗方案，它不会引起实质性的不希望的毒性，但对治疗特定对象的疾患或疾病仍是有效的。用于任何特定适应症的有效量可以根据诸如所治疗的疾病或疾患、所施用的本申请的特定化合物、对象的大小、或疾病或疾患的严重程度的因素而变化。有效量可以在临床前试验和临床试验期间通过医师和临床医师熟悉的方法来确定。本领域普通技术人员可以凭经验确定本申请的特定化合物和/或其他治疗剂的有效量，而无需过度实验。可以使用最大剂量，即根据一些医学判断的最高安全剂量。可以考虑每天多个剂量以实现适当的全身化合物水平。适当的全身水平可以通过例如测量患者的药物峰值或持续血浆水平来确定。“剂量(Dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。剂量可以由自己、他人或通过设备(如，泵)来施用。
可以在适合的动物模型系统中测试化合物在治疗或预防中的用途。类似地，对于体内测试，本领域已知的任何动物模型系统都可以在施用于人类对象之前使用。适合的动物模型系统包括但不限于在人类对象中测试之前的大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔等。
治疗化合物和任选的其他治疗剂可以本身(纯)或以药学上可接受的盐的形式施用。当用于药物中时，盐应该是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以适当地用于制备其药学上可接受的盐。
本申请的药物组合物含有有效量的如本文所述的治疗化合物并且可以任选地分配在药学上可接受的载体中。药物组合物的组分也能够以一方式与本申请的化合物掺和，并且彼此混合，使得不存在显著损害所需药效的相互作用。
任何治疗化合物、组合物(如制剂或药物)、其他治疗剂、或其混合物的剂量、毒性和治疗功效可以通过如用于确定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)的细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为比率LD50/ED50。表现出高治疗指数的化合物是有利的。虽然可以使用表现出毒副作用的化合物，但应注意设计一种将此类化合物靶向到受影响组织的位点的递送系统，以最小化对未感染细胞的潜在损害并从而减少副作用。
从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于制定用于在人类中使用的剂量范围。此类化合物的剂量可以在包括ED50在内的循环浓度范围内，很少毒性或没有毒性。根据所用剂型和所用施用途径，剂量可在此范围内变化。对于该方法中使用的任何化合物，治疗有效的剂量可以最初从细胞培养测定中估算。可以在动物模型中制定剂量以实现循环血浆浓度范围，该范围包括在细胞培养物中测定的IC50(即，达到症状的半最大抑制的测试化合物的浓度)。此类信息可用于准确确定人中的有用剂量。例如，可以通过高效液相色谱测量血浆中的水平。
在一些实施方式中，本文公开的治疗化合物的足以实现治疗或预防作用的有效量可以在每天每公斤体重约0.000001mg至每天每公斤体重约10,000mg的范围内。适合地，剂量范围为每天每公斤体重约0.0001mg至每天每公斤体重约100mg。例如，剂量可以是每天、每两天或每三天1mg/kg体重或10mg/kg体重，或在每周、每两周或每三周1mg/kg至10mg/kg的范围内。在一些实施方式中，本文公开的治疗化合物的单剂量范围为每kg体重0.001微克至10,000微克。在一些实施方式中，溶解或悬浮在载体中的本文所公开的治疗化合物范围为每递送毫升0.2微克至2000微克。
示例性治疗方案可以需要每天一次或每周一次施用。在治疗应用中，有时需要在相对短的间隔下相对高的剂量，直到疾病的进展降低或终止，或直到对象表现出疾病症状的部分或完全改善。此后，可以给患者施用预防方案。
在一些实施方式中，本文公开的治疗化合物的治疗有效量可被定义为存在于靶组织处的10-12摩尔至10-6摩尔、如约10-7摩尔的化合物浓度。该浓度可通过0.001mg/kg至100mg/kg的全身剂量或按体表面积计算的等效剂量来递送。将优化剂量方案以维持靶组织处的治疗浓度，诸如通过每天或每周一次施用，但也包括连续施用(如，口服、全身、局部、皮下、肠胃外输注或透皮施加)。
在一些实施方式中，静脉内或皮下施用治疗化合物可通常为0.01μg/kg/天至20mg/kg/天。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用治疗化合物可通常为0.01μg/kg/天至100μg/kg/天。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用治疗化合物可通常为0.1μg/kg/天至1mg/kg/天。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用治疗化合物可通常为10μg/kg/天至2mg/kg/天。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用治疗化合物可通常为500μg/kg/天至5mg/kg/天。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用治疗化合物可通常为1mg/kg/天至20mg/kg/天。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用治疗化合物可通常为1mg/kg/天至10mg/kg/天。
通常，对于人类对象，化合物的每日口服剂量为每天约0.01微克/kg至每天100毫克/kg。预期口服剂量范围为每天一次或多次施用0.01毫克/kg至50毫克/kg，将产生治疗结果。根据施用模式，可适当调整剂量以达到所需的局部或全身的药物水平。例如，预期静脉内施用将是每天一个数量级到几个数量级的较低的剂量。如果在此类剂量下对象体内的响应不充分，在患者耐受允许的范围内，可以使用甚至更高的剂量(或有效的更高剂量，通过不同的更局部的递送途径)。考虑每天多个剂量以达到适合的全身化合物水平。
为了用于疗法中，有效量的化合物可以通过将化合物递送至所需表面的任何模式施用给对象。可以通过本领域技术人员已知的任何方式来完成施用药物组合物。施用途径包括但不限于口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。施用包括自行施用、他人施用和装置施用。
本文公开的治疗化合物可以以制剂或药物(即，药物组合物)的形式递送给对象。制剂和药物可以通过例如将本文公开的治疗化合物溶解或悬浮在水或载体(即，药学上可接受的载体)中来制备。例如，本申请的制剂和药物可以以药学上可接受的溶液来施用，该溶液可以常规地含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容载体、佐剂和任选的其他治疗成分。
药物组合物(如，制剂或药物)可以包含载体，其可以是溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、及其适合的混合物。例如，可以通过使用包衣诸如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞(thiomerasol)等)来防止微生物的作用。可以包括谷胱甘肽和其他抗氧化剂以防止氧化。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂将是有利的，例如糖、多元醇诸如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来延长可注射组合物的吸收。
用于肠胃外、皮内、皮下或眼内施加的溶液或悬浮液(如，制剂或药物)可以包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)来调节。肠胃外制剂可以封装在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。为方便患者或治疗医师，给药制剂可在治疗过程(如，7天或更久的治疗)期间单独提供或提供在含有所有必须装置(如，药物小瓶、稀释剂小瓶、注射器和针头)的试剂盒中。
全身性制剂包括经设计用于通过注射(如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用的那些，以及经设计用于经皮、经口腔粘膜、或经肺施用的那些。
对于静脉内和其他肠胃外施用途径，本申请的化合物或药物组合物可配制成冻干制剂、脂质体-嵌入的或脂质体-包封的活性化合物的冻干制剂、水性悬浮液中的脂质复合物、或盐复合物。冻干制剂通常在施用前不久复溶在适合的水溶液中，如在无菌水或盐水中。
适用于可注射使用的药物组合物(如，制剂或药物)可包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、CREMOPHOR ELTM(BASF,帕西波尼，新泽西州)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。用于通过注射施用的组合物通常是无菌的，并且在易于注射的程度下应该是流体的。它在制造和储存条件下应该是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。
无菌可注射溶液(如，制剂或药物)可通过将所需量的活性化合物与上面列举的成分中的一种或组合(根据需要)掺入适当的溶剂中、然后过滤灭菌来制备。通常，分散液是通过将活性化合物掺入含有基础分散介质和来自上述列举的那些的所需的其他成分的无菌媒介物中来制备的。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，典型的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这可以从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何额外所需成分的粉末。
当需要全身递送时，治疗化合物或药物组合物可以被配制用于通过注射，如通过推注注射或连续输注(例如，通过IV注射或经由泵以在规定的时间内计量施用)进行肠胃外施用。注射用制剂可以以单位剂型存在，如在安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配方剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可以将治疗化合物的悬浮液制备成适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或增加治疗化合物的溶解度以允许制备高浓缩的溶液的试剂。
对于口服施用，可以通过将一种或多种活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制化合物。此类载体使得本申请的化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、悬浮液等，以供待治疗的对象口服给药。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖，崩解剂，诸如藻酸、
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或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酸盐；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄菏、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
用于口服使用的药物制剂可以作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并在添加适合的辅助剂(如果需要)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。适合的赋形剂特别是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，则可以添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸钠。任选地，口服制剂也可以配制在盐水或缓冲液(如用于中和内部酸性条件的EDTA)中，或者可以在没有任何载体的情况下施用。
还特别考虑了上述一种或多种组分的口服剂型。可以对一种或多种组分进行化学修饰，从而使衍生物的口服递送有效。通常，所考虑的化学修饰是将至少一个部分附接至组分分子本身，其中所述部分允许(a)抑制酸水解；和(b)从胃或肠吸收到血流中。还希望增加一种或多种组分的整体稳定性和增加体内循环时间。此类部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis,“Soluble Polymer-Enzyme Adducts”,In:Enzymes as Drugs,Hocenberg和Roberts编辑,Wiley-Interscience,纽约，第367-383页(1981)；Newmark等人，J Appl Biochem 4:185-9(1982)。可以使用的其他聚合物是聚-1,3-二氧戊环和聚-1,3,6-三氧辛环(poly-1,3,6-tioxocane)。如上所指定，对于药物用途，各种分子量的聚乙二醇(PEG)部分是适合的。
对于特定的治疗化合物或药物组合物，优选的释放位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)、或大肠。本领域技术人员有可用的制剂，它们不会在胃中溶解，但会在十二指肠或肠的其他地方释放材料。优选地，通过保护本申请的化合物(或衍生物)或通过将生物活性材料释放到胃环境之外(诸如在肠中)，释放将避免胃环境的有害影响。
包衣或包衣混合物也可用于片剂上，其不意在用于免受胃的影响。这可以包括糖衣或使片剂更容易吞咽的包衣。胶囊剂可以由用于递送干的治疗剂(如粉末)的硬壳(诸如明胶)组成；对于液体形式，可以使用软明胶壳。扁囊剂的壳材料可以是厚淀粉或其他可食用纸。对于丸剂、锭剂、模制片剂或片剂研磨剂，可以使用湿法聚集技术。
治疗化合物或药物组合物可以包含在制剂中作为细的多颗粒，其呈粒度约1mm至2mm的颗粒剂或球团剂形式。用于胶囊施用的材料的制剂也可以是粉末剂、轻压塞或甚至片剂。治疗化合物或药物组合物可以通过压制来制备。着色剂和调味剂都可以包括在内。例如，可以配制治疗化合物或药物组合物，然后进一步包含在可食用产品中，诸如含有着色剂和调味剂的冷冻饮料。
可以稀释或增加包含治疗化合物、其他治疗剂或其混合物与惰性材料的制剂或药物的体积。这些稀释剂可以包括碳水化合物，尤其是甘露糖醇、乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性右旋糖酐和淀粉。某些无机盐也可用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购获得的稀释剂是
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STARCH
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和
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崩解剂可以包含在药物组合物中从而提供固体剂型。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业崩解剂Explotab。都可以使用羟乙酸淀粉钠、
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羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、藻酸钠、明胶、橘皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土。另一种形式的崩解剂是不溶性阳离子交换树脂。粉末胶可用作崩解剂和粘合剂，并且这些可包括粉末胶，诸如琼脂、梧桐树胶或黄蓍胶。藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
粘合剂可用于将治疗剂保持在一起以形成硬片剂并且包括来自天然产物的材料，诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其他包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)都可以在醇溶液中用于颗粒化治疗剂。
抗摩擦剂可以包含在治疗剂的制剂中以防止在配制过程中粘连。润滑剂可以用作治疗剂和模具壁之间的层，并且这些可以包括但不限于：硬脂酸，包括其镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。还可使用可溶性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇(PEG)、CarbowaxTM 4000和CarbowaxTM 6000。
可以添加助流剂，其会在配制过程中改善药物的流动特性并在压缩过程中有助于重新排列。助流剂可包括淀粉、滑石、热解二氧化硅和水合硅铝酸盐。
为了有助于治疗化合物或药物组合物溶解到水性环境中，可以添加表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可以包括阴离子洗涤剂，诸如月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。可以使用的阳离子洗涤剂可包括苯扎氯铵和苄索氯铵。可作为表面活性剂包含在制剂中的潜在非离子洗涤剂包括聚桂醇400、聚乙二醇(40)硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或作为不同比率的混合物存在于本申请的化合物或衍生物的制剂中。
可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂掺混的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。也可以使用经配制用于口服施用的微球。此类微球在本领域中已经被很好地定义。所有用于口服施用的制剂都应采用适合这种施用的剂量。
对于经口施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于局部施用，如本文公开的治疗化合物可以配制成溶液、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、悬浮液等，如本领域所熟知的。
对于根据本申请使用的通过吸入施用治疗化合物或药物组合物，其可以使用适合的推进剂(如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)，以气溶胶喷雾呈递形式从加压包装或雾化器方便地递送。在一些实施方式中，制剂、药物或治疗化合物可以以气溶胶喷雾的形式从含有适合的推进剂(如气体，诸如二氧化碳)的加压容器或分配器、或者雾化器中递送。此类方法包括美国专利No.6,468,798中描述的那些。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊剂和药筒可被配制为含有治疗化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
还考虑了本申请的治疗化合物或药物组合物的经鼻递送。经鼻递送允许本申请的治疗化合物或药物组合物在将治疗化合物或药物组合物施用给鼻后直接通过至血流，而无需将产物沉积在肺中。用于经鼻递送的制剂包括具有右旋糖酐或环右旋糖酐的那些。
对于经鼻施用，有用的装置是小而硬的瓶子，其附有计量剂量的喷雾器。在一个实施方式中，通过将本申请方案的药物组合物吸入限定体积的腔室中来递送计量剂量，该腔室具有被制作成特定尺寸以当腔室中的液体被压缩时通过形成喷雾来使气溶胶制剂成气雾状喷洒的孔。压缩腔室以施用治疗化合物或药物组合物。在特定的实施方式中，腔室是活塞布置。此类装置是可商购获得的。
可替代地，使用具有被制作成特定尺寸以通过在挤压时形成喷雾来使气溶胶制剂成气雾状喷洒的孔或开口的塑料挤压瓶。开口通常位于瓶子的顶部，并且顶部通常呈锥形以部分适合鼻道，以有效施用气溶胶制剂。优选地，鼻吸入器将提供计量量的气溶胶制剂，用于施用测量剂量的治疗化合物或药物组合物。
可替代地，治疗化合物或药物组合物可以是粉末形式，用于在使用前用适合的媒介物(如，无菌无热原水)复溶。
本文还考虑了本文公开的治疗化合物或药物组合物的经肺递送。化合物、制剂或药物可在吸入时被递送至哺乳动物的肺并穿过肺上皮层进入血流。其他关于吸入分子的报道包括Adjei等人，Pharm Res 7:565-569(1990)；Adjei等人，Int J Pharmaceutics 63:135-144(1990)(醋酸亮丙瑞林)；Braquet等人，J Cardiovasc Pharmacol 13(增刊5):143-146(1989)(内皮素-1)；Hubbard等人，Annal Int Med 3:206-212(1989)(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等人，1989,J Clin Invest 84:1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人，1990,“Aerosolization of Proteins”,Proceedings of Symposium on Respiratory DrugDelivery II,Keystone,科罗拉多,三月,(重组人生长激素)；Debs等人，1988,J Immunol140:3482-3488(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等人，美国专利No.5,284,656(粒细胞集落刺激因子；通过引用并入)。一种用于经肺递送药物以产生全身作用的方法和组合物描述于1995年9月19日授予Wong等人的美国专利No.5,451,569(通过引用并入)。
考虑在该技术的实践中使用为治疗产品的经肺递送而设计的广泛的机械装置，包括但不限于雾化器、计量剂量吸入器、和粉末吸入器，所有这些都是本领域技术人员所熟悉的。
适用于本技术实践的可商购获得的装置的一些特定实例是由Mallinckrodt,Inc.,圣路易斯，密苏里州制造的UltraventTM雾化器；由Marquest Medical Products,恩格尔伍德，科罗拉多州制造的Acorn
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雾化器；由Glaxo Inc.,研究三角园区(ResearchTriangle Park)，北卡罗来纳州制造的
Figure BDA0003677719730000672
计量剂量吸入器；和由Fisons Corp.,贝德福德,Mass制造的
Figure BDA0003677719730000673
粉末吸入器。
所有此类装置都需要使用适合分配本申请的治疗化合物、制剂和药物的制剂。通常，每种制剂对于所用装置的类型是特定的，并且除了用于疗法中的常用稀释剂、佐剂和/或载体之外，还会涉及使用适当的推进剂材料。此外，考虑使用脂质体、微胶囊或微球、包合复合物或其他类型的载体。本申请的化学修饰的化合物也可以根据化学修饰的类型或所用装置的类型制备成不同的制剂和药物。适于与喷射或超声波雾化器一起使用的制剂可以包含溶解在水中的本申请的治疗化合物(或衍生物)，浓度为每mL溶液约0.1mg至25mg的本申请的生物活性化合物。该制剂还可以包含缓冲剂和单糖(如，用于抑制剂稳定和调控渗透压)。雾化器制剂还可以含有表面活性剂，以减少或防止由溶液在形成气溶胶时的雾化引起的本申请化合物的表面诱导聚集。
与计量剂量吸入器装置一起使用的制剂通常可以包含细碎的粉末，该粉末含有借助表面活性剂悬浮在推进剂中的本申请的化合物(或衍生物)。推进剂可以是为此目的使用的任何常规材料，诸如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2-四氟乙烷、或它们的组合。适合的表面活性剂包括脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置分配的制剂可以包括含有本申请的治疗化合物(或衍生物)的细碎干粉，并且还可以以便于来自装置的粉末分散的量(如制剂的50重量％至90重量％)包含膨胀剂，诸如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露糖醇，其量。本申请的治疗化合物或药物组合物(或衍生物)可以有利地以平均粒度小于10微米(μm)、最优选0.5μm至5μm的颗粒形式制备，以最有效地递送至肺深部。
对于眼或眼内适应症，可以使用将治疗化合物或药物组合物递送至眼睛或眼睛附近区域的任何适合模式。对于眼制剂，通常参见Mitra(编辑),Ophthalmic Drug DeliverySystems,Marcel Dekker,Inc.,纽约(1993)，还参见Havener,W.H.,Ocular Pharmacology,C.V.Mosby Co.,圣路易斯(1983)。适用于在眼中或眼附近施用的药物组合物的非限制性实例包括但不限于眼用嵌入剂、迷你片剂和局部制剂，诸如滴眼剂、软膏剂和原位凝胶剂。在一个实施方式中，隐形眼镜涂有包含本文公开的治疗化合物的药物组合物。在一些实施方式中，单剂量包含施用至眼睛的0.1ng至5000μg、1ng至500μg、或10ng至100μg的治疗化合物或药物组合物。
滴眼剂可包含可直接施用于眼睛的无菌液体制剂。在一些实施方式中，滴眼剂包含至少一种本文公开的治疗化合物并且还可包含一种或多种防腐剂。在一些实施方式中，滴眼液的最佳pH等于泪液的pH，为约7.4。
原位凝胶剂是粘性液体，当受到外部因素(诸如适当的pH、温度和电解质的存在)影响时，表现出进行溶胶到凝胶转变的能力。该特性导致药物从眼球表面排出减慢并增加活性成分的生物利用度。原位凝胶制剂中常用的聚合物包括但不限于结冷胶、泊洛沙姆、含硅酮的制剂和邻苯二甲酸醋酸纤维素。在一些实施方式中，将治疗化合物配制为原位凝胶剂(作为药物组合物)。
对于局部经眼施用，治疗化合物或药物组合物可被配制成溶液、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、悬浮液等，如本领域公知的。软膏剂是外用(诸如用于眼睛或皮肤的局部用途)的半固体剂型。在一些实施方式中，软膏剂包含熔点或软化点接近人体核心温度的固体或半固体烃基质。在一些实施方式中，施加至眼睛的软膏剂分解成小滴，其在结膜囊中停留更长的时间段，从而增加生物利用度。
眼用嵌入剂是固体或半固体剂型，没有传统眼科药物形式的缺点。它们不太容易受到防御机制的影响，例如通过鼻泪管流出，显示出在结膜囊中停留更长时间段的能力，并且比常规剂型更稳定。它们还具有诸如一种或多种治疗化合物的准确给药、一种或多种治疗化合物以恒定速度缓慢释放以及限制一种或多种治疗化合物的全身吸收的优点。在一些实施方式中，眼用嵌入剂包含一种或多种如本文所公开的治疗化合物和一种或多种聚合物材料。聚合物材料可包括但不限于甲基纤维素及其衍生物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC))、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-90)、聚乙烯醇、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、明胶以及上述聚合物的各种混合物。眼用嵌入剂可以包含二氧化硅。
迷你片剂是可生物降解的固体药物形式，其在施加至结膜囊后转变为凝胶，从而延长活性成分(即本文公开的治疗化合物)与眼球表面之间的接触时间段，这继而增加治疗化合物的生物利用度。迷你片剂的优点包括易于施加至结膜囊，抵抗如撕裂或通过鼻泪管流出的防御机制，由于存在粘膜粘附聚合物引起与角膜接触更长时间，以及由于外载体层膨胀而在施加地方从制剂中逐渐释放活性成分。迷你片剂可包含一种或多种本文公开的治疗化合物和一种或多种聚合物。适用于迷你片剂制剂的聚合物的非限制性实例包括纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、丙烯酸类(如，聚丙烯酸及其交联形式)、
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或卡波姆、壳聚糖和淀粉(如，转鼓干燥的蜡质玉米淀粉)。在一些实施方式中，迷你片剂还包含一种或多种赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括甘露糖醇和硬脂酸镁。
眼科或眼内制剂和药物可以含有无毒的辅助物质，诸如使用时无害的抗细菌组分，例如硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苄基二甲基十二烷基溴化铵(benzyldodecinium bromide)、苄醇或苯乙醇；缓冲成分，诸如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸盐缓冲剂；以及其他常规成分，诸如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、乙二胺四乙酸等。
在一些实施方式中，增加包含一种或多种治疗化合物的眼用制剂的粘度，以改善与角膜的接触和眼中的生物利用度。通过添加不会通过生物膜扩散并在水中形成三维网络的高分子量亲水聚合物可以增加粘度。此类聚合物的非限制性实例包括聚乙烯醇、泊洛沙姆、透明质酸、卡波姆和多糖、纤维素衍生物、结冷胶和黄原胶。
在一些实施方式中，眼用制剂可以注射至眼中，例如作为溶胶-凝胶。在一些实施方式中，眼用制剂是贮库型制剂，诸如控释制剂。此类控释制剂可以包含颗粒，诸如微米颗粒或纳米颗粒。
治疗化合物或药物组合物也可以配制成直肠或阴道组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，如含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯。
除了上述制剂外，治疗化合物也可配制成贮库型制剂。此类长效药物组合物可以与适合的聚合物或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或可以被配制作为微溶衍生物，例如作为微溶盐。
适合的液体或固体药物贮库形式例如可以是用于吸入的水溶液或盐水溶液，可以被微胶囊化、螺旋包埋(encochleated)、包被在微观金颗粒上，可以被包含在脂质体中，可以成喷雾状，可以是气溶胶，可以是用于植入皮肤中的团粒，或可以被干燥到将划入皮肤中的尖锐物体上。药物组合物还包括颗粒剂、粉剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、乳膏剂、滴剂或具有活性化合物缓释的制剂，其中制剂赋形剂和添加剂和/或辅助剂，诸如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂通常如上所述使用。药物组合物可适用于多种药物递送系统。对于用于药物递送的方法的简述，参见Langer R,Science 249:1527-33(1990)。
治疗化合物或药物组合物可以提供在颗粒中。如本文所用的颗粒意指纳米颗粒或微米颗粒(或在一些情况下，指较大的颗粒)，其可以全部或部分地由本申请的化合物或如本文所述的一种或多种其他治疗剂组成。颗粒可以在被包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围的核中含有一种或多种治疗剂。一种或多种治疗剂也可以分散在整个颗粒中。一种或多种治疗剂也可以被吸附到颗粒中。颗粒可以具有任何级别的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放、以及它们的任何组合。除了一种或多种治疗剂之外，颗粒可以包括在药学和医学领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。颗粒可以是微胶囊，其含有呈溶液或半固态的本申请的化合物。颗粒实际上可以是任何形状。
不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用于制造用于递送一种或多种治疗剂的颗粒。此类聚合物可以是天然的或合成的聚合物。基于期望释放的时间段来选择聚合物。特别感兴趣的生物粘附性聚合物包括在Sawhney H S等人(1993)Macromolecules 26:581-7(其教导内容并入本文)中描述的可生物侵蚀的水凝胶。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)和聚(ε-己内酯)。
治疗化合物或其他治疗剂或其混合物可于载体系统中配制。载体可以是胶体系统。胶体系统可以是脂质体，磷脂双层媒介物。在一个实施方式中，治疗化合物或其他治疗剂或器混合物可以囊封在脂质体中，同时保持治疗化合物或其他治疗剂或其混合物的完整性。本领域技术人员会理解，存在多种制备脂质体的方法。(参见Lichtenberg等人，MethodsBiochem.Anal.,33:337-462(1988)；Anselem等人，Liposome Technology,CRC Press(1993))。脂质体制剂可以延迟清除并增加细胞摄取(参见Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7-8):915-923(2000))。例如，活性剂也可以加载到由药学上可接受的成分制备的颗粒中，所述成分包括但不限于可溶的、不溶的、可渗透的、不可渗透的、可生物降解的或胃滞留的聚合物或脂质体。此类颗粒包括但不限于纳米颗粒、可生物降解的纳米颗粒、微米颗粒、可生物降解的微米颗粒、纳米球、可生物降解的纳米球、微米球、可生物降解的微米球、胶囊、乳液、脂质体、胶束和病毒载体系统。
载体也可以是聚合物，如可生物降解的、生物相容的聚合物基质。在一个实施方式中，治疗化合物或其他治疗剂或其混合物可以嵌入聚合物基质中，同时保持组合物的完整性。聚合物可以是囊封一种或多种治疗剂的纳米颗粒。聚合物可以是天然的，诸如多肽、蛋白质或多糖，或者是合成的，诸如聚α-羟基酸。实例包括由如胶原蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、醋酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶及其组合制成的载体。在一个实施方式中，聚合物是聚乳酸(PLA)或聚乳酸/乙醇酸(PLGA)。聚合物基质可以以多种形式和尺寸制备和分离，包括微米球和纳米球。聚合物制剂可以导致治疗作用的持续时间延长。(参见Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7-8):915-923(2000))。用于人生长激素(hGH)的聚合物制剂已用于临床试验。(参见Kozarich和Rich,Chemical Biology,2:548-552(1998))。
聚合物微米球持续释放制剂的实例描述于PCT公布WO 99/15154(Tracy等人)、美国专利No.5,674,534和No.5,716,644(均为Zale等人)、PCT公布WO 96/40073(Zale等人)和PCT公布WO 00/38651(Shah等人)。美国专利No.5,674,534和No.5,716,644及PCT公布WO96/40073描述了一种含有促红细胞生成素颗粒的聚合物基质，该颗粒被盐稳定以防止聚集。
在一些实施方式中，治疗化合物或其他治疗剂或其混合物与将保护治疗化合物、其他治疗剂或其混合物免于从体内快速消除的载体一起制备，诸如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。此类制剂可以使用已知技术制备。该材料也可以商业获得，如从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc获得。脂质体悬浮液(包括靶向特定细胞的脂质体，具有针对细胞特异性抗原的单克隆抗体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利No.4,522,811中所述。
一种或多种治疗化合物可包含在控制释放系统中。术语“控制释放(controlledrelease)”意在指，其中药物从制剂中释放的方式和分布受到控制的任何含药物的制剂。这是指立即以及非立即释放制剂，其中非立即释放制剂包括但不限于持续释放制剂和延迟释放制剂。术语“持续释放(sustained release)”(也称为“延长释放(extended release)”)以其常规意义使用，以指的是在延长的时间段内提供药物逐渐释放并且优选但不一定导致血液药物水平在延长的时间段内基本恒定的药物制剂。术语“延迟释放(delayedrelease)”以其常规意义使用，以指的是其中在施用制剂与药物从制剂中释放之间存在时间延迟的药物制剂。“延迟释放”可能会或可能不会涉及药物在延长的时间段内的逐渐释放，并因此可能会或可能不会是“持续释放”。
长期持续释放植入物的使用可特别适用于治疗慢性疾患。术语“植入物(implant)”意在包括单一组合物(诸如网)或包含多个组分的组合物(如，由若干单独的网材片构成的纤维网)或多种单独的组合物，其中多个保持局部并提供由多种组合物的聚集体产生的长期持续释放。如本文所用的“长期”释放意指经构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少2天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少7天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少14天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少30天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少60天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少90天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少180天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续至少1年。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续15-30天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续30-60天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续60-90天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续90-120天。在一些实施方式中，构建和布置植入物以递送治疗性或预防性水平的活性成分持续120-180天。在一些实施方式中，长期持续释放植入物是本领域普通技术人员熟知的并且包括上述的一些释放系统。在一些实施方式中，此类植入物可以通过手术施用。在一些实施方式中，此类植入物可以局部或通过注射施用。
相关领域的普通技术人员将理解，鉴于普通技术人员已知的信息，对本文所述的组合物和方法的其他适合的修改和修订从本文所包含的本技术的描述中是显而易见的，并且可以在不脱离本申请或其任何实施方式的范围的情况下进行。
V.可用于治疗线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)的化合物和组合物及与其相 关的中间体
(a)治疗化合物
在一些实施方式中，本申请提供了可用于治疗哺乳动物对象中的线粒体疾病诸如弗里德希氏共济失调的新型化合物和组合物。所述化合物和组合物(如制剂)可以以适用于施用给对象的任何方式来配制。所述化合物和组合物可以例如被配制成片剂、用于皮下注射的溶液、用于静脉内注射的溶液、或用于局部或眼内施加的凝胶剂、乳膏剂或滴剂。在一些实施方式中，所述化合物和组合物可用于制备药物。
在一些实施方式中，本申请涉及由式E-F表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730000751
并且F是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure BDA0003677719730000752
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地是C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730000753
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730000754
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730000755
是单键)；每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团；每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团；每个Z独立地为式-(CR14)-的基团；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8和R9独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环；R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R11是H、D或C1-C6烷基；每个R12、R13和R14独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；每个R21是H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；n是0至12的整数(即0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)；并且***指示E连接至F的连接点，**指示F连接至E的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。在一些实施方式中，R8和R9中的至少一者是氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者独立地为氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者是氟。在一些实施方式中，R8、R9和R10中的每一者是氟。在一些实施方式中，R8、R9和R10中的每一者独立地为氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。
如本文所用，在诸如式E-F的那些化合物的化合物中，芳族基团诸如21和22有时称为“头”基，脂肪族基团诸如13、14、15、16、17、18、19和20称为“尾”基。因此，本文所公开的治疗化合物(不仅仅是式E-F的化合物)通常包含共价连接至脂肪族“尾”基的芳族“头”基，其中，该芳族头基是醌或氢醌。醌(或呈还原形式的氢醌)可以是取代的苯醌环、萘醌环或其他芳族环。
21和22与13、14、15、16、17、18、19或20的任何组合是允许的。在一些实施方式中，E是21并且F是13、14、19或20。在一些实施方式中，其中E是22并且F是13、14、19或20。在一些实施方式中，E是21并且F是15、16、17或18。在一些实施方式中，E是22并且F是15、16、17或18。在一些实施方式中，E是21并且F是13。在一些实施方式中，E是21并且F是14。在一些实施方式中，E是21并且F是15。在一些实施方式中，E是21并且F是16。在一些实施方式中，E是21并且F是17。在一些实施方式中，E是21并且F是18。在一些实施方式中，E是21并且F是19。在一些实施方式中，E是21并且F是20。在一些实施方式中，E是22并且F是13。在一些实施方式中，E是22并且F是14。在一些实施方式中，E是22并且F是15。在一些实施方式中，E是22并且F是16。在一些实施方式中，E是22并且F是17。在一些实施方式中，E是22并且F是18。在一些实施方式中，E是22并且F是19。在一些实施方式中，E是22并且F是20。
由J表示的原子或基团可以是O、S或N-R11。在一些实施方式中，J是O(氧)。
在一些实施方式中，J是S(硫)。在一些实施方式中，J是N-R11，其中，R11如上所定义。在一些实施方式中，J是O或N-R11并且K不存在。
在一些实施方式中，由K和L表示的基团可各自独立地为：-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CH2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CD2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CD2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CF2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CF2)-。
在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3或-CF3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者是H。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-OCH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是-CH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1和R2中的每一者是-CH3并且R3是H。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是H。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R1、R2和R3中的至少一者是F。
在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；并且R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；并且R1、R2和R3中的每一者是H。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；并且R1、R2和R3中的每一者是CH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-OCH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是-CH3。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是H。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-CH3并且R3是H。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是H。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-并且R1、R2和R3中的至少一者是F。
在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，(i)R3是H、F、-CH3或-OCH3，并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，(i)R3是H；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，(i)R3是-CH3；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，(i)R3是-OCH3；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是21，(i)R3是F；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。
在E-F的一些实施方式中，21的R1和R2一起形成杂环，如在21A、21B、21C、21D、21E或21F中所示：
Figure BDA0003677719730000811
其中，R16和R17中的每一者各自独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是O、S或N-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方式中，R16和R17各自独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，R16和R17各自独立地为H、D、F或-CH3。在一些实施方式中，R16和R17是H。在一些实施方式中，R16和R17是F。在一些实施方式中，R16和R17是-CH3。在一些实施方式中，R18是H或-CH3。
在由E-F表示的化合物的一些实施方式中，其中，E是22，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方式中，对于
Figure BDA0003677719730000821
的每个实例，各W之间的键是单键。在一些实施方式中，对于
Figure BDA0003677719730000822
的每个实例，各W之间的键是双键。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者是H。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者是-CH3。
在化合物E-F的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在化合物E-F的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在化合物E-F的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在化合物E-F的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为C1-C4烷基基团。所述烷基基团可以例如被一个或多个氟原子取代。例如，所述烷基基团可以是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在化合物E-F的一些实施方式中，R8和R9一起可形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。例如，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可以是31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47：
Figure BDA0003677719730000841
其中，#指示碳环或杂环连接至化合物的剩余部分的连接点。在一些实施方式中，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可包含一个或多个氟取代。在一些实施方式中，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可包含一个或多个氘取代。
在化合物E-F的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是H、D或F。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是-CH3或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是-H或-CH3。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是H。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是-CH3。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是F。在化合物E-F的一些实施方式中，R10不存在。
在化合物E-F的一些实施方式中，R11是H、甲基或乙基。在化合物E-F的一些实施方式中，R11是H。在化合物E-F的一些实施方式中，R11是甲基。在化合物E-F的一些实施方式中，R11是乙基。
在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3或-OCF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-CD3或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D或F。在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、F或-CH3。在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是H。在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是D。在化合物E-F的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是F。
在化合物E-F的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是H。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是-CH3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是F。
在化合物E-F的一些实施方式中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在化合物E-F的一些实施方式中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，每个R21独立地为H、-CH3或-CF3。在化合物E-F的一些实施方式中，每个R21是-CH3。在化合物E-F的一些实施方式中，每个R21是H。在化合物E-F的一些实施方式中，每个R21是-CF3。
在化合物E-F的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在化合物E-F的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5或6。在化合物E-F的一些实施方式中，n是0、1、2、3或4。在化合物E-F的一些实施方式中，n是0。在化合物E-F的一些实施方式中，n是1。在化合物E-F的一些实施方式中，n是2。在化合物E-F的一些实施方式中，n是3。在化合物E-F的一些实施方式中，n是4。在化合物E-F的一些实施方式中，n是5。在化合物E-F的一些实施方式中，n是6。在化合物E-F的一些实施方式中，n是7。在化合物E-F的一些实施方式中，n是8。在化合物E-F的一些实施方式中，n是9。在化合物E-F的一些实施方式中，n是10。在化合物E-F的一些实施方式中，n是11。在化合物E-F的一些实施方式中，n是12。
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物A的式：
Figure BDA0003677719730000871
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物B的式：
Figure BDA0003677719730000872
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物C的式：
Figure BDA0003677719730000873
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物D的式：
Figure BDA0003677719730000874
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物E的式：
Figure BDA0003677719730000875
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物F的式：
Figure BDA0003677719730000881
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物G的式：
Figure BDA0003677719730000882
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物H的式：
Figure BDA0003677719730000883
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物I的式：
Figure BDA0003677719730000884
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物J的式：
Figure BDA0003677719730000885
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物K的式：
Figure BDA0003677719730000891
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物L的式：
Figure BDA0003677719730000892
在化合物E-F的一些实施方式中，具有在本文称为化合物N的式：
Figure BDA0003677719730000893
如下文实施例17和实施例18所示，本文公开的某些化合物在BSO测定(实施例17)和鱼藤酮(Rotenone)ATP测定(实施例18)中表现出高度的效力。更具体地，对于本文公开的几种化合物，在基于细胞的测定中，就改善弗里德希氏共济失调的影响而言，效力和功效类似于或大于伐替苯醌的效力和功效(参见：实施例17；BSO测定)。类似地，本文公开的几种化合物在鱼藤酮ATP测定(实施例18)中也有效拯救表现出诱导的复合物I缺陷的细胞。在许多情况下，本文公开的化合物在BSO测定和鱼藤酮ATP测定中均具有相当大至良好的活性(参见：实施例17和实施例18、和表2)。通过比较，虽然几种目前可用的治疗药物，诸如伐替苯醌、艾地苯醌或奥马索龙在BSO测定或鱼藤酮ATP测定的一者或另一者中可表现出良好或相当大的活性(参见：下表2)，但它们中没有一个在两种测定中都有活性，从而表明本文公开的化合物可表现出独特的作用机制，因此与目前在临床试验中被评价作为用于治疗某些线粒体疾病(如弗里德希氏共济失调)的治疗剂的化合物相比，是更好的治疗药物。因此，据信本文公开的治疗化合物将被证明是用于治疗某些线粒体疾病(诸如弗里德希氏共济失调)的更优试剂。以上提及的化合物可用于制备组合物，诸如药物。所述化合物或组合物因此可用于治疗和/或预防线粒体疾病，诸如弗里德希氏共济失调。
如实施例19至实施例22(结合实施例17和实施例18)进一步说明的，本文公开的化合物表现出保护细胞免受BSO诱导的铁死亡的独特能力；保护细胞免受RSL3诱导的铁死亡；并表现出复合物I旁路活性。似乎没有现有技术的化合物具有这种在治疗线粒体疾病(诸如弗里德希氏共济失调)中具有治疗价值的独特的特性组合。
(b)治疗剂的中间体
除了本文提供的用于治疗弗里德希氏共济失调的新型剂之外，还提供了所述新型剂的新型中间体。在一些实施方式中，那些中间体是式A-B的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是1、2、3或4：
Figure BDA0003677719730000901
并且B是5、6、7或8：
Figure BDA0003677719730000902
其中，J是O、S或N-R11，K不存在或是-(CR12R13)-，L是-(CR12R13)-，每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730000911
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730000912
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730000913
是单键)，每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团，每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团，每个Z独立地为式-(CR14)-的基团，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环，每个R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环，R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R11是H、D或C1-C6烷基，R12、R13和R14的每个实例独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R15是H、-CH3、-CH2CH3或PG，其中，PG是苯酚保护基团，R20是H、D、F或C1-C12烷基，每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基，n是0至12的整数，含端值，并且***指示A连接至B的连接点，**指示C连接至D的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。在一些实施方式中，R8和R9中的至少一者是氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者独立地为氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者是氟。在一些实施方式中，R8、R9和R10中的每一者是氟。在一些实施方式中，R8、R9和R10中的每一者独立地为氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在A-B的一些实施方式中，R15是H。
1、2、3和4与5、6、7或8的任何组合是允许的。在一些实施方式中，A是1并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，A是2并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，A是3并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，A是4并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，A是1并且B是5。在一些实施方式中，A是1并且B是6。在一些实施方式中，A是1并且B是7。在一些实施方式中，A是1并且B是8。在一些实施方式中，A是2并且B是5。在一些实施方式中，A是2并且B是6。在一些实施方式中，A是2并且B是7。在一些实施方式中，A是2并且B是8。在一些实施方式中，A是3并且B是5。在一些实施方式中，A是3并且B是6。在一些实施方式中，A是3并且B是7。在一些实施方式中，A是3并且B是8。在一些实施方式中，A是4并且B是5。
在一些实施方式中，A是4并且B是6。在一些实施方式中，A是4并且B是7。
在一些实施方式中，A是4并且B是8。
由J表示的原子或基团可以是O、S或N-R11。在一些实施方式中，J是O(氧)。
在一些实施方式中，J是S(硫)。在一些实施方式中，J是N-R11，其中，R11在下文定义。在一些实施方式中，J是O或N-R11，并且K不存在。
在一些实施方式中，由K和L表示的基团可各自独立地为：-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-CH2-、-CD2-,-CF2-、-CH(CH3)-、-CD(CD3)-、-CF(CF3)-、-C(CH3)2-、-C(CD3)2-、-C(CF3)2、-CH(OCH3)-、-CD(OCD3)-、-CF(OCF3)-或-C(OCH3)2-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CH2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CH2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CD2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CD2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CF2)-。在一些实施方式中，K不存在并且L是-(CF2)-。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3或-CF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-OCH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1和R2中的每一者是-OCH3，并且R3是-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1和R2中的每一者是-OCH3，并且R3是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1和R2中的每一者是-CH3，并且R3是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1和R2中的每一者是-OCH3，并且R3是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R1、R2和R3中的至少一者是F。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；并且R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；并且R1、R2和R3中的每一者是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-OCH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-CH3并且R3是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，K和L中的每一者是-(CH2)-并且R1、R2和R3中的至少一者是F。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，(i)R3是H、F、-CH3或-OCH3，并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，(i)R3是H；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，(i)R3是-CH3；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，(i)R3是-OCH3；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是1或3，(i)R3是F；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。
在一些实施方式中，1或3的R1和R2一起形成杂环，如1A、1B、1C、1D、1E、1F、3A、3B、3C、3D、3E或3F中表示：
Figure BDA0003677719730000961
Figure BDA0003677719730000971
其中，R16和R17中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是O、S或N-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方式中，R16和R17各自独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，R16和R17各自独立地为H、D、F或-CH3。在一些实施方式中，R16和R17是H。在一些实施方式中，R16和R17是F。在一些实施方式中，R16和R17是-CH3。在一些实施方式中，R18是H或-CH3。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中，A是2或4，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一些实施方式中，对于
Figure BDA0003677719730000981
的每个实例，各W之间的键是单键。在一些实施方式中，对于
Figure BDA0003677719730000982
的每个实例，各W之间的键是双键。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者是H。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者是-CH3。
在化合物A-B的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在化合物A-B的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在化合物A-B的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在化合物A-B的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为C1-C4烷基基团。所述烷基基团可以例如被一个或多个氟原子取代。例如，所述烷基基团可以是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在化合物A-B的一些实施方式中，R8和R9一起可形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。例如，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可以是31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47：
Figure BDA0003677719730000991
Figure BDA0003677719730001001
其中，#指示碳环或杂环连接至化合物的剩余部分的连接点。在一些实施方式中，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可包含一个或多个氟取代。在一些实施方式中，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可包含一个或多个氘取代。
在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D或F。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是-CH3或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H或-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10不存在。
在化合物A-B的一些实施方式中，R11是H、甲基或乙基。在化合物A-B的一些实施方式中，R11是H。在化合物A-B的一些实施方式中，R11是甲基。在化合物A-B的一些实施方式中，R11是乙基。
在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3或-OCF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-CD3或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D或F。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、F或-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是H。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是D。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是F。
原子或基团R15可根据起始材料和所需产物而改变。例如，如果R15是C1-C4烷基基团，则该基团通常意在保留在最终产物中，因为此类基团不容易去除。在一些实施方式中，R15是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方式中，R15是-CH3。因此，如果具有烷基基团的产物(中间体或治疗剂)是所需的，则起始材料将通常含有烷基基团。
在一些实施方式中，R15是H(未受保护的苯酚)。
在一些实施方式中，R15是保护基团(PG)，其在化学合成过程中暂时保护苯酚-但最终会被去除以再生未受保护的苯酚。例如，在一些实施方式中，保护基团可以是基于三苯基甲基的保护基团。在一些实施方式中，基于三苯基甲基的保护基团可包括：基于三苯基甲基的保护基团、基于4-单甲基-三苯基甲基的保护基团、基于4,4’-二甲基-三苯基甲基的保护基团、基于4,4’,4”-三甲基-三苯基甲基的保护基团、基于4-单甲氧基-三苯基甲基的保护基团、基于4,4’-二甲氧基-三苯基甲基的保护基团、或基于4,4’,4”-三甲氧基-三苯基甲基的保护基团。基于三苯基甲基的保护基团通常可以在中酸至强酸的存在下去除。
在一些实施方式中，保护基团可以是基于甲硅烷基的保护基团。甲硅烷基保护基团通常包含硅原子，其上连接有2至3(优选3)个烷基基团。甲硅烷基保护基团的一些非限制性实例包括：三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)。甲硅烷基保护基团通常可以在氟离子的存在下去除。
在一些实施方式中，R15是经取代的或未经取代的苄基基团。在一些实施方式中，苄基基团可以完整地保留在治疗剂中。在一些实施方式中，苄基基团用作保护基团并且可以例如通过加氢或用强酸处理来去除。
在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是F。
在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21独立地为H、-CH3或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21是-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21是H。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21是-CF3。
在化合物A-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在化合物A-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5或6。在化合物A-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3或4。在化合物A-B的一些实施方式中，n是0。在化合物A-B的一些实施方式中，n是1。在化合物A-B的一些实施方式中，n是2。在化合物A-B的一些实施方式中，n是3。在化合物A-B的一些实施方式中，n是4。在化合物A-B的一些实施方式中，n是5。在化合物A-B的一些实施方式中，n是6。在化合物A-B的一些实施方式中，n是7。在化合物A-B的一些实施方式中，n是8。在化合物A-B的一些实施方式中，n是9。在化合物A-B的一些实施方式中，n是10。在化合物A-B的一些实施方式中，n是11。在化合物A-B的一些实施方式中，是12。
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001031
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001032
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001033
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001041
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001042
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001043
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001044
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001045
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001051
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001052
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001053
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001054
在化合物A-B的一些实施方式中，具有下式：
Figure BDA0003677719730001055
(c)其他衍生物/治疗剂
在一些实施方式中，本申请还提供了式C-D的治疗化合物(下文定义)，其可通过还原式E-F的治疗化合物来制备。式E-F化合物的这种还原形式也被认为适用于治疗线粒体疾病，诸如弗里德希氏共济失调或其他共济失调(诸如共济失调伴维生素E缺乏症(AVED))，因为具有氢醌结构的其他化合物(诸如维生素E)也被证明在临床上与共济失调有关(参见：Imounan等人，Clinical and Genetic Study of Friedreich’s ataxia and Ataxia withVitamin E Deficiency in 44 Moroccan Families,World Journal of Neuroscience,2014,4,299-305；和Abeti等人，Calcium Deregulation:Novel Insights to UnderstandFriedreich’s ataxia Pathophysiology,Frontiers in Cellular Neuroscience:doi:10.3398/fncel.2018.00264)。例如，据信式C-D(下文)的治疗化合物本身可以被认为是治疗剂或可替代地作为式E-F的治疗剂的前药形式。具体地，式E-F的治疗化合物被认为在影响活性氧类(ROS)的体内浓度(如，内部和外部线粒体浓度)的过程中是有活性的，并且实际上可以在体内在还原形式(式C-D的化合物)与氧化形式(式E-F的化合物)之间主动循环。式E-F的化合物可例如转化为式C-D的化合物，如下在以下实施例8和实施例9中所述。此外，式C-D的化合物在实施例22中显示有效作为脂氧合酶-15(LO-15)抑制剂。
因此，在一些实施方式中，本申请还提供式C-D的新型化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730001061
并且D是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure BDA0003677719730001071
其中，J’是OH、SH或NH-R11，K不存在或是-(CR12R13)-，L是-(CR12R13)-，每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001072
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001073
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001074
是单键)，每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团，每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团，每个Z独立地为式-(CR14)-的基团，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或五元杂芳环、或六元杂环，每个R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环，R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R11是H、D或C1-C6烷基，R12、R13和R14的每个实例独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R19是H、C1-C4烷基或苄基(取代的或未取代的)，R20是H、D、F或C1-C12烷基，每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基，n是0至12的整数，含端值，并且***指示C连接至D的连接点，并且**指示C连接至D的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。在一些实施方式中，R8和R9中的至少一者是氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者独立地为氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在一些实施方式中，R8和R9中的每一者是氟。在一些实施方式中，R8、R9和R10中的每一者是氟。在一些实施方式中，R8、R9和R10中的每一者独立地为氟或包含至少一个氟的经取代的C1-C4烷基基团。在E-F的一些实施方式中，R19是H。
11和12与13、14、15、16、17、18、19或20的任何组合是允许的。在一些实施方式中，C是12并且D是13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方式中，C是11并且D是13、14、19或20。在一些实施方式中，C是12并且D是13、14、19或20。在一些实施方式中，C是11并且D是15、16、17或18。在一些实施方式中，C是12并且D是13、14、19或20。在一些实施方式中，C是12并且D是15、16、17或18。在一些实施方式中，C是11并且D是13。在一些实施方式中，C是11并且D是14。在一些实施方式中，C是11并且D是15。在一些实施方式中，C是11并且D是16。在一些实施方式中，C是11并且D是17。在一些实施方式中，C是11并且D是18。在一些实施方式中，C是11并且D是19。在一些实施方式中，C是11并且D是20。在一些实施方式中，C是12并且D是13。在一些实施方式中，C是12并且D是14。在一些实施方式中，C是12并且D是15。在一些实施方式中，C是12并且D是16。在一些实施方式中，C是12并且D是17。在一些实施方式中，C是12并且D是18。在一些实施方式中，C是12并且D是19。在一些实施方式中，C是12并且D是20。
由J’表示的原子或基团可以是OH、SH或NH-R11。在一些实施方式中，J’是OH。在一些实施方式中，J’是S。在一些实施方式中，J’是NH-R11，其中，R11在下文定义。在一些实施方式中，J’是OH或NH-R11，并且K不存在。
在一些实施方式中，由K和L表示的基团可各自独立地为：-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K不存在，并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K不存在，并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，K不存在，并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，K不存在，并且L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CH2)-。在一些实施方式中，K不存在，并且L是-(CH2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CD2)-。在一些实施方式中，K不存在，并且L是-(CD2)-。在一些实施方式中，K和L中的每一者是-(CF2)-。在一些实施方式中，K不存在，并且L是-(CF2)-。
在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3或-CF3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者是H。在C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-OCH3。在C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1和R2中的每一者为-OCH3，并且R3是-CH3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1和R2中的每一者为-CH3，并且R3是H。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1和R2中的每一者为-OCH3，并且R3是H。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R1、R2和R3中的至少一者是F。
在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH、K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-或-(CF2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-；并且R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J是O；K和L中的每一者是-(CH2)-；R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-OCH3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-，并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-，并且R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是-CH3。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-，并且R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是H。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-，并且R1和R2中的每一者是-CH3并且R3是H。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-，并且R1和R2中的每一者是-OCH3并且R3是H。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，J’是OH；K和L中的每一者是-(CH2)-，并且R1、R2和R3中的至少一者是F。
在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，(i)R3是H、F、-CH3或-OCH3，并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，(i)R3是H；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，(i)R3是-CH3；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，(i)R3是-OCH3；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是11，(i)R3是F；并且(ii)R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。
在一些实施方式中，11的R1和R2一起形成杂环，如11A、11B、11C、11D、11E或11F中所示：
Figure BDA0003677719730001131
其中，R16和R17中的每一者各自独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是OH、SH或NH-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方式中，R16和R17各自独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，R16和R17各自独立地为H、D、F或-CH3。在一些实施方式中，R16和R17是H。在一些实施方式中，R16和R17是F。在一些实施方式中，R16和R17是-CH3。在一些实施方式中，R18是H或-CH3。
在由C-D表示的化合物的一些实施方式中，其中，C是12，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一些实施方式中，对于
Figure BDA0003677719730001141
的每个实例，各W之间的键是单键。在一些实施方式中，对于
Figure BDA0003677719730001142
的每个实例，各W之间的键是双键。在一些实施方式中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者是H。在一些实施方式中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者是-CH3。
在化合物C-D的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在化合物C-D的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在化合物C-D的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在化合物C-D的一些实施方式中，R8和R9中的每一者可独立地为C1-C4烷基基团。所述烷基基团可以例如被一个或多个氟原子取代。例如，所述烷基基团可以是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在化合物C-D的一些实施方式中，R8和R9一起可形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。例如，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可以是31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47：
Figure BDA0003677719730001151
其中，#指示碳环或杂环连接至化合物的剩余部分的连接点。在一些实施方式中，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可包含一个或多个氟取代。在一些实施方式中，三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环可包含一个或多个氘取代。
在化合物C-D的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在化合物C-D的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物C-D的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R10是H、D或F。在化合物C-D的一些实施方式中，R10是-CH3或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R10是H或-CH3。在化合物C-D的一些实施方式中，R10是H。在化合物E-F的一些实施方式中，R10是-CH3。在化合物C-D的一些实施方式中，R10不存在。
在化合物C-D的一些实施方式中，R11是H、甲基或乙基。在化合物C-D的一些实施方式中，R11是H。在化合物C-D的一些实施方式中，R11是甲基。在化合物C-D的一些实施方式中，R11是乙基。
在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3或-OCF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D、F、-CH3、-CD3或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、D或F。在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立地为H、F或-CH3。在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是H。在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是D。在化合物C-D的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是F。
在一些实施方式中，R19是H。在一些实施方式中，R19是C1-C4烷基。例如，R19可以是甲基，或R19可以是乙基，或R19可以是异丙基，或R19可以是叔丁基。在一些实施方式中，R19可以是苄基(取代的或未取代的)。例如，在一些实施方式中，R19是下式的基团：
Figure BDA0003677719730001171
其中，每个A1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、CH2CH3、-OCH2CH3、三氯甲基或三氟甲基。
在化合物C-D的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在化合物C-D的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在化合物C-D的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R20是-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R20是H。在化合物C-D的一些实施方式中，R20是-CH3。在化合物E-F的一些实施方式中，R20是-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，R20是F。
在化合物C-D的一些实施方式中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在化合物C-D的一些实施方式中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，每个R21独立地为H、-CH3或-CF3。在化合物C-D的一些实施方式中，每个R21是-CH3。在化合物C-D的一些实施方式中，每个R21是H。在化合物C-D的一些实施方式中，每个R21是-CF3。
在化合物C-D的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在化合物C-D的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5或6。在化合物C-D的一些实施方式中，n是0、1、2、3或4。在化合物C-D的一些实施方式中，n是0。在化合物C-D的一些实施方式中，n是1。在化合物C-D的一些实施方式中，n是2。在化合物C-D的一些实施方式中，n是3。在化合物C-D的一些实施方式中，n是4。在化合物C-D的一些实施方式中，n是5。在化合物C-D的一些实施方式中，n是6。在化合物C-D的一些实施方式中，n是7。在化合物C-D的一些实施方式中，n是8。在化合物C-D的一些实施方式中，n是9。在化合物C-D的一些实施方式中，n是10。在化合物C-D的一些实施方式中，n是11。在化合物C-D的一些实施方式中，n是12。
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物A-2的式：
Figure BDA0003677719730001181
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物B-2的式：
Figure BDA0003677719730001191
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物C-2的式：
Figure BDA0003677719730001192
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物D-2的式：
Figure BDA0003677719730001193
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物E-2的式：
Figure BDA0003677719730001194
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物F-2的式：
Figure BDA0003677719730001195
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物G-2的式：
Figure BDA0003677719730001201
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物H-2的式：
Figure BDA0003677719730001202
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物I-2的式：
Figure BDA0003677719730001203
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物J-2的式：
Figure BDA0003677719730001204
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物K-2的式：
Figure BDA0003677719730001211
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物L-2的式：
Figure BDA0003677719730001212
在化合物C-D的一些实施方式中，具有在本文称为化合物N-2的式：
Figure BDA0003677719730001213
在一些实施方式中，本申请还提供了治疗化合物，其包含经取代的醌头基，包含至少一个手性中心、至少一个羟基基团和至少一个硅原子的脂肪族尾基共价连接至该头基。在一些实施方式中，此类化合物可具有式E-G或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730001214
并且G是23或24：
Figure BDA0003677719730001221
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001222
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立的是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001223
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001224
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基；或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示E连接至G的连接点，并且**指示G连接至E的连接点。在一些实施方式中，R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为甲基或乙基。
在一些实施方式中，E是21，J是O，K是-(CH2)-，L是-(CH2)-，R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3，每个R8’、R9’和R10’独立地为甲基或乙基，并且R20是C1-C4烷基。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。
在一些实施方式中，每个Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是Si，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，仅一个Q是O。在一些实施方式中，仅一个Q是O，并且其余的Q是-(CH2)-。
在一些实施方式中，E-G是化合物M-0或化合物M-0’：
Figure BDA0003677719730001231
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-OCF3，p’是1至9的整数(含端值)，并且p”是1至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在一些实施方式中，p’和p”中的每一者独立地为1至4的整数，含端值。
在一些实施方式中，E-G是化合物M或化合物M’：
Figure BDA0003677719730001232
在一些实施方式中，本申请还提供了治疗化合物，其包含经取代的氢醌头基，包含至少一个手性中心、至少一个羟基基团和至少一个硅原子的脂肪族尾基共价连接至该头基。因此，在一些实施方式中，本申请还提供了式C-G的治疗化合物或中间体、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730001241
并且G是23或24：
Figure BDA0003677719730001242
其中，J’是OH、SH或NH-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001243
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001244
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001245
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基；或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R19是H、C1-C4烷基或苄基(取代的或未取代的)；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示C连接至G的连接点，并且**指示G连接至C的连接点。在一些实施方式中，R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为甲基或乙基。
在一些实施方式中，C是11，J’是OH，K是-(CH2)-，L是-(CH2)-，R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3，R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为甲基或乙基，R19是H，并且R20是C1-C4烷基。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。
在一些实施方式中，每个Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是Si，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，仅一个Q是O。在一些实施方式中，仅一个Q是O，并且其余的Q是-(CH2)-。
在一些实施方式中，C-G是化合物M-3或化合物M-3’：
Figure BDA0003677719730001251
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或OCF3，p’是1至9的整数(含端值)，并且p”是1至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在一些实施方式中，p’和p”中的每一者独立地为1至4的整数，含端值。
在一些实施方式中，C-G是化合物M-2或化合物M-2’：
Figure BDA0003677719730001261
在一些实施方式中，本申请还提供了治疗化合物或治疗化合物的中间体，其包含芳族醌或氢醌头基的前体，包含至少一个手性中心、至少一个羟基基团和至少一个硅原子的脂肪族尾基的前体连接至该头基的前体。在一些实施方式中，本申请涉及式A-H的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是1、2、3或4：
Figure BDA0003677719730001262
并且H是25：
Figure BDA0003677719730001263
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001264
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001265
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001271
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基，或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R15是H、C1-C4烷基或PG，其中，PG是苯酚保护基团；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示A连接至H的连接点，并且**指示H连接至A的连接点。在一些实施方式中，R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为甲基或乙基。
在一些实施方式中，A是1或3，J是O，K是-(CH2)-，L是-(CH2)-，并且R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3，每个R8’、R9’和R10’独立地为甲基或乙基，并且R15是H或PG。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。
在一些实施方式中，每个Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是Si，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，仅一个Q是O。在一些实施方式中，仅一个Q是O，并且其余的Q是-(CH2)-。
在一些实施方式中，A-H是化合物M-4或化合物M-4’：
Figure BDA0003677719730001272
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或OCF3，p’是1至9的整数(含端值)，并且p”是1至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在一些实施方式中，p’和p”中的每一者独立地为1至4的整数，含端值。
在一些实施方式中，A-H是化合物M-5或M-5’：
Figure BDA0003677719730001281
在一些实施方式中，本申请还提供了式E-I的治疗化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730001282
并且I是26或27：
Figure BDA0003677719730001283
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001284
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001291
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001292
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8”、R9”和R10”独立地为H、F或C1-C4烷基，然而条件是R8”、R9”和R10”中的至少一者是F；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示E连接至I的连接点，并且**指示I连接至E的连接点。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的至少一者是F。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的每一者独立地为H或F。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的每一者是F。
在一些实施方式中，E是21，J是O，K是-(CH2)-，L是-(CH2)-，R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3，每个R8”、R9”和R10”独立地为H或F，并且R20是C1-C4烷基。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。
在一些实施方式中，每个Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是Si，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，仅一个Q是O。在一些实施方式中，仅一个Q是O，并且其余的Q是-(CH2)-。
在一些实施方式中，E-I是化合物N-0或化合物N-0’：
Figure BDA0003677719730001301
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-OCF3，Q是-(CH2)-、O或Si，p’是0至9的整数(含端值)，并且p”是0至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在一些实施方式中，p’和p”中的每一者独立地为0至4的整数，含端值。
在一些实施方式中，E-I是化合物N或化合物N’：
Figure BDA0003677719730001302
在一些实施方式中，本申请还提供了式C-I的治疗化合物或中间体、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730001303
并且I是26或27：
Figure BDA0003677719730001311
其中，J’是OH、SH或NH-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001312
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001313
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001314
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8”、R9”和R10”独立地为H、F或C1-C4烷基，然而条件是R8”、R9”和R10”中的至少一者是F；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R19是H、C1-C4烷基或苄基(经取代的或未取代的)；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示C连接至I的连接点，并且**指示I连接至C的连接点。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的每一者独立地为H或F。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的至少一者是F。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的每一者是F。
在一些实施方式中，C是11，J’是OH，K是-(CH2)-，L是-(CH2)-，R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3，每个R8”、R9”和R10”独立地为H或F，R19是H，并且R20是C1-C4烷基。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。
在一些实施方式中，每个Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是Si，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，仅一个Q是O。在一些实施方式中，仅一个Q是O，并且其余的Q是-(CH2)-。
在一些实施方式中，C-I是化合物N-3或化合物N-3’：
Figure BDA0003677719730001321
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或OCF3，Q是-(CH2)-、O或Si，p’是0至9的整数(含端值)，并且p”是0至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在一些实施方式中，p’和p”中的每一者独立地为0至4的整数，含端值。
在一些实施方式中，C-G是化合物N-2或化合物N-2’：
Figure BDA0003677719730001322
在一些实施方式中，本申请还提供了式A-U的治疗化合物或中间体、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是1、2、3或4：
Figure BDA0003677719730001331
并且U是28：
Figure BDA0003677719730001332
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001333
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001334
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001335
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8”、R9”和R10”独立地为H、F或C1-C4烷基，然而条件是R8”、R9”和R10”中的至少一者是F；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R15是H、C1-C4烷基或PG，其中，PG是苯酚保护基团；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示A连接至U的连接点，并且**指示U连接至A的连接点。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的每一者独立地为H或F。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的至少一者是F。在一些实施方式中，R8”、R9”和R10”中的每一者是F。
在一些实施方式中，A是1或3，J是O，K是-(CH2)-，L是-(CH2)-，并且R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3，每个R8”、R9”和R10”独立地为H或F，并且R15是H或PG。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。
在一些实施方式中，每个Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，至少一个Q是Si，并且每个其他的Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，仅一个Q是O。在一些实施方式中，仅一个Q是O，并且其余的Q是-(CH2)-。
在一些实施方式中，A-H是化合物N-4或化合物N-4’：
Figure BDA0003677719730001341
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或OCF3，Q是-(CH2)-、O或Si，p’是0至9的整数(含端值)，并且p”是0至9的整数(含端值)。在一些实施方式中，Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H或-CH3。在一些实施方式中，R1、R2和R3中的每一者是-CH3。在一些实施方式中，p’和p”中的每一者独立地为0至4的整数，含端值。
在一些实施方式中，A-U是化合物104或化合物104’：
Figure BDA0003677719730001351
VI.用于制备治疗化合物和相关中间体的方法
在一些实施方式中，本申请涉及用于产生本文公开的新型组合物的方法。适合的方法一般性地说明于图1A、图1B、图1C、图1D、图2A、图2B、图2C、图2D和图3中。使用通用方法产生某些新型化合物的具体实例可见于以下实施例1至实施例7和实施例9至实施例10中。图1A、图1B、图1C、图1D、图2A、图2B、图2C和图2D中存在的通用说明和下面的描述与方案2(下面)和实施例1中的相关描述非常一致。图3中存在的通用说明和用于产生式203的化合物的以下描述与方案1(下面)和实施例1中的相关描述非常一致。用于将通式I-O的治疗化合物还原为通式I-OR的其他治疗化合物的一般方法可见于图4和实施例9和实施例10中。
参考图1A，提供了式204的化合物。具有代表性的已知的式204的化合物可以见于图6A、图6B和图6C中(为所示的每种已知组合物提供化学文摘社(Chemical AbstractsService，CAS)注册号)。式204的化合物(以及对于附图中所示的所有其他化合物)中显示的星号表示手性中心。如果可用，式204的立体化学纯化合物(即，如果是如下所提及的起始材料，则为204或205的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用204(或205)的外消旋混合物，因为该过程在步骤d、步骤e(以下讨论)产生非对映异构体，其可以通过色谱(或其他)技术分离，包括在本文讨论的实例中。
在式204的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3和R20如上所定义。在一些实施方式中，R30是H。在一些实施方式中，苯酚已经受到保护(要么暂时地(在这种情况下，R30是保护基团PG)，要么被更永久的基团诸如甲基、乙基、异丙基或叔丁基醚保护(在这种情况下，R30可以是C1-C6烷基基团)。在那些情况下，R30代表酚保护基团。对于其中苯酚已经受到保护的那些情况，执行步骤b.(以下)不需要进行以获得式206的化合物。
式204的羧酸化合物可在适合的条件下转化为式205的酯。羧酸到酯的转化是众所周知的化学反应。本领域已知的任何适合的方法可用于实现羧酸到酯的这种转化，但特别地，实施例1中的方案2下的步骤a.中讨论的方法是示例性的。如实施例1的方案2下的步骤 a.中所讨论，通过在甲醇中在对甲苯磺酸(PTSA)的存在下加热(4)从而得到(5)来制备甲酯(5)。可以通过使用适当的替代醇或通过应用本领域众所周知的其他工艺来制备高级酯。可替代地，参考图1A，提供了式205的酯化合物。从图6A、图6B和图6C中可以看出，式205的各种酯是商业上已知的和/或可获得的。
在式205的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R30如上所定义。基团R31代表任何C1-C6烷基或苄基基团，但通常将是甲基、乙基或苄基。如果R30不是H，则式205的化合物与式206的化合物同义，如下所讨论。
参考图1A，可以看出，式205的化合物(其中R30是H)可以通过环外苯酚的保护转化为式206的化合物。本领域已知的任何适合的方法可用于实现苯酚向受保护苯酚的这种转化，但特别地，实施例1中的方案2下的步骤b.中讨论的方法是示例性的。在实施例1步骤b.中，在存在K2CO3(作为碱)的情况下，在DMF(作为溶剂)中的苄基溴在室温下用于烷基化(5)的苯酚，并从而产生苄基醚(6)。任何苄基卤都可用于产生与苯酚连接的经取代或未取代的苄基保护基团。通常，保护反应将在(无机或有机)碱存在下在干燥的非质子溶剂中进行。然而，可以使用任何适合的保护基团和任何适合的条件。例如，可以通过使用例如三苯基甲基氯和类似条件用基于三苯基甲基的保护基团来保护苯酚。可替代地，可以通过使用例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯和类似条件用基于甲硅烷基的保护基团来保护苯酚。在一些实施方式中，苯酚可以任选地与产生更持久修饰的试剂(诸如例如甲基碘、乙基碘或异丙基碘)反应，从而分别产生甲基醚、乙基醚或异丙基醚。
在式206的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R31如上所定义。基团R32表示任何苯酚保护基团(如C1-C4烷基基团、基于三苯基甲基的保护基团、甲硅烷基保护基团、或苄基保护基团)，但R32不是氢(H)。
参考图1A，可以看出，式206的化合物可以通过将酯基转化回羧酸(该过程称为酯的皂化)而转化为式207的化合物。酯的皂化是众所周知的化学反应。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现酯到羧酸的这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤 c.中讨论的方法是示例性的。通常，该过程包括在水或水与水混溶性有机溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃和/或乙腈)的混合物中用强碱(诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)处理酯，持续皂化酯所必需的一段时间，然后用酸(通常是强酸，诸如盐酸)中和，以从羧酸根阴离子生成羧酸。根据起始材料的性质，反应可以在低温、室温或高温下进行。在式207的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R32如上所定义。
参考图1A，可以看出，式207的化合物可以通过例如将酸基团转化为混合酸酐而转化为式209的化合物。混合酸酐的形成是众所周知的化学反应。本领域已知的任何适合的方法可用于实现羧酸到混合酸酐的这种转化，但特别地，在实施例1的方案2下的步骤d.中讨论的方法是示例性的。通常，这种转化可以通过在(无机或有机)碱和酰基氯(示为式208的化合物(在图1A中)，其中R33是本领域已知的任何烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基或杂芳基基团；并在方案2中以8表示)的存在下在干燥的非质子溶剂(如THF)中处理羧酸(7)来实现。该反应可以在降低的温度(如，-30℃)下进行。在式209的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R32如上所定义。通常，R33是大体积基团，诸如叔丁基或金刚烷基。由于混合酸酐往往不稳定(特别是在任何水的存在下易于水解)，混合酸酐通常(但不一定)直接用于后续反应而无需分离或纯化。
参考图1A，可以看出，式209的化合物可以通过与适当的手性噁唑烷-2-酮反应转化为式211a或式211b的非对映异构体(在图1A中，式210的化合物是示例性的)。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤d、 步骤e.中讨论的方法是示例性的。通常，如实施例1中提供的，混合酸酐与噁唑烷-2-酮在正丁基锂(nBuLi)的存在下在非质子溶剂中在无水条件和降低的温度(如-78℃)下进一步反应。在式211a和式211b的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R32如上所定义。虽然可以使用立体异构体的混合物进行后续步骤，但使用手性化合物210产生可以通过色谱法(或其他方式)分离的非对映异构体。由于治疗剂通常是立体化学纯的，故混合物最常被色谱分离以产生经分离的式211a的化合物和经分离的式211b的化合物，但这不是要求或限制。该过程可以产生立体化学纯的化合物或立体化学混合物。因此，基于起始材料的性质，后续反应的产物将是立体化学纯的或立体化学混合物(除非在后续反应中纯化)。如果获得立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。
参考图1A，可以看出，式211a和/或式211b的化合物可以通过将酰胺转化为醇而转化为式212的化合物。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤f.中讨论的方法是示例性的。通常，如在实施例1中所见，立体化学纯的11b可以在非质子溶剂中在无水条件和降低的温度下用氢化铝锂(LiH)处理以产生醇(12)。在式212的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R32如上所定义。式212的化合物可以是立体化学纯或立体化学混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。
参考图1A，可以看出，式212的化合物可以通过醇基团与三氟甲烷磺酸酐(或使醇衍生物经受亲核附接的其他基团(如甲苯磺酰基))反应来转化为式213的化合物。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤 g.中讨论的方法是示例性的。通常，如实施例1中所见，(12)可通过在DCM中在降低的温度(如0℃)下用三氟甲烷磺酸酐和吡啶处理而转化为(13)。在式213的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R32如上所定义，并且“OTf”是指三氟甲烷磺酰基保护的羟基基团。式213的化合物可以是立体化学纯或立体化学混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。
参考图1A，可以看出，式213的化合物可以通过与式203的化合物反应而转化为式214的化合物。式203的化合物可以从可用来源购买或如下文参照图3和方案1以及实施例1中的相关讨论所描述的来产生。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤h.中讨论的方法是示例性的。通常，如在实施例1中所见，通过在降低的温度(如，-78℃)下将(3)和六甲基磷酰胺溶解或悬浮在非质子溶剂(如THF)中，然后滴加nBuLi，然后滴加三氟甲烷磺酸酯(13)来进行反应。在式214的化合物中，J、K、L、R1、R2、R3、R20和R32如上所定义。在式214的化合物中，基团B’具有下式：
Figure BDA0003677719730001391
其中，X、Y、R8、R9、R21如上所定义，n’是0至11(含端值)，并且#指示连接点。每个表示为
Figure BDA0003677719730001392
的键是单键或双键。如果
Figure BDA0003677719730001393
是双键，则每个Z’是如上所定义的Z并且R10’不存在。如果
Figure BDA0003677719730001394
是单键，则每个Z’是如上所定义的X并且R10’是如上所定义的R10。缩写Ph是指苯基(203的完整结构示于图3中)。式214的化合物可以是立体化学纯或立体化学混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。
参考图1A，可以看出，式214的化合物可以转化为式215的化合物。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤i.中讨论的方法是示例性的。通常，如在实施例1中所见，将(14)在钯催化剂(如，双[(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II))的存在下用三乙基硼氢化锂处理，从而得到(15)。该反应可以在非质子溶剂(如THF)中在降低的温度(如0℃)下进行。在式215的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001401
的键、n、J、K、L、X、Y、Z’、R1、R2、R3、R8、R9、R10’、R20、R21和R32如上所定义。式215的化合物可以是立体化学纯的或含有立体化学混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。
参考图1A，可以看出，式215的化合物可以通过除去基团R32从而再生未保护的苯酚(-OH)而转化为式216的化合物。用于去除R32的确切条件将取决于R32的性质。如果R32是烷基，则通常其不被去除，并因此式215的化合物不转化为式216的化合物。如果R32是基于甲硅烷基的保护基团，则通常其可以通过在存在氟离子的情况下进行处理，诸如通过用四正丁基氟化铵(TBAF)处理来去除。如果R32是基于三苯基甲基的保护基团，则通常其可以通过用酸(诸如二氯乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸(纯的或在相容的有机溶剂诸如DCM中稀释))处理来去除。其他苯酚保护基团、它们的产生方法(即苯酚的保护)和脱保护(苯酚从受保护的苯酚中再生)是本领域普通技术人员熟知的。
在实施例1所示出的化合物中，基团R32是苄基。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现苄基基团的去除，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤j.中讨论的方法是示例性的。通常，在非质子溶剂诸如二乙醚中，用锂(金属)在正丙胺中的悬浮液处理(15)，得到(16)。该反应可以通过加入饱和水性氯化铵和醇(如甲醇)来淬灭。在式216的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001402
的键、n、J、K、L、X、Y、Z’、R1、R2、R3、R8、R9、R10’、R20和R21如上所定义。式216的化合物可以是立体化学纯或立体化学混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。
在一些实施方式中，在式216的化合物中，R8和R9是H并且R10’不存在。这种结构的化合物的制备通常由适合的式201的醇的可用性产生，如图3所示并在下文中关于式203的化合物的制备更详细地讨论(如上文在产生式214的化合物中所讨论)。其中R8和R9为H且R10’不存在的式216的化合物的种类示于图1B中，并确定为式216a的化合物。由于式201的化合物的可用性可能受到限制，图1B中所述的方法示出了从其中R8和R9是H的起始材料产生具有所需基团R8和R9(不是H)的化合物的替代方法。
参考图1B，提供了式216a的化合物。该式的化合物可以如上所述并如图1A所示制备。式216a的化合物(以及图1B中所示的所有其他化合物)中显示的星号表示手性中心。如果可用，式216a的立体化学纯化合物(即，216a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用216a的外消旋混合物，但通常产物也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式216a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001411
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R20和R21如上所定义。
参考图1B，可以看出，式216a的化合物可通过环外苯酚的保护转化为式217a的化合物。本领域已知的任何适合的方法可用于实现苯酚向受保护苯酚的这种转化，但特别地，实施例1中的方案2下的步骤k.中讨论的方法是示例性的。在实施例1步骤k.中，在咪唑(作为碱)的存在下于DMF(作为溶剂)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯被用于保护(16)的苯酚，并从而产生叔丁基二甲基甲硅烷基保护的产物(17)。通常，保护反应将在(无机或有机)碱的存在下在干燥的非质子(如DMF)溶剂中进行。然而，可以使用任何适合的保护基团和任何适合的条件。例如，可以通过使用例如(取代的或未取代的)苄基氯和类似条件(诸如上述用于产生化合物206)，用(取代的或未取代的)苄基保护基团来保护苯酚。可替选地，可以通过使用例如三苯基甲基氯和类似条件，用基于三苯基甲基的保护基团来保护苯酚。在一些实施方式中，苯酚可以任选地(但不是优选地)与产生更持久修饰的试剂(诸如甲基碘、乙基碘或异丙基碘)反应，从而分别产生甲基醚、乙基醚或异丙基醚。
如果可用，式216a的立体化学纯化合物(即，216a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用216a的外消旋混合物，但通常产物(即217a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式217a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001422
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R20和R21如上所定义。在式217a的化合物中，基团R34表示任何苯酚保护基团(如，C1-C4烷基基团、基于三苯基甲基的保护基团、甲硅烷基保护基团、或苄基保护基团)，但R34不是氢(H))。例如，R34可以是基于甲硅烷基的保护基团，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基。
参考图1B，可以看出，式217a的化合物可以转化为式218a的化合物。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤l.中讨论的方法是示例性的。通常如实施例1中所见，化合物(17)可以在有机溶剂(如THF)和水的混合物中在降低的温度(如0℃)下用N-溴琥珀酰亚胺处理以产生(18)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式217a的立体化学纯化合物(即，217a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用217a的外消旋混合物，但通常产物(218a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式218a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001421
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R20、R21和R34如上所定义。
参考图1B，可以看出，式218a的化合物可通过用碱处理而转化为式219a的环氧化合物。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤m.中讨论的方法是示例性的。通常如在实施例1中所见，化合物(18)可以在诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的无机碱的存在下在降低的温度(如0℃)下在诸如甲醇或乙醇(或醇的水性混合物)的醇中反应以得到环氧化物(19)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式218a的立体化学纯化合物(即，218a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用218a的外消旋混合物，但通常产物(219a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式219a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001431
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R20、R21和R34如上所定义。
参考图1B，可以看出，式219a的化合物可通过用氧化剂诸如高碘酸钠处理而转化为式220a的醛。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤n.中讨论的方法是示例性的。通常并且在实施例1所示，环氧化物(19)在水或水和有机溶剂的混合物中在降低的温度(如0℃)下用高碘酸钠和高碘酸处理，得到(20)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式219a的立体化学纯化合物(即219a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用219a的外消旋混合物，但通常产物(220a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式220a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001432
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R20、R21和R34如上所定义。
参考图1B，可以看出，式220a的醛可以通过用还原剂诸如硼氢化钠处理而转化为式221a的醇。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤o.中讨论的方法是示例性的。通常如实施例1所示，醛(20)用硼氢化钠在醇(如乙醇)或水和醇的混合物中在降低的温度(如0℃)下处理以得到醇(21)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式220a的立体化学纯化合物(即，220a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用220a的外消旋混合物，但通常产物(221a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式221a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001441
的键、n、J、K、L、X、Y、Z’、R1、R2、R3、R20、R21和R34如上所定义。
参考图1B，可以看出，式221a的醇可以通过用咪唑和碘处理转化为式222a的碘化物。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤p.中讨论的方法是示例性的。通常如实施例1中所示，醇(21)可以在室温下在非质子溶剂(如DCM)中用三苯基膦、咪唑和碘处理以得到碘化物(22)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式221a的立体化学纯化合物(即，221a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用221a的外消旋混合物，但通常产物(222a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式222a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001442
的键、n、J、K、L、X、Y、Z’、R1、R2、R3、R20、R21和R34如上所定义。
参考图1B，可以看出，式222a的碘化物可以通过用过量的三苯基膦处理转化为式223a的三苯基碘化鏻盐。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案2下的步骤q.中讨论的方法是示例性的。通常如实施例1中所说明，碘化物(22)可以在非质子溶剂(如ACN)中在升高的温度(如85℃)下用过量的三苯基膦处理，以得到三苯基碘化鏻盐(23)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式222a的立体化学纯化合物(即，222a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用222a的外消旋混合物，但通常产物(223a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式223a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001451
的键、n、J、K、L、X、Y、Z’、R1、R2、R3、R20、R21和R34如上所定义。
参考图1B，可以看出，式223a的三苯基碘化鏻盐可以通过用六甲基二硅氮烷盐(hexamethyldisilazide)处理然后加入式224的化合物转化为式225a的化合物。在式224的化合物中，R8’体现上述R8的任何定义，并且R9’体现上述R9的任何定义，但前提是R8和R9都不能是H(因为这会再生化合物216a；该过程的起始材料示于图1B中)。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，(i)在实施例1中的方案2下的步骤r.中讨论的方法是示例性的，或者(ii)在实施例2中的方案3下的步骤a.是示例性的。通常如实施例1步 骤r.中所示，三苯基碘化鏻盐(23)用六甲基二硅氮烷盐和酮(24)在非质子溶剂(如THF)中在降低的温度(如-78℃)下处理得到化合物(25)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式223a的立体化学纯化合物(即，223a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用223a的外消旋混合物，但通常产物(225a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式225a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001452
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R8’、R9’、R20、R21和R34如上所定义。还应注意，其中R8’和R9’均为氟的化合物基本上可以通过遵循以下实施例3中示出的简化程序来生成。
参考图1B，可以看出，式225a的化合物可以通过去除苯酚保护基团R34从而再生未保护的苯酚(-OH)而转化为式226a的化合物。用于去除R34的确切条件将取决于R34的性质。如果R34是烷基，则通常其不被去除，并因此式225a的化合物不转化为式226a的化合物。如果R34是基于甲硅烷基的保护基团，则通常其可以通过在存在氟离子的情况下进行处理，诸如通过用四正丁基氟化铵(TBAF)处理来去除。如果R34是基于三苯基甲基的保护基团，则其通常可以通过用酸(诸如二氯乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸(纯的或在相容的有机溶剂诸如DCM中稀释))处理来去除。如果R34是苄基保护基团，则其通常可以如实施例1的方案2的步骤j.中所述的来去除。
本领域已知的任何适合的方法可用于实现将225a转化为226a，但特别地，实施例1的方案2的步骤s.中讨论的用于去除叔丁基二甲基甲硅烷基基团的方法是示例性的。通常如实施例1的步骤s.中所示，将受保护的化合物(25)在室温下在非质子溶剂(如THF)中用四正丁基氟化铵(TBAF)处理，得到去保护的化合物(26)。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式225a的立体化学纯化合物(即，225a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用225a的外消旋混合物，但通常产物(226a)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。在式226a的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001461
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R8’、R9’、R20和R21如上所定义。还应注意，其中R8’和R9’均为氟的化合物基本上可以通过遵循以下实施例3中示出的简化程序来生成。
通式216的化合物(图1A中示出的过程的产物)和通式226a的化合物(图1B中示出的过程的产物)在化合物216的基团
Figure BDA0003677719730001462
Z’、R8、R9、R10’的组成方面与化合物226a的基团Z、R8’和R9’相比不同。因此，分别通过遵循图1C和图1D所示的方法，化合物216和化合物226a可以分别转化为式I或式II的治疗活性化合物。
本领域已知的任何适合的方法可用于实现216转化为式I的化合物和226a转化为式II的化合物，但特别地，实施例1的方案2的步骤t.中讨论的方法是示例性的。通常如实施例1的步骤t.中所示，在室温下用硝酸铈(IV)铵处理在非质子溶剂(如乙酸异丙酯)中的未受保护的酚类化合物(26)，得到治疗剂(化合物A)，其在降低的温度(如，0℃)下淬灭反应、萃取和柱色谱后被分离。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式216或式226a的立体化学纯化合物(即分别是216或226a的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用216或226a的外消旋混合物，但通常产物(式I或式II)也将是立体化学不纯化合物的混合物。如果是立体化学混合物，如果需要立体化学纯的产物，则化合物可以任选地通过适当的手段(如，色谱法或手性色谱法，视情况而定)纯化。
在一些实施方式中，式I的化合物可作为式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig或式Ih(所有如图1C中所示)存在。在一些实施方式中，式II的化合物可作为式IIa、式IIb、式IIc或式IId(所有如图1D中所示)存在。对于图1C中所示的所有式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig或式Ih的化合物以及如图1D中所示的式IIa、式IIb、式IIc或式IId，每个表示为
Figure BDA0003677719730001471
的键、n、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R8’、R9’、R10’、R20和R21如上所定义。
在前述的一些实施方式中，由R1和R2表示的基团可以形成六元碳环或杂环，从而代替以式204的化合物开始：
Figure BDA0003677719730001472
如图1A中所示，起始材料可以是式304的化合物：
Figure BDA0003677719730001481
如图2A中所示，其中，每个由
Figure BDA0003677719730001482
表示的键、每个W及基团J、K、L、R3、R4、R5、R6、R7、R20和R30如前所定义。如图2A中所示，式304的化合物可通过与图1A中所示的多步过程(如上所述用于将式204的化合物转化为式216的化合物)类似的多步过程被转化为式316的化合物
Figure BDA0003677719730001483
唯一的区别是由R1和R2形成的(并因此取代R1和R2的)碳环或杂环的性质。类似地，如图2B中所示，式316a的化合物
Figure BDA0003677719730001484
可通过与图1B中所示的多步过程(如上所述用于将式216a的化合物转化为
式226a的化合物)类似的多步过程被转化为式326a的化合物
Figure BDA0003677719730001491
唯一的区别是由R1和R2形成的(并因此取代R1和R2的)碳环或杂环的性质。如图2C中所示，式316的化合物可通过与图1C中所示的过程(如上所述用于将式216的化合物转化为式I的化合物)类似的过程来转化为式III的化合物
Figure BDA0003677719730001492
唯一的区别是由R1和R2形成的(并因此取代R1和R2的)碳环或杂环的性质，其中式III的化合物包括式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg和式IIIh的那些化合物。此外，如图2D中所示，式326a的化合物可通过与图1D中示出的过程(如上所述用于将式226a的化合物转化为式II的化合物)类似的过程被转化为式IV的化合物
Figure BDA0003677719730001493
唯一的区别是由R1和R2形成的(并因此取代R1和R2的)碳环或杂环的性质，其中式IV的化合物包括式IVa、式IVb、式IVc和式IVd的那些化合物。为免生疑问，如在图2A、图2B、图2C或图2D的任一者中所用的每个表示为
Figure BDA0003677719730001494
的键、每个由
Figure BDA0003677719730001495
表示的键、每个W、n及基团B’、J、K、L、X、Y、Z、Z’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R8’、R9’、R10’、R20、R21、R30、R31、R32、R33和R34中的任一者呈如前所定义的任何形式。
如上所述，式203的化合物
Figure BDA0003677719730001501
例如可用于制备式214的化合物(图1A)或式314的化合物(图2A)，其中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001502
的键、n、X、Y、Z’、R8、R9、R10’和R21如上所定义。式203的此类化合物可商购获得或被制备用于本文所述方法中。
例如并参考图3，式203的化合物可以从式201的醇开始以两步过程制备。更具体地，参考图3，可见式201的醇可以转化为式202的烷基溴。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案1下的步骤a.中讨论的方法是示例性的。通常如实施例1，步骤a，方案1和随附的描述所说明，醇(1)可以在非质子溶剂(如THF)中在降低的温度(如0℃)下用三溴化磷处理以得到烷基溴(2)。然而，可以使用任何适合的条件。在式201和式202的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001503
的键、n、X、Y、Z’、R8、R9、R10’和R21如上所定义。
接下来并再次参考图3，可见式202的烷基溴可以转化为式203的化合物。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例1中的方案1下的步骤 b.中讨论的方法是说示例的。通常如实施例1，步骤b，方案1和随附的描述所说明，烷基溴(2)可以在室温下在非质子溶剂(如DMF)中用苯基亚磺酸钠盐处理，得到所需化合物(3)。然而，可以使用任何适合的条件。在式203的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001504
的键、n、X、Y、Z’、R8、R9、R10’和R21如上所定义。
因此，从前文中可以制备由式E-F表示的治疗剂、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物中的任一者，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730001511
并且F是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure BDA0003677719730001512
其中，J是O、S或N-R11，K不存在或是-(CR12R13)-，L是-(CR12R13)-，每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001513
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001514
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001515
是单键)，每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团，每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团，每个Z独立地为式-(CR14)-的基团，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环，每个R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环，R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R11是H、D或C1-C6烷基，R12、R13和R14的每个实例独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R20是H、D、F或C1-C12烷基，每个R21是H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基，n是0至12的整数，含端值；并且***指示E连接至F的连接点，**指示F连接至E的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。
举例来说，这个方法可特别用于制备：
化合物A：
Figure BDA0003677719730001521
化合物B：
Figure BDA0003677719730001522
化合物C：
Figure BDA0003677719730001531
化合物D：
Figure BDA0003677719730001532
化合物E：
Figure BDA0003677719730001533
化合物F：
Figure BDA0003677719730001534
化合物G：
Figure BDA0003677719730001535
化合物H：
Figure BDA0003677719730001541
化合物I：
Figure BDA0003677719730001542
化合物J：
Figure BDA0003677719730001543
化合物K：
Figure BDA0003677719730001544
化合物L：
Figure BDA0003677719730001545
和化合物N：
Figure BDA0003677719730001551
化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L和N均是式II的化合物。
使用上述方法制备的式Ih和式IIIh的化合物中包括式E-I的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730001552
并且I是26或27：
Figure BDA0003677719730001553
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001554
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001555
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001556
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8”、R9”和R10”独立地为H、F或C1-C4烷基，然而条件是R8”、R9”和R10”中的至少一者是F；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示E连接至I的连接点，**指示I连接至E的连接点。
类似地，从前文可制备由式A-B表示的治疗剂的中间体、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物中的任一者，其中，A是1、2、3或4：
Figure BDA0003677719730001561
并且B是5、6、7或8
Figure BDA0003677719730001562
其中，J是O、S或N-R11，K不存在或是-(CR12R13)-，L是-(CR12R13)-，每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001563
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001571
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001572
是单键)，每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团，每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团，每个Z独立地为式-(CR14)-的基团，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环，每个R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环，R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R11是H、D或C1-C6烷基，R12、R13和R14的每个实例独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R15是H、-CH3、-CH2CH3或PG，其中，PG是苯酚保护基团，R20是H、D、F或C1-C12烷基，每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基，n是0至12的整数，含端值，并且***指示A连接至B的连接点，**指示C连接至D的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。上述式A-B的中间体包括但不限于：
Figure BDA0003677719730001573
Figure BDA0003677719730001581
Figure BDA0003677719730001591
Figure BDA0003677719730001601
在一些实施方式中，使用上述方法制备的式A-B的化合物是式A-U的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是1、2、3或4：
Figure BDA0003677719730001602
并且U是28：
Figure BDA0003677719730001603
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001604
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001611
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001612
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8”、R9”和R10”独立地为H、F或C1-C4烷基，然而条件是R8”、R9”和R10”中的至少一者是F；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R15是H、C1-C4烷基或PG，其中，PG是苯酚保护基团；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示A连接至U的连接点，**指示U连接至A的连接点。
VIII.用于制备还原形式的治疗化合物的方法
此外并通过类推，从前述可制备由式C-D表示的治疗剂(其可以被认为是E-F的还原形式或前药)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730001613
并且D是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure BDA0003677719730001621
其中，J’是OH、SH或NH-R11，K不存在或是-(CR12R13)-，L是-(CR12R13)-，每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001622
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001623
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001624
是单键)，每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团，每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团，每个Z独立地为式-(CR14)-的基团，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环，与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D和C1-C6烷基，每个R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环，R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R11是H、D或C1-C6烷基，R12、R13和R14的每个实例独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R19是H、C1-C4烷基或苄基(取代的或未取代的)，R20是H、D、F或C1-C12烷基，每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基，n是0至12的整数，含端值，并且***指示C连接至D的连接点，**指示C连接至D的连接点；并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环。
例如，该方法可用于分别将以下化合物：
Figure BDA0003677719730001631
Figure BDA0003677719730001641
Figure BDA0003677719730001651
转化为：
Figure BDA0003677719730001652
Figure BDA0003677719730001661
Figure BDA0003677719730001671
Figure BDA0003677719730001681
该转化方法涉及芳环的两个取代杂原子的还原。参考图4，可见式I-O的治疗活性试剂(式I的化合物，其中，J是O)可通过用适合的还原剂(如硼氢化钠)处理而转化为式I-OR的化合物(式I-O的化合物的还原形式)。在式I-O或式I-OR的化合物中，每个表示为
Figure BDA0003677719730001682
的键、n、K、L、X、Y、Z’、R1、R2、R3、R8、R9、R10’、R20和R21如上所定义。可以使用本领域已知的任何适合的方法来实现这种转化，但特别地，在实施例9中的方案9下的步骤a.中讨论的方法是示例性的。通常如实施例9，方案9，步骤a.中所示，将醌化合物(化合物C)在惰性气氛下在降低的温度(如，-15℃)下用硼氢化钠在醇(如乙醇)中处理，从而产生氢醌。然而，可以使用任何适合的条件。如果可用，式I-O的立体化学纯化合物(即，式I-O的纯对映异构体)可用于本文所述的过程中——但这不是要求或限制。可以使用式I-O的外消旋混合物，但通常产物(式I-OR)也将是立体化学不纯化合物的混合物。
在一些实施方式中，如本文所述制备的式C-D的化合物是式C-I的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730001683
并且I是26或27：
Figure BDA0003677719730001691
其中，J’是OH、SH或NH-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001692
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001693
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001694
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；每个R8”、R9”和R10”独立地为H、F或C1-C4烷基，然而条件是R8”、R9”和R10”中的至少一者是F；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R19是H、C1-C4烷基或苄基(取代的或未取代的)；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示C连接至I的连接点，**指示I连接至C的连接点。
IX.用于制备含硅的尾基的方法
在一些实施方式中，本申请涉及制备式E-G的治疗化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure BDA0003677719730001701
并且G是23或24：
Figure BDA0003677719730001702
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001703
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001704
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001705
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基，或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示E连接至G的连接点，**指示G连接至E的连接点。
式E-G的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可以基本上如针对产生式E-F的化合物的上文所述来制备，但是条件是如本文所述的式203的化合物被式203-Si的化合物替代，其中，式203-Si的化合物具有下式：
Figure BDA0003677719730001711
其中，p是0至20的整数，含端值；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；并且R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基基团。可替代地，如果希望脂肪族尾还包含氧原子，则下文实施例15中描述的过程可用作替代方案并可进行调整。
类似地并通过类推，可基本上使用用于产生式C-D的化合物的任何过程来制备式C-G的化合物(其是式E-G的化合物的还原形式)。因此，在一些实施方式中，本申请涉及制备式C-G的治疗化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure BDA0003677719730001712
并且G是23或24：
Figure BDA0003677719730001713
其中，J’是OH、SH或NH-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001714
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001721
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001722
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基，或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R19是H、C1-C4烷基或苄基(取代的或未取代的)；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示C连接至G的连接点，**指示G连接至C的连接点。
例如，式C-G的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，可以基本上如针对制备式E-G的化合物、然后如本文公开地还原所述化合物的上文所述来制备。
类似地并通过类推，可基本上使用本文公开的产生式A-B的化合物的任何过程来制备式A-H的化合物。因此，在一些实施方式中，本申请涉及制备式A-H的治疗化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是1、2、3或4：
Figure BDA0003677719730001723
并且H是25：
Figure BDA0003677719730001731
其中，J是O、S或N-R11；K不存在或是-(CR12R13)-；L是-(CR12R13)-；每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure BDA0003677719730001732
各W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，并且如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的(如果
Figure BDA0003677719730001733
是双键)或选自H、D和C1-C6烷基(如果
Figure BDA0003677719730001734
是单键)；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基，或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元碳环或杂环；R11是H、D或C1-C6烷基；R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R15是H、C1-C4烷基或PG，其中，PG是苯酚保护基团；R20是H、D、F或C1-C12烷基；p是0至20的整数，含端值；并且***指示A连接至H的连接点，**指示H连接至A的连接点。
例如，式A-H的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可以基本上如针对产生如上所述的式A-B的化合物的上文所述来制备，但是条件是如本文所述的式203的化合物被式203-Si的化合物替代，其中，式203-Si的化合物具有下式：
Figure BDA0003677719730001741
其中，p是0至20的整数，含端值；每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；并且R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基基团。
式203-Si的构成可以如针对从201转变为203的图3中所述的来产生，其中，起始材料是下式的201-Si：
Figure BDA0003677719730001742
并且中间体202是具有下式的202-Si：
Figure BDA0003677719730001743
X.用于治疗弗里德希氏共济失调的方法和相关使用方法
以下讨论仅以实例的方式呈现，并不旨在进行限制。
(a)治疗方法
本申请的一方面包括治疗诊断为患有或疑似患有降低的共济蛋白表达水平或处于患有降低的共济蛋白表达水平的风险的对象中的降低的共济蛋白表达的方法。本申请的一方面包括治疗诊断为患有或疑似患有弗里德希氏共济失调或处于患有弗里德希氏共济失调的风险的对象中的弗里德希氏共济失调的方法。在本文公开的任何实施方式中，式C-D或式E-F的化合物(如上文更详细地公开)或包含式C-D或式E-F的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的组合物或药物可以以足以降低疾病(包括其并发症和疾病发展过程中的中间病理表型)的一种或多种症状的严重程度或至少部分阻止或延迟疾病(包括其并发症和疾病发展过程中的中间病理表型)的一种或多种症状发作的量，施用给疑似患有或已经患有所述线粒体疾病(如，降低的共济蛋白表达水平或弗里德希氏共济失调)的对象。在本文公开的任何实施方式中，式C-G或式E-G的化合物(如上文更详细地公开)或包含式C-G或式E-G的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的组合物或药物以足以降低疾病(包括其并发症和疾病发展过程中的中间病理表型)的的一种或多种症状的严重程度或至少部分阻止或延迟疾病(包括其并发症和在疾病发展过程中的中间病理表型)的一种或多种症状发作的量，施用给疑似患有或已经患有所述线粒体疾病(如，降低的共济蛋白表达水平或弗里德希氏共济失调)的对象。
患有降低的共济蛋白表达水平或弗里德希氏共济失调的对象可以通过本领域已知的诊断或预兆测定中的任一种或组合来认定。例如，弗里德希氏共济失调的典型症状包括诸如以下的症状，如肌肉无力(尤其在手臂和腿部中)、协调丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，与正常对象相比，该对象可表现出可使用本领域已知的技术可测量的降低的共济蛋白表达水平。在一些实施方式中，该对象可表现出可使用本领域已知的技术可检测出的与弗里德希氏共济失调相关的FXN基因中的一个或多个突变。
(b)预防性方法
在一方面，本申请提供了一种用于在处于与正常对象相比具有降低的共济蛋白表达水平的风险的对象中预防或延迟弗里德希氏共济失调或弗里德希氏共济失调的症状发作的方法。在一些实施方式中，对象可表现出使用本领域已知的技术可检测出的与弗里德希氏共济失调相关的FXN基因中的一个或多个突变。处于降低的共济蛋白表达水平或弗里德希氏共济失调风险中的对象可以如通过本领域已知的诊断或预兆测定中的任一种或组合来认定。在预防性应用的本文公开的任何实施方式中，式C-D或式E-F的化合物，或包含式C-D或式E-F的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的药物组合物或药物，可以以足以消除或降低该疾病(包括该疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展过程中出现的中间病理表型)的风险、减轻该疾病(包括该疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展过程中出现的中间病理表型)的严重程度或者延迟该疾病(包括该疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展过程中出现的中间病理表型)发作的量，施用给易患线粒体疾病或疾患(诸如弗里德希氏共济失调)或以其他方式处于线粒体疾病或疾患(诸如弗里德希氏共济失调)风险中的对象。在本文公开的预防性应用的任何实施方式中，式C-G或式E-G的化合物，或包含式C-G或式E-G的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的药物组合物或药物，可以以足以消除或降低该疾病(包括该疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展过程中出现的中间病理表型)的风险、减轻该疾病(包括该疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展过程中出现的中间病理表型)的严重程度或者延迟该疾病(包括该疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展过程中出现的中间病理表型)开始的量，施用给易患线粒体疾病或疾患(诸如弗里德希氏共济失调)或以其他方式处于线粒体疾病或疾患(诸如弗里德希氏共济失调)风险中的对象。本技术的化合物的预防性施用可以在疾病或病症的特征性症状表现之前发生，从而疾病或病症得到预防，或者可替代地延迟其进展。
处于降低的共济蛋白表达水平或弗里德希氏共济失调的风险中的对象可表现出以下一种或多种非限制性风险因素：心肌病、骨骼肌异常、嗜中性粒细胞减少、发育缓慢、肌张力弱、尿液和血液中的有机酸水平升高、和/或频繁的细菌感染，诸如肺炎。
对于治疗性和/或预防性应用，将本技术的化合物，或包含本技术的化合物(如上文更详细地公开)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的组合物施用给对象。在一些实施方式中，该组合物每天施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方式中，该组合物每天施用多于五次。另外地或可替代地，在一些实施方式中，该组合物每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天或每六天施用一次。在一些实施方式中，该组合物每周、每两周、每三周或每月施用一次。在一些实施方式中，该组合物施用一周、两周、三周、四周或五周的时间段。在一些实施方式中，该组合物施用持续六周或更久。在一些实施方式中，该组合物施用持续十二周或更久。在一些实施方式中，该组合物施用持续小于一年的时间段。在一些实施方式中，该组合物施用持续大于一年的时间段。在一些实施方式中，该组合物施用持续对象的余生。
对于治疗性和/或预防性应用，包含本技术的化合物(如上文更详细地公开)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的组合物可以与一种或多种额外的试剂组合来施用。在一些实施方式中，在本申请的化合物与一种或多种额外的试剂之间存在协同效应。
(c)治疗药物的生物效应的测定
在各个实施方式中，可以进行适合的体外或体内测定以确定本技术的特定化合物或包含本技术的化合物(如上文更详细公开的)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的组合物的作用，以及其施用是否指示用于治疗。此类体外测定可见于例如以下实施例17至实施例22中。在各个实施方式中，可以用代表性动物模型进行体内测定，以确定本技术的给定化合物(如上文更详细公开的)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物是否发挥增加共济蛋白表达和预防或治疗弗里德希氏共济失调的所需作用。用于疗法中的化合物(和包含所述化合物的组合物)可以在适合的动物模型系统中进行测试，包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔等，然后在人类对象中进行测试。类似地，对于体内测试，本领域已知的任何动物模型系统都可以在施用于人类对象之前使用。在一些实施方式中，体外或体内测试针对本技术的化合物(或包含所述化合物的组合物)或此类化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物(或包含所述化合物的组合物)的生物学功能。
(d)施用模式和有效剂量
可以采用本领域技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与本技术的化合物(或包含所述化合物的组合物)、或此类化合物的或药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物(或包含所述化合物的组合物)接触的任何方法。适合的方法包括体外、离体或体内方法。体内方法通常包括施用本技术的化合物(如上文更详细公开的)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，诸如上述的那些给对象，适合的是哺乳动物或人类。当在体内用于疗法时，本技术的化合物(如上文更详细公开的)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可以以有效量(即产生所需治疗效果的量)施用给对象。剂量和给药方案将取决于对象体内的疾病程度、本技术的特定化合物(如上文更详细公开的)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的特征，如其治疗指数、对象和对象的病史。
有效量可以在临床前试验和临床试验期间通过医师和临床医师熟悉的方法确定。可通过用于施用药物化合物的许多众所周知的方法中的任一种将有效量的可用于该方法的化合物施用给需要的哺乳动物。治疗活性化合物可以全身或局部施用。
可将本技术的化合物(如上更详细地公开)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物掺入药物组合物中用于单独或组合施用给对象以用于治疗或预防本文中所述的病症。此类组合物通常包含活性剂和药学上可接受的载体。药物组合物通常被配制成与其预期的施用途径相容。示例性施用途经之前已在本文中描述。
(e)实施方式
因此，在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的式E-F的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。因为它们被认为是可替代的治疗实施方式(即它们可以分别在体内在还原和氧化形式之间循环：
Figure BDA0003677719730001791
)，所以在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的式C-D的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是哺乳动物。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一些实施方式中，本申请涉及用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-F的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-D的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-F或式C-D的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
本申请还涉及：(i)包含式E-F的化合物的组合物；或(ii)式C-D的化合物，用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效提高或维持疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效减缓疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平的降低。在一些实施方式中，该组合物或化合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及：(i)包含式E-F的化合物的组合物；或(ii)式C-D的化合物，用于提高有需要的对象中的共济蛋白表达的水平。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-F的化合物，或(ii)式C-D的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。本申请还涉及组合物在制备用于与正常对照对象相比提高哺乳动物对象中的共济蛋白表达的水平的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-F的化合物，或(ii)式C-D的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物有效提高诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。
在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，包括向对象施用治疗有效量的式E-F的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。因为它们被认为是可替代的治疗实施方式(即它们可以分别在体内在还原和氧化形式之间循环：
Figure BDA0003677719730001811
)，所以在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，包括向对象施用治疗有效量的式C-D的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物施用给已经诊断为患有复合物I缺陷的对象，其中在一些情况下，复合物I缺陷包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是哺乳动物。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
本申请还涉及：(i)包含式E-F的化合物的组合物；或(ii)式C-D的化合物，用于治疗哺乳动物对象中的复合物I缺陷。此类用途的功效可以通过与正常对照对象比较来确定。在一些实施方式中，该组合物或化合物有效治疗选自由以下组成的组的复合物I缺陷的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-F的化合物，或(ii)式C-D的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在一些实施方式中，药物有效提高诊断为患有复合物I缺陷的对象中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。在一些实施方式中，该药物有效提高对象、诸如诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象的组织中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。
在一些实施方式中，本申请涉及用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-F的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-D的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-F或式C-D的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一些实施方式中，本申请涉及用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-F的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-D的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-F或式C-D的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-F的化合物或式C-D的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
因此，在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的式E-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。因为它们被认为是可替代的治疗实施方式(即它们可以分别在体内在还原和氧化形式之间循环：
Figure BDA0003677719730001841
)，所以在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的式C-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中。在一些实施方式中，对象是哺乳动物。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一些实施方式中，本申请涉及用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-G或式C-G的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
本申请还涉及：(i)包含式E-G的化合物的组合物；或(ii)式C-G的化合物，用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效提高或维持疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效减缓疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平的降低。在一些实施方式中，该组合物或化合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及：(i)包含式E-G的化合物的组合物；或(ii)式C-G的化合物，用于提高有需要的对象中的共济蛋白表达的水平。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-G的化合物，或(ii)式C-G的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。本申请还涉及组合物在制备用于与正常对照对象相比提高哺乳动物对象中的共济蛋白表达的水平的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-G的化合物，或(ii)式C-G的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物有效提高诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。
在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，包括向对象施用治疗有效量的式E-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。因为它们被认为是可替代的治疗实施方式(即它们可以分别在体内在还原和氧化形式之间循环：
Figure BDA0003677719730001871
)，所以在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，包括向对象施用治疗有效量的式C-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物施用给已经诊断为患有复合物I缺陷的对象，其中在一些情况下，复合物I缺陷包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是哺乳动物。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
本申请还涉及：(i)包含式E-G的化合物的组合物；或(ii)式C-G的化合物，用于治疗哺乳动物对象中的复合物I缺陷。此类用途的功效可以通过与正常对照对象比较来确定。在一些实施方式中，该组合物或化合物有效治疗选自由以下组成的组的复合物I缺陷的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-G的化合物，或(ii)式C-G的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在一些实施方式中，药物有效提高诊断为患有复合物I缺陷的对象中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。在一些实施方式中，该药物有效提高对象、诸如诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象的组织中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。
在一些实施方式中，本申请涉及用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-G或式C-G的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一些实施方式中，本申请涉及用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-G的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-G或式C-G的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-G的化合物或式C-G的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的式E-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。因为它们被认为是可替代的治疗实施方式(即它们可以分别在体内在还原和氧化形式之间循环：
Figure BDA0003677719730001891
)，所以在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的式C-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是哺乳动物。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一些实施方式中，本申请涉及用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-I或式C-I的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
本申请还涉及：(i)包含式E-I的化合物的组合物；或(ii)式C-I的化合物，用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效提高或维持疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效减缓疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平的降低。在一些实施方式中，该组合物或化合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及：(i)包含式E-I的化合物的组合物；或(ii)式C-I的化合物，用于提高有需要的对象中的共济蛋白表达的水平。在一些实施方式中，该化合物或组合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-I的化合物，或(ii)式C-I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。本申请还涉及组合物在制备用于与正常对照对象相比提高哺乳动物对象中的共济蛋白表达的水平的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-I的化合物，或(ii)式C-I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物有效提高诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。
在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，包括向对象施用治疗有效量的式E-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。因为它们被认为是可替代的治疗实施方式(即它们可以分别在体内在还原和氧化形式之间循环：
Figure BDA0003677719730001921
)，所以在一些实施方式中，本申请涉及用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，包括向对象施用治疗有效量的式C-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物施用给已经诊断为患有复合物I缺陷的对象，其中在一些情况下，复合物I缺陷包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是哺乳动物。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
本申请还涉及：(i)包含式E-I的化合物的组合物；或(ii)式C-I的化合物，用于治疗哺乳动物对象中的复合物I缺陷。此类用途的功效可以通过与正常对照对象比较来确定。在一些实施方式中，该组合物或化合物有效治疗选自由以下组成的组的复合物I缺陷的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该组合物或化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
本申请还涉及组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的复合物I缺陷的药物中的用途，其中该组合物包含治疗有效量的：(i)式E-I的化合物，或(ii)式C-I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。在一些实施方式中，该药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。在一些实施方式中，药物有效提高诊断为患有复合物I缺陷的对象中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。在一些实施方式中，该药物有效提高对象、诸如诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象的组织中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。
在一些实施方式中，本申请涉及用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-I或式C-I的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
在一些实施方式中，在一些实施方式中，本申请涉及用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式E-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，本申请涉及用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，该方法包括：向对象施用治疗有效量的式C-I的化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施方式中，与正常对照对象相比，施用式E-I或式C-I的化合物的哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续6周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物每日施用持续12周或更久。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物施用给已经诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象，其中在一些情况下，弗里德希氏共济失调包括以下中的一种或多种：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。在一些实施方式中，对象是人类。在一些实施方式中，式E-I的化合物或式C-I的化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。#
实施例
实施例1：合成2-((R,6E,10E)-16-氟-15-(氟甲基)-3-羟基-3,7,11-三甲基十六烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物A)
Figure BDA0003677719730001951
方案1：
Figure BDA0003677719730001952
步骤a.合成(2E,6E)-1-溴-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯(2)
向(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯-1-醇(1.2g,8.99mmol)于无水四氢呋喃(THF,30mL)中的冷却(0℃)溶液滴加三溴化磷(PBr3,1.02mL,10.8mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时(hr.)。将反应混合物倒在冰(50g)上并用二乙醚(Et2O,3x80mL)萃取。将合并的有机相经无水(anh.)Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2(2.5g)，产率为98％。
步骤b.合成(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯-1-基)磺酰基)苯(3)
向2(2.5g,8.81mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF,30mL)中的冷却(0℃)溶液一次性添加苯基亚磺酸钠盐(1.89g,11.5mmol)，并将反应混合物在室温(r.t.)下搅拌过夜。将反应混合物通过加入饱和水性(sat.aq.)NH4Cl(80mL)和乙酸乙酯(EtOAc,500mL)淬灭，并在室温下搅拌15分钟(min.)。去除水相，并将有机相用饱和NaCl(盐水，4x80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到3(1.36g)，产率为45％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.90-7.83(m,2H),7.68-7.48(m,3H),5.24-5.00(m,3H),3.84-3.77(m,2H),2.11-1.93(m,8H),1.62-1.53(m,9H),1.32-1.29ppm(m,3H)。
方案2：
Figure BDA0003677719730001961
步骤a.合成6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸甲酯(5)
Figure BDA0003677719730001962
向4(10g,40mmol)和对甲苯磺酸(3.8g,20mmol)的混合物添加无水甲醇(80mL)，并将反应混合物在回流下搅拌4小时。在冷却至室温之后，减压去除甲醇(MeOH)。然后，添加EtOAc(600mL)和饱和水性Na2CO3(200mL)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。将水相分离，并将有机相用饱和水性Na2CO3(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压蒸发挥发性物质后，得到5(9.9g)，产率为94％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.45(br s,1H),3.59(s,3H),2.62-2.46(m,1H),2.42-2.23(m,2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.97(s,3H),1.86-1.71(m,1H),1.51ppm(s,3H)。
步骤b.合成6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸甲酯(6)
Figure BDA0003677719730001971
向5(5.0g,18.9mmol)和K2CO3(7.8g,56.7mmol)于无水DMF(30mL)中的悬浮液添加苄基溴(6.7mL,56.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压去除挥发性物质，并将残余物通过加入EtOAc(600mL)、水(100mL)和盐水(100mL)淬灭，并在室温下搅拌15分钟。分离水相后，将有机相用盐水(3×150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(20:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到6(6.5g)，产率为97％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.53-7.29(m,5H),4.69(s,2H),3.69(s,3H),2.70-2.38(m,3H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.94-1.81(m,1H),1.62ppm(s,3H)。
步骤c.合成6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(7)
Figure BDA0003677719730001972
向6(3.6g,10.2mmol)于H2O/EtOH(70mL；1:2.5)中的悬浮液添加LiOH(1.50g,35.7mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌48小时。在减压下去除乙醇后，将残余水溶液用水(10mL)稀释并酸化至pH 2。过滤所得白色沉淀，用水(3×15mL)洗涤，并真空干燥，得到7(3.44g)，产率为99％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.52-7.29(m,5H),4.62(s,2H),2.66-2.24(m,3H),2.14(s,3H),2.09-2.03(m,6H),1.81-1.68(m,1H),1.51ppm(s,3H)。
步骤d，e.合成(S)-4-苄基-3-((S)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羰基)噁唑烷-2-酮(11a和11b的混合物)
Figure BDA0003677719730001981
在氩气氛下，向7(6.62g,19.5mmol)在无水THF(120mL)中的冷却(-30℃)溶液中加入1-金刚烷羰基氯(4.25g,21.4mmol)于无水THF(20mL)和Et3N(3.5mL,25.4mmol)中的溶液，并将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至-78℃。向(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(6.91g,39mmol)于无水THF(100mL)中的冷却(-78℃)溶液中滴加正丁基锂(nBuLi,2.3M于己烷中，17mL,39mmol)，并在10分钟内将所得混合物通过套管转移到活化的酸溶液中。然后，将反应混合物置于冰浴中并搅拌1小时。去除冷却浴后，将反应混合物在室温下搅拌20小时。通过加入EtOAc(500mL)和水(100mL)淬灭反应混合物，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离水相后，将有机相用饱和水性Na2CO3(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂，通过硅胶快速柱色谱分离获得的粗制非对映异构体混合物。极性较小的非对映异构体11a通过PE/EtOAc(40:3)从柱中出来，但通过PE/EtOAc(10:1)得到需要的极性更大的11b。因此，以60％的产率获得11b(2.9g)，并且以70％的产率获得极性较小的11a(3.4g)。
11b的1H-NMR：(CDCl3,400MHz):δ＝7.50-7.17(m,8H),7.09-7.04(m,2H),4.72-4.60(m,3H),4.16-4.08(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.69-2.49(m,2H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),2.19-2.07(m,4H),2.01-1.91(m,1H),1.87ppm(s,3H)。
步骤f.合成(S)-(6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)甲醇(12)
Figure BDA0003677719730001991
向11b(14.4g,28.8mmol)于无水THF(150mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加氢化铝锂于THF中的溶液(1M,58mL,57.6mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物1小时。在连续冷却下，逐滴加入乙醇直至淬灭过量的氢化铝锂。然后，滴加1M水性(aq.)NaOH(230mL)并在室温下搅拌15分钟。重新冷却至0℃后，加入1M水性盐酸(HCl)直到所得混合物达到约pH 4。然后，加入二氯甲烷(DCM,500mL)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相后，用DCM(2×150mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:7)的混合物作为洗脱剂纯化，得到12(7.5g)，产率为80％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.53-7.47(m,2H),7.45-7.30(m,3H),4.70(s,2H),3.70-3.57(m,2H),2.70-2.61(m,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.25-1.23ppm(m,3H)。
步骤g.合成(S)-(6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)甲基三氟甲烷磺酸酯(13)
Figure BDA0003677719730001992
向12(7.5g,23.0mmol)于无水DCM(100mL)中的溶液添加吡啶(2.8ml,34.5mmol)。冷却至0℃后，滴加三氟甲烷磺酸酐(4.6mL,27.6mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过加入冰(30g)淬灭反应混合物并使其升温至室温。然后，加入EtOAc(600mL)和水(150mL)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离水相，并将有机相用盐水(2×150mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在去除挥发性物质后，得到13(9.15g)，产率为87％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.55-7.30(m,5H),4.70(s,2H),4.53-4.40(m,2H),2.72-2.61(m,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H),2.04-1.93(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.38ppm(s,3H)。
步骤h.合成(2S)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基-2-(苯基磺酰基)十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷(14)
Figure BDA0003677719730002001
在氩气下，向3(5.30g,15.3mmol，如方案1和随附描述中所述制备)于无水THF(50mL)中的溶液添加六甲基磷酰胺(12.7mmol)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后，滴加nBuLi(2.3M在己烷中，5.0mL,11.5mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在滴加13(4.38g,9.56mmol)于无水THF(50mL)中的溶液后，将反应混合物在-78℃下搅拌8小时并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物用Et2O(500mL)稀释，用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→20:3)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(乙腈(MeCN)/H2O；80-95％)再纯化，得到呈非对映异构体混合物的14(5.1g)，产率为81％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.89-7.71(m,4H),7.67-7.28(m,16H),5.23-4.96(m,6H),4.68(s,2H),4.20-3.99(m,2H),2.64-2.45(m,4H),2.23-1.45(m,56H),1.34-1.09ppm(m,16H)。
步骤i.合成(R)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷(15)
Figure BDA0003677719730002011
在氩气下，向14(5.1g,7.79mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2dppp,459mg,0.779mmol)的混合物中添加无水THF(250mL)，并将所得悬浮液冷却至0℃。然后，滴加三乙基硼氢化锂(LiEt3BH,1.7M于THF中，13.8mL,23.4mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌5小时并在室温下过夜。将反应混合物用Et2O(500mL)稀释并依次用1M水性NaCN(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥之后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→50:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到15(3.5g)，产率为87％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.53-7.47(m,2H),7.43-7.30(m,3H),5.18-5.06(m,3H),4.70(s,2H),2.64-2.57(m,2H),2.22(s,3H),2.19-2.02(m,12H),2.02-1.92(m,4H),1.89-1.73(m,2H),1.70-1.52(m,14H),1.27ppm(s,3H)。
步骤j.合成(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷-6-醇(16)
Figure BDA0003677719730002012
在氩气下，向锂(1.21g,175mmol)于正丙胺(100mL)和二乙醚(60mL)中的冷却(0℃)悬浮液中加入15(3.0g,5.83mmol)于Et2O(40mL)中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物3小时。再冷却至0℃后，通过加入饱和水性NH4Cl(50mL)和甲醇(50mL)小心地淬灭反应混合物。在室温下减压去除有机溶剂，并将残留物用水(50mL)稀释并用Et2O(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→20:1)的混合物作为洗脱剂纯化，以定量产率得到16(2.48g)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.17-5.05(m,3H),4.16(br s,1H),2.66-2.56(m,2H),2.18-1.93(m,19H),1.87-1.72(m,2H),1.70-1.49(m,14H),1.25ppm(s,3H)。
步骤k.合成叔丁基二甲基(((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷-6-基)氧基)硅烷(17)
Figure BDA0003677719730002021
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl,3.95g,26.2mmol)于无水DMF(10.0mL)中的溶液添加至16(2.48g,5.83mmol)和咪唑(3.57g,52.5mmol)于无水DMF(10mL)中的冷却(0℃)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将反应混合物用EtOAc(600mL)和水(100mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。分离水相，并将有机相用水(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→50:1)纯化，得到为无色油状物的17(3.00g)，产率为96％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17-5.06(m,3H),2.60-2.52(m,2H),2.18-2.02(m,15H),2.01-1.93(m,4H),1.87-1.73(m,2H),1.70-1.48(m,14H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤l.合成(6E,10E)-2-溴-13-((R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-2,6,10-三甲基十三烷-6,10-二烯-3-醇(18)
Figure BDA0003677719730002022
向17(1.2g,2.23mmol)于THF(30mL)和H2O(12mL)中的溶液在0℃下，滴加N-溴琥珀酰亚胺(436mg,2.45mmol)于THF(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2小时之后，将反应混合物通过添加Et2O(300mL)和水(100mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相并用Et2O(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在减压蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱快速色谱法使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→100:3)纯化，得到呈无色油状物的18(0.78g)，产率为55％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.22-5.10(m,2H),4.00-3.94(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.18-1.91(m,18H),1.87-1.72(m,3H),1.69-1.47(m,9H),1.34(s,3H),1.32(s,3H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤m.合成叔丁基(((2R)-2-((3E,7E)-10-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)-4,8-二甲基癸烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(19)
Figure BDA0003677719730002031
向18(2.1g,3.30mmol)于MeOH(30mL)中的溶液添加K2CO3(0.912g,6.60mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并将所得水相用Et2O(3x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，以95％的产率得到粗19(1.74g)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.18-5.09(m,2H),2.73-2.67(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.18-2.02(m,15H),2.01-1.93(m,2H),1.87-1.72(m,2H),1.70-1.47(m,10H),1.30(s,3H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤n.合成(4E,8E)-11-((R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-4,8-二甲基十一烷-4,8-二烯醛(20)
Figure BDA0003677719730002032
将19(1.74g,3.14mmol)、THF(20mL)和水(4.0mL)的搅拌混合物在0℃下依序用高碘酸钠(402mg,1.88mmol)和高碘酸(786mg,3.45mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应混合物，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离两相层，并将水层用Et2O(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗20(1.61g)不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.73(t,3J(H,H)＝1.9Hz,1H),5.16-5.08(m,2H),2.60-2.45(m,4H),2.34-2.27(m,2H),2.16-2.00(m,13H),1.99-1.92(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.68-1.48(m,8H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤o.合成(4E,8E)-11-((R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-4,8-二甲基十一烷-4,8-二烯-1-醇(21)
Figure BDA0003677719730002041
向20(1.61g,3.14mmol)于乙醇(25mL)中的溶液在0℃下添加NaBH4(178mg,4.71mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物通过加入饱和水性NH4Cl(100mL)淬灭并用二乙醚(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱(石油醚/乙酸乙酯1/0→20:3)纯化，得到呈无色油状物的21(1.34g,83％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17-5.10(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.17-1.93(m,17H),1.87-1.72(m,2H),1.70-1.46(m,10H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤p.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-11-碘-4,8-二甲基十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基-硅烷(22)
Figure BDA0003677719730002042
向PPh3(818mg,3.12mmol)和咪唑(212mg,3.12mmol)于无水DCM(30mL)中的溶液添加21(1.34g,2.60mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液。然后，加入碘(792mg,3.12mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用石油醚(200mL)稀释，并将所得悬浮液通过硅胶层过滤。用额外部分的石油醚和DCM(5:1；50mL)的混合物洗涤硅胶，并在减压下浓缩获得的滤液。将粗产物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯1:0→50:1)纯化，得到呈无色油状物的22(1.49g,92％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.18-5.09(m,2H),3.13(t,3J(H,H)＝7.0Hz,2H),2.60-2.52(m,2H),2.18-1.72(m,21H),1.68-1.47(m,8H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤q.合成((4E,8E)-11-((R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-4,8-二甲基十一烷-4,8-二烯-1-基)三苯基-碘化鏻(23)
Figure BDA0003677719730002051
将22(0.6g,0.960mmol)和PPh3(3.78g,14.4mmol)于无水MeCN(12mL)中的溶液在85℃下搅拌1小时20分钟。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用DCM和EtOAc(1:0→1:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到23(0.68g)，产率为80％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.88-7.63(m,15H),5.17-5.04(m,2H),3.74-3.63(m,2H),2.59-2.50(m,2H),2.34-2.26(m,2H),2.12-1.97(m,13H),1.95-1.87(m,2H),1.84-1.69(m,4H),1.65-1.41(m,8H),1.22(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤r.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-13-氟-12-(氟甲基)-4,8-二甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)-二甲基硅烷(25)
Figure BDA0003677719730002061
向23(0.800g,0.902mmol)于无水THF(20mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液在氩气氛下添加六甲基二硅氮烷锂(1M溶液于THF中，0.95mL,0.947mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴加1,3-二氟丙酮(24,97μL,1.35mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液。在相同温度下连续搅拌1小时后，将反应混合物缓慢(在约4小时内)升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用Et2O(150mL)和水(50mL)稀释，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离有机相，并将水相用Et2O(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→100:1)纯化，得到25(0.4g)，产率为77％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.88-5.80(m,1H),5.18-5.07(m,2H),4.99(d,2J(H,F)＝48Hz,2H),4.87(d,2J(H,F)＝48Hz,2H),2.60-2.52(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.18-1.92(m,17H),1.87-1.72(m,2H),1.69-1.48(m,8H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤s.合成(R)-2-((3E,7E)-13-氟-12-(氟甲基)-4,8-二甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(26)
Figure BDA0003677719730002062
将25(0.4g,0.696mmol)于无水THF(20mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.77mL,0.766mmol)中的1M四-正丁基氟化铵(TBAF)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(如通过薄层色谱(TLC)测定)，将冷却的(冰浴)反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用Et2O(2×80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→40:3)纯化，并通过反相快速色谱(MeCN/H2O；85-100％的MeCN)再纯化，得到26(220mg)，产率为69％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.88-7.79(m,1H),5.17-5.08(m,2H),4.99(d,2J(H,F)＝47.7Hz,2H),4.86(d,2J(H,F)＝47.6Hz,2H),4.17(br s,1H),2.66-2.57(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.19-1.92(m,17H),1.88-1.72(m,2H),1.69-1.48(m,8H),1.25ppm(s,3H)。
步骤t.合成2-((R,6E,10E)-16-氟-15-(氟甲基)-3-羟基-3,7,11-三甲基十六烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物A)
Figure BDA0003677719730002071
在室温下向26(220mg,0.478mmol)于乙酸异丙酯(iPrOAc,6.0mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(CAN，784mg，1.43mmol)于水(1.4mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物用盐水(50mL)和EtOAc(200mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→20:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到化合物A(200mg)，产率为88％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.89-5.80(m,1H),5.19-5.08(m,2H),4.99(d,2J(H,F)＝47.6Hz,2H),4.86(d,2J(H,F)＝47.6Hz,2H),2.60-2.49(m,2H),2.33-2.21(m,2H),2.15-1.94(m,17H),1.64(s,3H),1.60(s,3H),1.58-1.45(m,4H),1.25ppm(s,3H)。
实施例2：合成2-((R,6E,10E)-16-氟-3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物B)
Figure BDA0003677719730002081
方案3：
Figure BDA0003677719730002082
步骤a.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-13-氟-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(28)
向23(0.750g,0.845mmol，根据以上实施例1所述的程序制备)于无水THF(15mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液在氩气氛下添加六甲基二硅氮烷锂(1M溶液于THF中，0.89mL,0.887mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴加氟丙酮(27,92μL,1.27mmol)于无水THF(2.0mL)中的溶液。在相同温度下连续搅拌1小时后，将反应混合物缓慢(在约4小时内)升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚(150mL)和水(50mL)稀释，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离有机相，并将水相用二乙醚(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→100:1)纯化，得到呈非对映异构体混合物的28(0.37g,11Z/11E dr≈6:1，通过1H-NMR测定)，产率为79％。
主要的11Z-非对映异构体的1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.43–5.36(m,1H),5.18–5.06(m,2H),4.87(d,2J(H,F)＝47.7Hz,2H),2.62–2.50(m,2H),2.20–1.91(m,17H),1.88–1.72(m,4H),1.71–1.46(m,11H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤b.合成(R)-2-((3E,7E)-13-氟-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(29)
将28(0.37g,0.664mmol)于无水THF(15mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.66mL,0.664mmol)中的1M TBAF溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后(如通过TLC测定)，将冷却的(冰浴)反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→40:3)纯化，得到呈非对映异构体混合物的29(270mg,dr≈7:1，通过1H-NMR测定)，产率为92％。
主要的11Z-非对映异构体的1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.44–5.34(m,1H),5.17–5.06(m,2H),4.86(d,2J(H,F)＝47.7Hz,2H),4.18(s,1H),2.67–2.55(m,2H),2.23–1.91(m,17H),1.88–1.72(m,4H),1.70-1.49(m,11H),1.25ppm(s,3H)。
步骤c.合成2-((R,6E,10E)-16-氟-3-羟基-3,7,11,15-四甲基十六烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物B)
在室温下向29(222mg,0.502mmol)于iPrOAc(5.9mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(828mg,1.51mmol)于水(1.3mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过添加盐水(50mL)和EtOAc(200mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到呈非对映异构体混合物(14Z:14E dr≈8:1，通过1H-NMR测定)的化合物B(150mg)，产率为65％。
主要的14Z-非对映异构体的1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ＝5.37–5.28(m,1H),5.13–4.98(m,2H),4.80(d,2J(H,F)＝47.7Hz,2H),2.53–2.43(m,2H),2.15–1.85(m,17H),1.75–1.68(m,3H),1.57(s,3H),1.54–1.39(m,9H),1.18(s,3H)。MS(M+H):459.3266。
实施例3：合成2-((R,6E,10E)-15,15-二氟-3-羟基-3,7,11-三甲基十五烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物C)
Figure BDA0003677719730002101
方案4：
Figure BDA0003677719730002102
步骤a.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-12,12-二氟-4,8-二甲基十二烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(31)
在氩气下向20(1.30g,2.53mmol，根据实施例1中所述的程序制备)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(30,771mg,5.06mmol)和三苯基膦(PPh3,1.33g,5.06mmol)的混合物添加无水DMF(5.2mL)，并将反应混合物在105℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，缓慢添加水(5.0mL)。然后，将所得混合物用水(60mL)和Et2O(400mL)稀释并在室温下搅拌5分钟。分离水相并将有机相用水(3x60mL)和盐水(60mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→200:3)纯化，得到31(0.8g)连同大约1当量的PPh3，产率为39％。获得的产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17–5.06(m,2H),4.15–4.01(m,1H),2.60–2.52(m,2H),2.18–1.93(m,19H),1.88–1.71(m,2H),1.69–1.45(m,8H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤b.合成(R)-2-((3E,7E)-12,12-二氟-4,8-二甲基十二烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(32)
将含有约1.0当量(eq.)的PPh3(0.70g,0.865mmol)的31于无水THF(30mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.86mL,0.865mmol)中的1M TBAF溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后(如通过TLC测定)，将冷却的(冰浴)反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→20:1)纯化，得到32(260mg)，产率为74％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.16–5.06(m,2H),4.18(s,1H),4.15–4.02(m,1H),2.65–2.57(m,2H),2.18–1.94(m,19H),1.87–1.72(m,2H),1.68–1.47(m,8H),1.25ppm(s,3H)。
步骤c.合成2-((R,6E,10E)-15,15-二氟-3-羟基-3,7,11-三甲基十五烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物C)
在室温下向32(260mg,0.601mmol)于iPrOAc(7.0mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(987mg,1.80mmol)于水(1.6mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过添加盐水(60mL)和EtOAc(300mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到化合物C(150mg)，产率为56％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.18–5.06(m,2H),4.16–4.01(m,1H),2.58–2.50(m,2H),2.14–1.93(m,19H),1.67–1.44(m,10H),1.24ppm(s,3H)。MS(M+H):449.2859。
实施例4：合成2-((R,6E,10E)-14-亚环丁基-3-羟基-3,7,11-三甲基十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物D)
Figure BDA0003677719730002121
方案5：
Figure BDA0003677719730002122
步骤a.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-11-亚环丁基-4,8-二甲基十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(34)
向23(0.750g,0.845mmol，根据以上实施例1所述的程序制备)于无水THF(15mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液在氩气氛下添加六甲基二硅氮烷锂(1M溶液于THF中，0.89mL,0.887mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴加环丁酮(33,93μL,1.27mmol)于无水THF(2.0mL)中的溶液。在相同温度下连续搅拌1小时后，将反应混合物缓慢(在约4小时内)升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚(150mL)和水(50mL)稀释，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离有机相，并将水相用二乙醚(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→100:1)纯化，得到34(0.37g)，产率为80％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.18–5.07(m,2H),5.05–5.00(m,1H),2.67–2.52(m,6H),2.17–2.02(m,13H),2.02–1.87(m,8H),1.86–1.72(m,2H),1.70–1.48(m,8H),1.26(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤b.合成(R)-2-((3E,7E)-11-亚环丁基-4,8-二甲基十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(35)
将34(0.37g,0.672mmol)于无水THF(20mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.74mL,0.739mmol)中的1M TBAF溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(如通过TLC测定)，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→30:1)纯化，并通过反相快速色谱(100％的MeCN)再纯化，得到35(206mg)，产率为70％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17–5.07(m,2H),5.05–4.99(m,1H),4.18(br s,1H),2.67–2.58(m,6H),2.20–2.03(m,13H),2.02–1.88(m,8H),1.88–1.73(m,2H),1.70–1.50(m,8H),1.26(s,3H)。
步骤c.合成2-((R,6E,10E)-14-亚环己基-3-羟基-3,7,11-三甲基十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物D)
在室温下向35(206mg,0.472mmol)于iPrOAc(5.5mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(778mg,1.42mmol)于水(1.3mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过添加盐水(50mL)和EtOAc(200mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:3)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(100％的MeCN)再纯化，得到化合物D(142mg)，产率为66％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.18-5.11(m,1H),5.11-5.05(m,1H),5.04-4.97(m,1H),2.65-2.50(m,6H),2.14-1.85(m,21H),1.66-1.45(m,10H),1.24ppm(s,3H)。MS(M+H):453.3357。
实施例5：合成2-((R,6E,10E)-3-羟基-3,7,11-三甲基-14-(氧杂环丁烷-3-亚基)十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物E)
Figure BDA0003677719730002141
方案6：
Figure BDA0003677719730002142
步骤a.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-4,8-二甲基-11-(氧杂环丁烷-3-亚基)十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(37)
向23(0.750g,0.845mmol,根据以上实施例1所述的程序制备)于无水THF(15mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液在氩气氛下添加六甲基二硅氮烷锂(1M溶液于THF中，0.89mL,0.887mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴加氧杂环丁烷-3-酮(36,81μL,1.27mmol)于无水THF(2.0mL)中的溶液。在相同温度下连续搅拌1小时后，将反应混合物缓慢(在约4小时内)升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚(150mL)和水(50mL)稀释，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离有机相，并将水相用二乙醚(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→200:3)纯化，得到37(0.316g)，产率为68％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.24–5.19(m,2H),5.19–5.06(m,5H),2.61–2.52(m,2H),2.18–1.89(m,19H),1.87–1.72(m,2H),1.70–1.47(m,8H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤b.合成(R)-2-((3E,7E)-4,8-二甲基-11-(氧杂环丁烷-3-亚基)十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(38)
将37(0.31g,0.561mmol)于无水THF(20mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.56mL,0.561mmol)中的1M四正丁基氟化铵溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后(如通过TLC测定)，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→10:1)纯化，得到38(216mg)，产率为88％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.25–5.05(m,7H),4.29(s,1H),2.66–2.57(m,2H),2.25–1.89(m,19H),1.88–1.72(m,2H),1.70–1.49(m,8H),1.25ppm(s,3H)。
步骤c.合成2-((R,6E,10E)-3-羟基-3,7,11-三甲基-14-(氧杂环丁烷-3-亚基)十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物E)
在室温下向38(210mg,0.479mmol)于iPrOAc(5.9mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(789mg,1.44mmol)于水(1.3mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过添加盐水(50mL)和EtOAc(200mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→20:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到化合物E(155mg)，产率为71％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.25–5.05(m,7H),2.59–2.51(m,2H),2.15–1.88(m,19H),1.64(s,3H),1.61–1.45(m,7H),1.25ppm(s,3H)。MS(M+H):455.3152。
实施例6：合成2-((R,6E,10E)-14-亚环戊基-3-羟基-3,7,11-三甲基十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物F)
Figure BDA0003677719730002161
方案7：
Figure BDA0003677719730002162
步骤a.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-11-亚环戊基-4,8-二甲基十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(40)
向23(0.750g,0.845mmol,根据以上实施例1所述的程序制备)于无水THF(15mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液在氩气氛下添加六甲基二硅氮烷锂(1M溶液于THF中，0.89mL,0.887mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴加环戊酮(39,112μL,1.27mmol)于无水THF(2.0mL)中的溶液。在相同温度下连续搅拌1小时后，将反应混合物缓慢(在约4小时内)升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚(150mL)和水(50mL)稀释，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离有机相，并将水相用二乙醚(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→100:1)纯化，得到40(0.32g)，产率为67％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17–5.07(m,3H),2.59–2.53(m,2H),2.25–1.93(m,23H),1.87–1.73(m,2H),1.69–1.45(m,12H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤b.合成(R)-2-((3E,7E)-11-亚环戊基-4,8-二甲基十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(41)
将40(0.300g,0.531mmol)于无水THF(15mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.58mL,0.584mmol)中的1M TBAF溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(如通过TLC测定)，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→30:1)纯化，并通过反相快速色谱(100％的MeCN)再纯化，得到41(170mg)，产率为71％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.18–5.07(m,3H),4.20(s,1H),2.66–2.58(m,2H),2.27–1.94(m,23H),1.88–1.73(m,2H),1.69–1.44(m,12H),1.26(s,3H)。
步骤c.合成2-((R,6E,10E)-14-亚环戊基-3-羟基-3,7,11-三甲基十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物F)
在室温下向41(170mg,0.377mmol)于iPrOAc(4.4mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(619mg,1.13mmol)于水(1.0mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过盐水(50mL)和EtOAc(200mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(100％的MeCN)再纯化，得到化合物F(57mg)，产率为32％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.18-5.07(m,3H),2.58-2.51(m,2H),2.23-2.14(m,4H),2.13-1.95(m,19H),1.65-1.43(m,14H),1.24(s,3H)。MS(M+H):465.3377。
实施例7：合成2-((R,6E,10E)-14-亚环己基-3-羟基-3,7,11-三甲基十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物G)
Figure BDA0003677719730002181
方案8：
Figure BDA0003677719730002182
步骤a.合成叔丁基(((R)-2-((3E,7E)-11-亚环己基-4,8-二甲基十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(43)
向23(0.780g,0.879mmol,根据以上实施例1所述的程序制备)于无水THF(15mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液在氩气氛下添加六甲基二硅氮烷锂(1M溶液于THF中，0.92mL,0.923mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴加环己酮(42,137μL,1.32mmol)于无水THF(2.0mL)中的溶液。在相同温度下连续搅拌1小时后，将反应混合物缓慢(在约4小时内)升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚(150mL)和水(50mL)稀释，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离有机相，并将水相用二乙醚(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→400:3)纯化，得到43(0.46g)，产率为90％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.18–5.01(m,3H),2.60–2.53(m,2H),2.17–2.02(m,19H),2.01–1.93(m,4H),1.88–1.73(m,2H),1.69–1.43(m,14H),1.26(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤b.合成(R)-2-((3E,7E)-11-亚环己基-4,8-二甲基十一烷-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(44)
将43(0.44g,0.760mmol)于无水THF(25mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.84mL,0.836mmol)中的1M TBAF溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(如通过TLC测定)，将冷却的(冰浴)反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→40:3)纯化，并通过反相快速色谱(100％的MeCN)再纯化，得到44(260mg)，产率为74％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.18–5.00(m,3H),4.19(br s,1H),2.66–2.58(m,2H),2.21–1.91(m,23H),1.89–1.72(m,2H),1.72–1.41(m,14H),1.26(s,3H)。
步骤c.合成2-((R,6E,10E)-14-亚环己基-3-羟基-3,7,11-三甲基十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物G)
在室温下向44(260mg,0.559mmol)于iPrOAc(6.5mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(921mg,1.68mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过添加盐水(50mL)和EtOAc(200mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(100％的MeCN)再纯化，得到化合物G(205mg)，产率为76％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.19-5.01(m,3H),2.59-2.51(m,2H),2.14-1.93(m,21H),1.64(s,3H),1.59(s,3H),1.58-1.43(m,12H),1.25ppm(s,3H)。MS(M+H):481.3667。
实施例8：制备还原形式的伐替苯醌(Vatiquinone)(“伐替苯醌-R”)
方案9：
Figure BDA0003677719730002201
将伐替苯醌(20mg)在氩气氛下溶解于MeOH/THF(1mL+1mL)的混合物中。然后添加NaBH4(3mg)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。接下来，将反应混合物通过添加Et2O(30mL)和水性NH4Cl(10mL)并在室温下搅拌2分钟来淬灭。分离水相并将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到0.015g(74％产率)还原的伐替苯醌(伐替苯醌-R)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.17-5.08(m,3H),2.74-2.71(m,2H),2.19-2.16(m,9H),2.11-1.96(m,11H),1.71-1.68(m,5H),1.62-1.56(m,11H),1.25(s,4H)。
13C-NMR(101MHz,氯仿-d)δ145.9,145.5,136.1,135.3,131.4,125.9,124.5,124.2,124.0,121.8,120.7,119.1,74.0,41.9,41.0,40.0,30.5,26.9,26.7,26.7,25.8,23.0,20.7,17.8,16.2,16.2,12.5,12.4,12.2。
HRMS,[M+H]:C29H47O3(计算值：443.3525)。实测值：443.3516。
实施例9：合成2-((R,6E,10E)-14-亚环己基-3-羟基-3,7,11-三甲基十四烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物C2；即，还原形式的化合物C)
方案10：
Figure BDA0003677719730002211
在氩气氛下向化合物C(0.225g,0.50mmol，根据方案4中所述的程序制备)于EtOH(12ml)中的冷却(-15℃)且搅拌的溶液添加NaBH4(10mg，0.25mmol)。在-15℃下搅拌10分钟后，通过添加5％(水性)稀HCl溶液淬灭反应物。将反应混合物用EtOAc(3X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤有机相并蒸发溶剂。然后将粗混合物经由色谱(石油醚/EtOAc 1:0→40:3和EtOAc(1:0→10:1)纯化，以得到纯化合物C-2。
由于该程序通常适用于化合物C和伐替苯醌，它应该适用于将本文公开的任何醌化合物转化为其相应的氢醌衍生物。
实施例10：合成(R,E)-2-(11,11-二氟-3-羟基-3,7-二甲基十一烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物H)
Figure BDA0003677719730002212
方案11：
Figure BDA0003677719730002213
步骤a.合成(E)-1-溴-3,7-二甲基八烷-2,6-二烯(46)
向45(10g,64.8mmol)于无水THF(100mL)中的冷却(0℃)溶液滴加PBr3(7.39ml,77.8mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。然后将反应混合物倾倒在冰(200g)上并用Et2O(3x200mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以得到46(13.4g)，产率为95％。这种物质不经进一步纯化就用于下一步(步骤b)。
步骤b.合成(E)-((3,7-二甲基八烷-2,6-二烯-1-基)磺酰基)苯(47)
向46(13.4g,61.7mmol)于无水DMF(130mL)中的冷却的(0℃)溶液一次性添加苯基亚磺酸钠盐(13.2g,80.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过加入饱和水性NH4Cl(200mL)和EtOAc(1200mL)淬灭，并在室温下搅拌15分钟。去除水相，并将有机相用盐水(4x150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到47(13.4g)，产率为78％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.90–7.83(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.57–7.48(m,2H),5.22–5.14(m,1H),5.07–4.98(m,1H),3.80(d,J＝8.0Hz,2H),2.03–1.96(m,4H),1.70–1.65(m,3H),1.59–1.57(m,3H),1.32–1.29ppm(m,3H)。
方案12：
Figure BDA0003677719730002221
步骤a.合成(2S)-6-(苄氧基)-2-((E)-4,8-二甲基-2-(苯基磺酰基)壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷(48)
在氩气下，向47(4.84g,17.4mmol)于无水THF(60mL)中的溶液添加六甲基磷酰胺(15.9mmol)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后，滴加nBuLi(2.3M在己烷中，5.7mL,13.1mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在滴加13(5.00g,10.9mmol)于无水THF(60mL)中的溶液后，将反应混合物在-78℃下搅拌8小时并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物用Et2O(1000mL)稀释，用水(2x150mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→5:1)的混合物作为洗脱剂纯化，以得到48(7.73g)，为非对映异构体混合物，含有剩余的47(约0.5当量)的预混物。这种物质不经进一步纯化就用于下一步(步骤b)。
步骤b.合成(R)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷(49)
在氩气下向48(含有约0.5当量的47)(7.73g,约13.2mmol)和PdCl2dppp(779mg,1.32mmol)的混合物添加无水THF(100mL)，并将所得悬浮液冷却至0℃。然后，滴加LiEt3BH(1.7M于THF中，23.3mL,39.6mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌5小时并在室温下过夜。将反应混合物用Et2O(800mL)稀释并依序用1M水性NaCN(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，减压去除挥发性物质并将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:1)的混合物作为洗脱剂纯化，经两步得到49(3.83g)，产率为79％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.56–7.50(m,2H),7.46–7.29(m,3H),5.21–5.08(m,2H),4.73(s,2H),2.67–2.59(m,2H),2.25(s,3H),2.23–2.05(m,10H),2.05–1.96(m,2H),1.93–1.76(m,2H),1.75–1.54(m,11H),1.30ppm(s,3H)。
步骤c.合成(R,E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(50)
在氩气下向锂(1.77g,255mmol)于正丙胺(100mL)和二乙醚(60mL)中的冷却(0℃)悬浮液添加49(3.8g,8.51mmol)于二乙醚(40mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。再冷却至0℃后，通过加入饱和水性NH4Cl(50mL)和甲醇(50mL)小心地淬灭反应混合物。在室温下减压去除有机溶剂，并将残留物用水(100mL)稀释并用二乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到50(2.92g)，产率为96％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.18–5.06(m,2H),4.19(s,1H),2.67–2.58(m,2H),2.21–2.02(m,13H),2.01–1.94(m,2H),1.90–1.73(m,2H),1.73–1.49(m,11H),1.26ppm(s,2H)。
步骤d.合成(R,E)-叔丁基((2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(51)
向TBDMSCl(5.14g,34.1mmol)于无水DMF(18mL)中的溶液添加50(2.70g,7.57mmol)和咪唑(4.64g,68.1mmol)于无水DMF(18mL)中的冷却(0℃)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将反应混合物用EtOAc(1000mL)和水(150mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。分离水相并将有机相用水(3x150mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→50:1)纯化，得到为无水油状物的51(3.28g)，产率为92％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.18–5.06(m,2H),2.61–2.54(m,2H),2.19–2.02(m,13H),2.01–1.93(m,2H),1.89–1.73(m,2H),1.72–1.48(m,11H),1.26(s,3H),1.06(s,9H),0.13ppm(s,6H)。
步骤e.合成(E)-2-溴-9-((R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-2-基)-2,6-二甲基壬-6-烯-3-醇(52)
在0℃下向51(3.2g,6.80mmol)于THF(81mL)和H2O(30mL)中的溶液滴加N-溴琥珀酰亚胺(1.33g,7.48mmol)于THF(24.3mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2小时后，将反应混合物通过添加Et2O(300mL)和水(100mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相并用Et2O(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，并经无水Na2SO4洗涤。在减压蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱快速色谱法使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→40:3)纯化，得到呈无色油状物的52(2.63g)，产率为68％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.26–5.19(m,1H),4.02–3.93(m,1H),2.61–2.53(m,2H),2.37–2.27(m,1H),2.22–2.03(m,13H),2.01–1.91(m,1H),1.88–1.72(m,3H),1.70–1.46(m,5H),1.40–1.30(m,6H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤f.合成叔丁基(((2R)-2-((E)-6-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)-4-甲基己-3-烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(53)
向52(2.60g,4.58mmol)于MeOH(42mL)中的溶液添加K2CO3(1.27g,9.16mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物用水(200mL)淬灭，并将所得水相用Et2O(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以98％的产率得到粗53(2.17g)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.23–5.15(m,1H),2.73–2.66(m,1H),2.60–2.53(m,2H),2.20–2.01(m,13H),1.88–1.72(m,2H),1.71–1.48(m,7H),1.33–1.21(m,9H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤g.合成(R,E)-7-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-4-甲基庚-4-烯醛(54)
将53(2.17g,4.46mmol)、THF(28mL)和水(5.6mL)的搅拌混合物在0℃下依序用高碘酸钠(573mg,2.68mmol)和高碘酸(1.12g,4.91mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二乙醚(200mL)淬灭反应混合物，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离两相层，并将水层用二乙醚(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗54(1.80g)，产率为91％。其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.75(t,J＝1.9Hz,1H),5.22–5.13(m,1H),2.59–2.53(m,2H),2.53–2.47(m,1H),2.34–2.27(m,1H),2.18–2.03(m,11H),1.88–1.72(m,2H),1.72–1.46(m,7H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤h.合成(R,E)-叔丁基((2-(8,8-二氟-4-甲基辛-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(55)
向54(1.70g,3.82mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(30,1.16g,7.64mmol)和PPh3(2.00g,7.64mmol)的混合物在氩气下添加无水DMF(7.9mL)，并将反应混合物在105℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，缓慢添加水(5.0L)。然后，将所得混合物用水(100mL)和Et2O(600mL)稀释并在室温下搅拌5分钟。分离水相并将有机相用水(3x80mL)和盐水(80mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→100:1)纯化，得到55(0.86g)连同大约0.2当量的PPh3，产率为47％。获得的产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.20–5.13(m,1H),4.18–4.03(m,1H),2.62–2.55(m,2H),2.20–1.99(m,15H),1.89–1.74(m,2H),1.71–1.49(m,5H),1.27(s,3H),1.07(s,9H),0.14ppm(s,6H)。
步骤i.合成(R,E)-2-(8,8-二氟-4-甲基辛-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(56)
将含有约0.2当量的PPh3(0.80g,1.67mmol)的55于无水THF(40mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(1.7mL,1.67mmol)中的1M四正丁基氟化铵溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成(TLC)后，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(200mL)和水(100mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→20:1)纯化，得到56(0.49g)，产率为80％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.20–5.12(m,1H),4.20(s,1H),4.17–4.02(m,1H),2.67–2.58(m,2H),2.21–1.98(m,15H),1.89–1.73(m,2H),1.71–1.49(m,5H),1.26ppm(s,3H)。MS:364.2。
步骤j.合成(R,E)-2-(11,11-二氟-3-羟基-3,7-二甲基十一烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物H)
在室温下向56(390mg,1.07mmol)于iPrOAc(13.3ml)中的冷却(冰浴)溶液添加硝酸铈(IV)铵(1.76g,3.21mmol)于水(3.2mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过盐水(60mL)和EtOAc(300mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(100％MeCN)再纯化，得到化合物H(300mg)，产率为74％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.19–5.13(m,1H),4.16–4.02(m,1H),2.58–2.51(m,2H),2.14–1.98(m,13H),1.65–1.61(m,3H),1.59–1.45(m,6H),1.25ppm(s,3H)。MS(M+H+):381.2242。
实施例11：合成(R)-2-(7,7-二氟-3-羟基-3-甲基庚-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环-己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物I)
Figure BDA0003677719730002271
方案13：
Figure BDA0003677719730002272
步骤a.合成((3-甲基丁-2-烯-1-基)磺酰基)苯(58)
向57(20g,134mmol)于无水DMF(200mL)中的冷却的(0℃)溶液一次性添加苯基亚磺酸钠盐(28.6g,174mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除大部分溶剂，并将残余物用饱和水性NH4Cl(200mL)和EtOAc(1200mL)淬灭并在室温下搅拌15分钟。去除水相，并将有机相用水(4x150mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→20:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的57(20.9g)，产率为74％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.90–7.82(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.57–7.49(m,2H),5.22–5.14(m,1H),3.81–3.75(m,2H),1.73–1.68(m,3H),1.32–1.29ppm(m,3H)。
方案14：
Figure BDA0003677719730002281
步骤a.合成(2S)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基-2-(苯基磺酰基)戊-3-烯-1-基)色烷(59)
在氩气下，向58(3.66g,17.4mmol)于无水THF(60mL)中的溶液添加六甲基磷酰胺(15.9mmol)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后，滴加nBuLi(2.3M在己烷中，5.7mL,13.1mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在滴加13(5.00g,10.9mmol)于无水THF(60mL)中的溶液后，将反应混合物在-78℃下搅拌8小时并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物用Et2O(1000mL)稀释，用水(2x150mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→5:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到59(4.95g)，为非对映异构体混合物，含有剩余的58(约1.3当量)的预混物。这种产物不经进一步纯化就用于下一步。
步骤b.合成(R)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)色烷(60)
在氩气下向59(含有约1.3当量的58)(4.95g,约14.5mmol)和PdCl2 dppp(855mg,1.45mmol)的混合物添加无水THF(100mL)，并将所得悬浮液冷却至0℃。然后，滴加LiEt3BH(1.7M于THF中，25.6mL,43.5mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌5小时并在室温下过夜。将反应混合物用Et2O(800mL)稀释并依次用1M水性NaCN(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥之后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:1)的混合物作为洗脱剂纯化，经两步得到60(1.87g)，产率为45％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.55–7.50(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.39–7.32(m,1H),5.19–5.12(m,1H),4.72(s,2H),2.66–2.58(m,2H),2.24(s,3H),2.21–2.10(m,8H),1.93–1.75(m,2H),1.73–1.53(m,8H),1.29ppm(s,3H)。
步骤c.合成(R)-2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)色烷-6-醇(61)
在氩气下向锂(1.03g,148mmol)于正丙胺(50mL)和二乙醚(20mL)中的冷却(0℃)悬浮液添加60(1.87g,4.94mmol)于二乙醚(30mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。再冷却至0℃后，通过加入饱和水性NH4Cl(30mL)和甲醇(30mL)小心地淬灭反应混合物。在室温下减压去除有机溶剂，并将残留物用水(100mL)稀释并用二乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到61(1.25g)，产率为88％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.18–5.10(m,1H),4.21(s,1H),2.68–2.58(m,2H),2.22–2.07(m,11H),1.90–1.73(m,2H),1.72–1.50(m,8H),1.26ppm(s,3H)。
步骤d.合成(R)-叔丁基二甲基((2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)色烷-6-基)氧基)硅烷(62)
向TBDMSCl(2.71g,18.0mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液添加61(1.15g,3.99mmol)和咪唑(2.44g,35.9mmol)于无水DMF(7mL)中的冷却(0℃)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将反应混合物用EtOAc(800mL)和水(100mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。分离水相并将有机相用水(3x150mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→40:1)纯化，得到为无水油状物的62(1.46g)，产率为91％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17–5.10(m,1H),2.60–2.54(m,2H),2.17–2.04(m,11H),1.89–1.74(m,2H),1.72–1.48(m,8H),1.26(s,3H),1.06(s,9H),0.13ppm(s,6H)。
步骤e.合成4-溴-1-((S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-2-基)-4-甲基戊烷-3-醇(63)
在0℃下向62(1.46g,3.63mmol)于THF(43mL)和H2O(15.9mL)中的溶液滴加N-溴琥珀酰亚胺(710mg,3.99mmol)于THF(12.9mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2小时后，将反应混合物通过添加Et2O(300mL)和水(100mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相并用Et2O(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，并经无水Na2SO4洗涤。在减压蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱快速色谱法使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→20:1)纯化，得到呈无色油状物的63(1.49g)，产率为82％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.08–3.94(m,1H),2.63–2.54(m,2H),2.22–2.01(m,11H),1.97–1.58(m,5H),1.41–1.31(m,6H),1.27–1.22(m,3H),1.05(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤f.合成叔丁基(((2S)-2-(2-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)乙基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(64)
向63(1.40g,2.80mmol)于MeOH(25mL)中的溶液添加K2CO3(774mg,5.60mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物通过添加水(200mL)淬灭，并将所得水相用Et2O(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以94％的产率得到粗64(1.1g)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.78–2.69(m,1H),2.63–2.54(m,2H),2.13–2.03(m,9H),1.89–1.55(m,6H),1.34–1.20(m,9H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤g.合成(S)-3-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)丙醛(65)
将64(1.07g,2.56mmol)、THF(16mL)和水(3.2mL)的搅拌混合物在0℃下依序用高碘酸钠(329mg,1.54mmol)和高碘酸(643mg,2.82mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和二乙醚(100mL)淬灭反应混合物，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离两相层，并将水层用二乙醚(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗65(0.96g)，产率为99％。这种物质不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.80(t,J＝1.7Hz,1H),2.65–2.55(m,3H),2.13–1.99(m,10H),1.93–1.75(m,2H),1.32–1.12(m,5H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤h.合成(R)-叔丁基((2-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(66)
向65(0.9g,2.39mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(30,729mg,4.78mmol)和PPh3(1.25g,4.78mmol)的混合物在氩气下添加无水DMF(4.9mL)，并将反应混合物在105℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，缓慢添加水(5.0mL)。然后，将所得混合物用水(80mL)和Et2O(400mL)稀释并在室温下搅拌5分钟。分离水相并将有机相用水(3x60mL)和盐水(60mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→100:1)纯化，得到66(0.68g)连同大约1.1当量的PPh3，产率为42％。获得的产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.22–4.09(m,1H),2.61–2.53(m,2H),2.19–2.02(m,11H),1.87–1.51(m,4H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤i.合成(R)-2-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(67)
将含有约1.1当量的PPh3(0.68g,约1.07mmol)的67于无水THF(20mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(1.7mL,1.1mmol)中的1M四正丁基氟化铵溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成(TLC)后，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(80mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→50:1)纯化，得到67(257mg)，产率为81％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.26–4.09(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.21–2.08(m,11H),1.88–1.66(m,3H),1.65–1.53(m,1H),1.25ppm(s,3H)。MS:296.1。
步骤j.合成(R)-2-(7,7-二氟-3-羟基-3-甲基庚-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环-己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物I)
在室温下向67(160mg,0.540mmol)于iPrOAc(6.7mL)中的冷却(冰浴)溶液添加硝酸铈(IV)铵(888mg,1.62mmol)于水(1.6mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过添加盐水(30mL)和EtOAc(150mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(100％MeCN)再纯化，得到化合物I(122mg)，产率为72％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.24–4.11(m,1H),2.58–2.50(m,2H),2.14–1.97(m,11H),1.62–1.46(m,4H),1.25ppm(s,3H)。MS(M+H+):313.1622。
实施例12：合成2-((S,6E,10E)-15,15-二氟-3-羟基-3,7,11-三甲基十五烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物J)
Figure BDA0003677719730002331
方案15：
Figure BDA0003677719730002332
步骤a.合成(R)-(6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)甲醇(68)
向11a(38.6g,77.35mmol)于无水THF(300mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加氢化铝锂于THF中的溶液(1M,155mL,154.7mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物1小时。在连续冷却下，逐滴加入乙醇直至淬灭过量的氢化铝锂。然后，滴加1M水性NaOH(615mL)并在室温下搅拌15分钟。重新冷却至0℃后，加入1M水性HCl直到所得混合物达到约pH 4。然后，加入DCM(700mL)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相后，用DCM(2×350mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:7)的混合物作为洗脱剂纯化，得到68(23g)，产率为92％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.52-7.49(m,2H),7.43-7.32(m,3H),4.70(s,2H),3.69-3.59(m,2H),2.69-2.63(m,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.05(s,3H)。
步骤b.合成(R)-(6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)甲基三氟甲烷-磺酸酯(69)
向68(22g,67.0mmol)于无水DCM(100mL)中的溶液添加吡啶(8.15mL,100.0mmol)。冷却至0℃后，滴加三氟甲烷磺酸酐(13.52mL,80.0mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物通过添加冰(200g)淬灭并使其升温至室温。然后，加入EtOAc(900mL)和水(150mL)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离水相，并将有机相用盐水(2×350mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在去除挥发性物质后，得到69(29.4g)，产率为96％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.52-7.51(m,2H),7.44-7.32(m,3H),4.70(s,2H),4.51-4.42(m,2H),2.70-2.65(m,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.38ppm(s,3H)。
步骤c.合成(2S)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基-2-(苯基磺酰基)十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷(70)
在氩气下，向3(5.30g,15.3mmol)于无水THF(50mL)中的溶液添加六甲基磷酰胺(12.7mmol)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后，滴加nBuLi(2.3M在己烷中，5.0mL,11.5mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在滴加69(4.38g,9.56mmol)于无水THF(50mL)中的溶液后，将反应混合物在-78℃下搅拌8小时并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物用Et2O(500mL)稀释，用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→20:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到70(7.2g)，为非对映异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.89-7.71(m,4H),7.67-7.28(m,16H),5.23-4.96(m,6H),4.68(s,2H),4.20-3.99(m,2H),2.64-2.45(m,4H),2.23-1.45(m,6H),1.34-1.09ppm(m,16H)。
步骤d.合成(R)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷(71)
在氩气下向70(7.2g,10.99mmol)和PdCl2 dppp(643mg,1.09mmol)的混合物添加无水THF(350mL)，并将所得悬浮液冷却至0℃。然后，滴加LiEt3BH(1.7M于THF中，19.39mL,32.97mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌5小时并在室温下过夜。将反应混合物用Et2O(700mL)稀释并依次用1M水性NaCN(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥之后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→50:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到71(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.53-7.47(m,2H),7.43-7.30(m,3H),5.18-5.06(m,3H),4.70(s,2H),2.64-2.57(m,2H),2.22(s,3H),2.19-2.02(m,12H),2.02-1.92(m,4H),1.89-1.73(m,2H),1.70-1.52(m,14H),1.27ppm(s,3H)。
步骤e.合成(S)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷-6-醇(72)
在氩气下向锂(1.53g,219mmol)于正丙胺(100mL)和二乙醚(60mL)中的冷却(0℃)悬浮液添加71(4.8g,7.32mmol)于二乙醚(40mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。再冷却至0℃后，通过加入饱和水性NH4Cl(50mL)和甲醇(50mL)小心地淬灭反应混合物。在室温下减压去除有机溶剂，并将残留物用水(50mL)稀释并用二乙醚(3×250mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→20:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到72(3.5g)，产率为93％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.16-5.07(m,3H),4.17(br s,1H),2.63-2.60(m,2H),2.16-1.95(m,19H),1.87-1.73(m,2H),1.68-1.10(m,14H),1.25ppm(s,3H)。
步骤f.合成叔丁基二甲基(((S)-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三烷-3,7,11-三烯-1-基)色烷-6-基)氧基)硅烷(73)
向TBDMSCl(5.59g,37.14mmol)于无水DMF(18mL)中的溶液添加72(3.5g,8.25mmol)和咪唑(5.0g,74.3mmol)于无水DMF(13mL)中的冷却(0℃)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将反应混合物用EtOAc(650mL)和水(120mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。分离水相并将有机相用水(3x120mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→50:1)纯化，得到为无水油状物的73(3.89g)，产率为88％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.16-5.07(m,3H),2.58-2.54(m,2H),2.15-2.04(m,15H),1.99-1.95(m,4H),1.87-1.73(m,2H),1.68-1.49(m,14H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤g.合成(6E,10E)-2-溴-13-((S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-2-基)-2,6,10-三甲基十三烷-6,10-二烯-3-醇(74)
在0℃下向73(3.8g,7.05mmol)于THF(60mL)和H2O(24mL)中的溶液滴加N-溴琥珀酰亚胺(1.25g,7.05mmol)于THF(15mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2小时后，在0℃下，将反应混合物用Et2O(400mL)和水(150mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相并用Et2O(2x200mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→100:3)纯化，得到呈无色油状物的74(2.4g)，产率为53％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.22-5.10(m,2H),4.00-3.94(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.18-1.91(m,18H),1.87-1.72(m,3H),1.69-1.47(m,9H),1.34(s,3H),1.32(s,3H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤h.合成叔丁基(((2S)-2-((3E,7E)-10-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)-4,8-二甲基癸-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(75)
向74(2.4g,3.77mmol)于MeOH(30mL)中的溶液添加K2CO3(1.04g,7.54mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物通过添加水(100mL)淬灭，并将所得水相用Et2O(3x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以95％的产率得到粗75(2g)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.16-5.11(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.58-2.54(m,2H),2.17-2.06(m,15H),1.99-1.95(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.66-1.54(m,10H),1.30(s,3H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤i.合成(4E,8E)-11-((S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-4,8-二甲基十一烷-4,8-二烯醛(76)
将75(2g,3.6mmol)、THF(20mL)和水(4.0mL)的搅拌混合物在0℃下依序用高碘酸钠(460mg,2.1mmol)和高碘酸(900mg,3.96mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(110mL)淬灭反应混合物并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离两相层，并将水层用二乙醚(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗76(1.8g)不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.73(t,3J(H,H)＝1.9Hz,1H),5.15-5.10(m,2H),2.58-2.47(m,4H),2.32-2.28(m,2H),2.15-2.05(m,13H),1.98-1.94(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.65-1.50(m,8H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤j.合成叔丁基(((S)-2-((3E,7E)-12,12-二氟-4,8-二甲基十二烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(77)
向76(1.8g,3.51mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(30,1.07g,7.02mmol)和PPh3(1.83g,7.02mmol)的混合物在氩气下添加无水DMF(7mL)，并将反应混合物在105℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，缓慢添加水(6.0mL)。然后，将所得混合物用水(60mL)和Et2O(400mL)稀释并在室温下搅拌5分钟。分离水相并将有机相用水(3x60mL)和盐水(60mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→200:2)纯化，得到77(0.91g)连同大约1当量的PPh3，产率为39％。获得的产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.15–5.09(m,2H),4.15–4.04(m,1H),2.58–2.54(m,2H),2.15–1.96(m,19H),1.87–1.74(m,2H),1.68–1.49(m,8H),1.25(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤k.合成(S)-2-((3E,7E)-12,12-二氟-4,8-二甲基十二烷-3,7,11-三烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(78)
将含有约1.0当量的PPh3(0.91g)的77于无水THF(30mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(1.2mL)中的1M四正丁基氟化铵溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成(TLC)后，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(50mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc 1:0→25:1)纯化，得到78(400mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.15–5.08(m,2H),4.18(s,1H),4.14–4.04(m,1H),2.63–2.60(m,2H),2.16–1.96(m,19H),1.87–1.74(m,2H),1.68–1.50(m,8H),1.25ppm(s,3H)。
步骤l.合成2-((S,6E,10E)-15,15-二氟-3-羟基-3,7,11-三甲基十五烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物J)
在室温下向78(400mg,0.925mmol)于iPrOAc(13.0mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(1.5g,2.77mmol)于水(3mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过添加盐水(70mL)和EtOAc(400mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到化合物J(326mg)，产率为78％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.17–5.09(m,2H),4.15–4.04(m,1H),2.57–2.53(m,2H),2.12–1.98(m,19H),1.63(s,3H),1.59(s,3H),1.57–1.48(m,4H),1.25ppm(s,3H)。MS(M+H+):449.2854。
实施例13：合成2-((S,6E,10E)-15,15-二氟-3-羟基-3,7,11-三甲基十五烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物K)
Figure BDA0003677719730002391
方案16：
Figure BDA0003677719730002401
步骤a.合成(2R)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基-2-(苯基磺酰基)戊-3-烯-1-基)色烷(79)
在氩气下，向58(3.21g,15.3mmol)于无水THF(60mL)中的溶液添加六甲基磷酰胺(15.9mmol)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后，滴加nBuLi(2.3M在己烷中，5.4mL,12.4mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在滴加69(4.38g,9.56mmol)于无水THF(60mL)中的溶液后，将反应混合物在-78℃下搅拌8小时并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物用Et2O(800mL)稀释，用水(2x150mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→5:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到79(6g)，为非对映异构体混合物，含有剩余的58(约1.3当量)的预混物。这种物质不经进一步纯化就用于下一步。
步骤b.合成(S)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)色烷(80)
在氩气下向79(含有约1.3当量的58)(6g,约11.6mmol)和PdCl2 dppp(680mg,1.15mmol)的混合物添加无水THF(100mL)，并将所得悬浮液冷却至0℃。然后，滴加LiEt3BH(1.7M于THF中，20.4mL,34.7mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌5小时并在室温下过夜。将反应混合物用Et2O(800mL)稀释并依序用1M水性NaCN(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥之后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到80(2.2g)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.52–7.50(m,2H),7.43–7.39(m,2H),7.36–7.32(m,1H),5.16–5.12(m,1H),4.70(s,2H),2.63-2.59(m,2H),2.23(s,3H),2.17–2.10(m,8H),1.89–1.75(m,2H),1.69–1.53(m,8H),1.27ppm(s,3H)。
步骤c.合成(S)-2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)色烷-6-醇(81)
在氩气下向锂(1.2g,174mmol)于正丙胺(50mL)和二乙醚(20mL)中的冷却(0℃)悬浮液添加80(2.2g,5.8mmol)于二乙醚(30mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。再冷却至0℃后，通过加入饱和水性NH4Cl(30mL)和甲醇(30mL)小心地淬灭反应混合物。在室温下减压去除有机溶剂，并将残留物用水(100mL)稀释并用二乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到81(1.55g)，产率为92％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.14–5.10(m,1H),4.17(s,1H),2.63-2.60(m,2H),2.16-2.09(m,11H),1.87–1.73(m,2H),1.68–1.50(m,8H),1.25ppm(s,3H)。
步骤d.合成(S)-叔丁基二甲基((2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)色烷-6-基)氧基)硅烷(82)
向TBDMSCl(2.9g,19.5mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液添加81(1.25g,4.33mmol)和咪唑(2.65g,38.9mmol)于无水DMF(7mL)中的冷却(0℃)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将反应混合物用EtOAc(700mL)和水(100mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。分离水相并将有机相用水(3x150mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→40:1)纯化，得到为无色油状物的82(1.55g)，产率为89％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.14–5.10(m,1H),2.58–2.54(m,2H),2.14-2.05(m,11H),1.86-1.73(m,2H),1.67–1.48(m,8H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤e.合成4-溴-1-((R)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-4-甲基戊-3-醇(83)
在0℃下向82(1.55g,3.72mmol)于THF(30mL)和H2O(12mL)中的溶液滴加N-溴琥珀酰亚胺(660mg,3.72mmol)于THF(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2小时后，将反应混合物通过添加Et2O(300mL)和水(100mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相并用Et2O(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，并经无水Na2SO4洗涤。在减压蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱快速色谱法使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→20:1)纯化，得到呈无色油状物的83(1.25g)，产率为67％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.06-3.96(m,1H),2.60-2.57(m,2H),2.16-2.05(m,11H),1.93-1.61(m,5H),1.38-1.33(m,6H),1.23–1.22(m,3H),1.04(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤f.合成叔丁基(((2R)-2-(2-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)乙基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(84)
向83(1.19g,2.52mmol)于MeOH(25mL)中的溶液添加K2CO3(689mg,5.04mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物用水(200mL)淬灭，并将所得水相用Et2O(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以96％的产率得到粗84(1.1g)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.76-2.70(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.09-2.05(m,9H),1.86-1.58(m,6H),1.30-1.22(m,9H),1.04(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤g.合成(R)-3-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)丙醛(85)
将84(1g,2.38mmol)、THF(15mL)和水(3mL)的搅拌混合物在0℃下依序用高碘酸钠(300mg,1.43mmol)和高碘酸(590mg,2.22mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和二乙醚(100mL)淬灭反应混合物，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离两相层，并将水层用二乙醚(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗85(0.9g)，产率为94％。这种物质不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.79(t,J＝1.7Hz,1H),2.64–2.55(m,3H),2.09–1.99(m,10H),1.91-1.77(m,2H),1.26-1.20(m,5H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤h.合成(S)-叔丁基((2-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(86)
向85(0.9g,2.22mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(30,676mg,4.44mmol)和PPh3(1.16g,4.44mmol)的混合物在氩气下添加无水DMF(4.9mL)，并将反应混合物在105℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，缓慢添加水(5.0mL)。然后，将所得混合物用水(80mL)和Et2O(400mL)稀释并在室温下搅拌5分钟。分离水相并将有机相用水(3x60mL)和盐水(60mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱液(1:0→100:1)纯化，得到86(0.396g)连同大约3当量的PPh3，产率为28％。获得的产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.21-4.10(m,1H),2.59-2.50(m,2H),2.18-2.04(m,11H),1.86-1.67(m,4H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤i.合成(S)-2-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(87)
将含有约3当量的PPh3(0.396g)的86于无水THF(20mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(0.8mL)中的1M四正丁基氟化铵溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成(TLC)后，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(150mL)和水(80mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(60ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc1:0→50:1)纯化，得到87(110mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.21-4.10(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.22–2.08(m,11H),1.85-1.77(m,3H),1.62-1.58(m,1H),1.24ppm(s,3H)。
1)步骤j.合成(S)-2-(7,7-二氟-3-羟基-3-甲基庚-6-烯-1-基)-3,5,6-三甲基环-己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物K)
在室温下向87(111mg,0.370mmol)于iPrOAc(4mL)中的冷却(冰浴)溶液添加硝酸铈(IV)铵(610mg,1.11mmol)于水(1mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过盐水(30mL)和EtOAc(150mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(100％MeCN)再纯化，得到化合物K(54mg)，产率为48％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝4.25-4.10(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.13-2.00(m,11H),1.60-1.47(m,4H),1.25ppm(s,3H)。MS(M+H+):313.1615。
实施例14：合成2-((S,6E,10E)-15,15-二氟-3-羟基-3,7,11-三甲基十五烷-6,10,14-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物L)
Figure BDA0003677719730002441
方案17：
Figure BDA0003677719730002451
步骤a.合成(2R)-6-(苄氧基)-2-((E)-4,8-二甲基-2-(苯基磺酰基)壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷(88)
在氩气下，向47(4.25g,15.3mmol)于无水THF(60mL)中的溶液添加六甲基磷酰胺(15.9mmol)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后，滴加nBuLi(2.3M在己烷中，5.4mL,12.4mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在滴加69(4.38g,9.56mmol)于无水THF(60mL)中的溶液后，将反应混合物在-78℃下搅拌8小时并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物用Et2O(1000mL)稀释，用水(2x150mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→5:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到88(6.79g)，为非对映异构体混合物，含有剩余的47(约0.5当量)的预混物。这种物质不经进一步纯化就用于下一步。
步骤b.合成(S,E)-6-(苄氧基)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基-色烷(89)
在氩气下向88(含有约0.5当量的47)(6.79g,约11.5mmol)和PdCl2 dppp(682mg,1.11mmol)的混合物添加无水THF(100mL)，并将所得悬浮液冷却至0℃。然后，滴加LiEt3BH(1.7M于THF中，20.4mL,34.7mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌5小时并在室温下过夜。将反应混合物用Et2O(800mL)稀释并依序用1M水性NaCN(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥之后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:1)的混合物作为洗脱剂纯化，得到89(3.9g)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.52–7.49(m,2H),7.43–7.32(m,3H),5.17–5.07(m,2H),4.70(s,2H),2.63–2.59(m,2H),2.23(s,3H),2.17–2.04(m,10H),2.00–1.96(m,2H),1.89–1.75(m,2H),1.70–1.53(m,11H),1.28ppm(s,3H)。
步骤c.合成(S,E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-醇(90)
在氩气下向锂(1.8g,260mmol)于正丙胺(70mL)和二乙醚(70mL)中的冷却(0℃)悬浮液添加89(3.9g,8.71mmol)于二乙醚(30mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。再冷却至0℃后，通过加入饱和水性NH4Cl(50mL)和甲醇(50mL)小心地淬灭反应混合物。在室温下减压除去有机溶剂，并将残留物用水(100mL)稀释并用二乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→40:3)的混合物作为洗脱剂纯化，得到90(2.6g)，产率为83％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.16–5.07(m,2H),4.18(s,1H),2.64–2.60(m,2H),2.16–2.03(m,13H),1.99–1.95(m,2H),1.87–1.74(m,2H),1.68–1.51(m,11H),1.26ppm(s,3H)。
步骤d.合成(S,E)-叔丁基((2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(91)
将TBDMSCl(4.39g,29.1mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液添加至90(2.3g,6.48mmol)和咪唑(3.9g,58.0mmol)于无水DMF(15mL)中的冷却(0℃)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将反应混合物用EtOAc(1000mL)和水(150mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。分离水相并将有机相用水(3x150mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→50:1)纯化，得到为无色油状物的91(2.99g)，产率为98％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.16–5.06(m,2H),2.58–2.55(m,2H),2.15–2.03(m,13H),1.98–1.94(m,2H),1.87–1.74(m,2H),1.79–1.49(m,11H),1.25(s,3H),1.05(s,9H),0.12ppm(s,6H)。
步骤e.合成(E)-2-溴-9-((S)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-2-基)-2,6-二甲基壬-6-烯-3-醇(92)
在0℃下向91(2.9g,6.1mmol)于THF(40mL)和H2O(20mL)中的溶液滴加N-溴琥珀酰亚胺(1.09g,6.16mmol)于THF(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2小时后，将反应混合物通过添加Et2O(300mL)和水(100mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相并用Et2O(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱快速色谱法使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→40:3)纯化，得到呈无色油状物的92(2.63g)，产率为63％。
步骤f.合成叔丁基(((2S)-2-((E)-6-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)-4-甲基己-3-烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(93)
向92(2.2g,3.87mmol)于MeOH(35mL)中的溶液添加K2CO3(1.07g,7.75mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物通过添加水(200mL)淬灭，并将所得水相用Et2O(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以98％的产率得到粗93(2g)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.20-5.16(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.58-2.54(m,2H),2.18-2.02(m,13H),1.86-1.73(m,2H),1.67-1.53(m,7H),1.29-1.24(m,9H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤g.合成(S,E)-7-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)-4-甲基庚-4-烯醛(94)
将93(2.0g,4.11mmol)、THF(30mL)和水(6mL)的搅拌混合物在0℃下依序用高碘酸钠(520mg,2.46mmol)和高碘酸(1.02g,4.51mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二乙醚(200mL)淬灭反应混合物，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离两相层，并将水层用二乙醚(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗94(1.5g)，产率为83％。这种物质不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.74(t,J＝1.9Hz,1H),5.19-5.14(m,1H),2.57-2.54(m,2H),2.52-2.48(m,1H),2.32-2.28(m,1H),2.15-2.05(m,11H),1.85-1.74(m,2H),1.66-1.49(m,7H),1.24(s,3H),1.04(s,9H),0.11ppm(s,6H)。
步骤h.合成(S,E)-叔丁基((2-(8,8-二氟-4-甲基辛-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基色烷-6-基)氧基)二甲基硅烷(95)
向94(1.5g,3.37mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(30,1.02g,6.74mmol)和PPh3(1.76g,6.74mmol)的混合物在氩气下添加无水DMF(8mL)，并将反应混合物在105℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，缓慢添加水(5.0mL)。然后，将所得混合物用水(100mL)和Et2O(600mL)稀释并在室温下搅拌5分钟。分离水相并将有机相用水(3x80mL)和盐水(80mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，减压去除挥发性物质，并将粗产物通过硅胶柱快速色谱使用石油醚和EtOAc的混合物作为洗脱剂(1:0→100:1)纯化，得到95(0.95g)连同大约1当量的PPh3。获得的产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.20–5.13(m,1H),4.18–4.03(m,1H),2.62–2.55(m,2H),2.20–1.99(m,15H),1.89–1.74(m,2H),1.71–1.49(m,5H),1.27(s,3H),1.07(s,9H),0.14ppm(s,6H)。
步骤i.合成(S,E)-2-(8,8-二氟-4-甲基辛-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基-色烷-6-醇(96)
将含有约0.5当量的PPh3(0.95g)的95于无水THF(40mL)中的溶液在冰浴中冷却同时滴加于THF(1mL)中的1M四正丁基氟化铵溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成(TLC)后，将冷却(冰浴)的反应混合物通过添加Et2O(200mL)和水(100mL)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并用二乙醚(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc1:0→20:1)纯化，得到96(0.59g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17-5.13(m,1H),4.18(s,1H),4.15-4.04(m,1H),2.63-2.60(m,2H),2.16-2.00(m,15H),1.86-1.74(m,2H),1.68-1.50(m,5H),1.25ppm(s,3H)。
步骤j.合成(S,E)-2-(11,11-二氟-3-羟基-3,7-二甲基十一烷-6,10-二烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物L)
在室温下向96(590mg,1.61mmol)于iPrOAc(15mL)中的冷却(冰浴)溶液添加硝酸铈(IV)铵(2.66g,4.85mmol)于水(3.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌25分钟。冷却至0℃后，将反应混合物通过盐水(60mL)和EtOAc(400mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用石油醚和EtOAc(1:0→10:1)的混合物作为洗脱剂纯化，并通过反相快速色谱(100％MeCN)再纯化，得到化合物L(300mg)，产率为74％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.18–5.14(m,1H),4.14–4.04(m,1H),2.57–2.53(m,2H),2.13–2.01(m,15H),1.62–1.48(m,7H),1.25ppm(s,3H)。MS(M+H+):381.2244。
实施例15：合成(R)-2-(3-羟基-3-甲基-4-(3-(三甲基甲硅烷基)丙氧基)丁基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物M)
Figure BDA0003677719730002501
方案18：
Figure BDA0003677719730002502
步骤a.合成(R)-(3-((6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基色烷-2-基)甲氧基)丙基)三甲基硅烷(98)
向12(0.38g,1.16mmol)和NaH(72mg,1.5mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液添加(3-碘丙基)三甲基硅烷(97,0.6g,2.5mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物添加EtOAc(50mL)，并首先用水(50mL)、然后用盐水(3x50mL)洗涤。然后分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱色谱(SiO2，己烷-EtOAc(10:1,Rf(PR)0.6))纯化粗产物，得到呈无色油状物的98(180mg)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54–7.48(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.37–7.31(m,1H),4.70(s,2H),3.53–3.45(m,3H),3.44–3.36(m,1H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.21–2.16(m,3H),2.11(s,3H),2.00(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),1.79(dt,J＝13.3,6.5Hz,1H),1.62–1.50(m,3H),1.31(s,3H),1.29–1.13(m,2H),0.97–0.86(m,1H),0.53–0.44(m,2H),-0.00(s,9H)。
步骤b.合成(R)-2,5,7,8-四甲基-2-((3-(三甲基甲硅烷基)丙氧基)甲基)色烷-6-醇(99)
向98(180mg)于MeOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(8mg)，并在室温下使氢气通过反应混合物2小时。在过滤和蒸发后，获得呈白色固体的90mg的99。这种物质不经纯化就用于下一步。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.51–3.42(m,3H),3.38(d,J＝9.8Hz,1H),2.61(t,J＝6.9Hz,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.11(s,3H),1.97(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),1.76(dt,J＝13.3,6.5Hz,1H),1.61–1.50(m,3H),0.52–0.43(m,2H),-0.01(s,9H)。
步骤c.合成(S)-2-(3-羟基-3-甲基-4-(3-(三甲基甲硅烷基)丙氧基)丁基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物M)
在室温下向99(90mg,0.257mmol)于i-PrOAc(3mL)和水(0.7mL)的混合物中的溶液添加硝酸铈铵(423mg,0.771mmol)并搅拌1小时。冷却至0℃后，将反应混合物通过盐水(5mL)和EtOAc(20mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后分离水相，并将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2,DCM-MeOH(50:1,Rf(PR)0.3))纯化，得到呈黄色油状物的75mg(80％)的化合物M(HPLC纯度96.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.42(t,J＝6.9Hz,2H),3.34–3.25(m,2H),2.63–2.46(m,2H),2.38(s,1H),2.03(s,3H),1.99(s,6H),1.63–1.44(m,4H),1.23(s,3H),0.50–0.43(m,2H),-0.02(s,9H)。MS(M-H):365.3。
实施例16：合成(R)-2,3,5-三甲基-6-(12,12,12-三氟-3-羟基-3-甲基十二烷基)环-己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物N)
Figure BDA0003677719730002511
方案19：
Figure BDA0003677719730002521
步骤a.合成((8,8,8-三氟辛基)磺酰基)苯(101)
在0℃下将8-溴-1,1,1-三氟辛烷(100,5.00g,20.2mmol)添加至苯磺酸钠(NaSO2Ph,4.31g,26.3mmol)于DMF(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1M水性HCl(30mL)、NaHCO3饱和水溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。减压去除溶剂，得到黄色油状物，将其通过快速硅胶柱色谱(EtOAc/PE＝15:85)纯化，得到呈无色油状物的101(3.57g,57％)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95–7.86(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.53(m,2H),3.14–2.99(m,2H),2.09-1.95(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.56–1.45(m,2H),1.41-1.24(m,6H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-66.39(t,J＝11.0Hz)。
步骤b.合成(2S)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-(9,9,9-三氟-2-(苯基磺酰基)-壬基)色烷(102)
在氩气下向101(1.78g,5.76mmol)于无水THF(20mL)中的溶液添加六甲基磷酰胺(814μl,4.68mmol)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后滴加n-BuLi(2.3M于己烷中，2.03mL,4.68mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在滴加溶解于无水THF(20mL)中的13(1.65g,3.60mmol)后，将反应混合物在-78℃下搅拌8小时，并在室温下持续搅拌20小时。将反应混合物用Et2O(125mL)稀释，用盐水(2x50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶快速柱色谱使用EtOAc(0-10％)于石油醚(PE)中的混合物作为洗脱剂纯化，得到1.96g的102，为非对映异构体混合物(产率88％)。
1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.86–7.80(m,3H),7.70–7.64(m,2H),7.62–7.55(m,1H),7.53–7.47(m,4H),7.44-7.38(m,5H),7.37–7.31(m,5H),4.64-4.56(m,4H),3.33-3.26(m,1H),3.11–3.05(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.54-2.44(m,3H),2.28-2.21(m,1H),2.20(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.00-1.59(m,17H),1.92(s,6H),1.57–1.16(m,20H)。
步骤c.合成(R)-6-(苄氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-(9,9,9-三氟壬基)色烷(103)
在室温下向102(1.00g,1.62mmol)于MeOH(50mL)中的混合物添加NiCl2(21.0mg,0.162mmol)。升温至60℃后，分三批添加Mg粉(1.71g,64.9mmol)。2小时后，将反应混合物通过加入水性HCl(1M,25mL)淬灭并用EtOAc(2×45mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(0-30％的EtOAc于PE中)纯化，得到呈无色玻璃状物的103(390mg)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53–7.48(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.36-7.31(m,1H),4.70(s,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),2.09–2.00(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.65–1.50(m,5H),1.46–1.28(m,8H),1.24(s,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-66.39(t,J＝11.0Hz).
步骤d.合成(R)-2,5,7,8-四甲基-2-(9,9,9-三氟壬基)色烷-6-醇(104)
向103(370mg,0.776mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(10％w/w,70mg)。在室温下将氢气在反应混合物中吹扫2小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH(10mL)洗涤。通过蒸发去除溶剂以得到290mg的104。所得的油状物(290mg,96％)不经纯化就用于下一步。1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.17(s,1H),2.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.16(s,3H),2.11(s,6H),2.09–1.98(m,2H),1.85–1.71(m,2H),1.63–1.49(m,5H),1.44–1.26(m,9H),1.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-66.40(t,J＝11.1Hz).
步骤e.合成(R)-2,3,5-三甲基-6-(12,12,12-三氟-3-羟基-3-甲基十二烷基)环-己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物N)
在室温下向104(280mg,0.725mmol)于i-PrOAc(7mL)中的溶液添加硝酸铈(IV)铵(1.19g,2.17mmol)于水(2mL)中的溶液。在室温下搅拌0.5小时后，将反应混合物冷却至0℃并通过加入盐水(30mL)和EtOAc(50mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离有机层并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯-25/1)纯化，得到呈黄色油状物的化合物N(250mg,85％)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.57–2.49(m,2H),2.12–1.99(m,11H),1.59–1.45(m,8H),1.32(s,9H),1.22(s,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-66.40(t,J＝11.0Hz)。MS(M-H):401.2。
实施例17：共济蛋白缺陷型成纤维细胞存活力测定(“BSO测定”)
参考文献：Matthias L.Jauslin,Thomas Wirth,Thomas Meier和FabriceSchoumacher,A cellular model for Friederichs Ataxia reveals small-moleculeglutathione peroxidase mimetics as novel treatment strategy,Human MolecularGenetics,2002，第11卷(24)：3055-3063。
该实施例用于评价各种新组合物(并对它们进行排序)在治疗弗里德希氏共济失调方面的潜在功效——基本上如上述参考文献(Matthias等人)中所述。该数据可用于选择候选者进行进一步测试，包括针对开发活性治疗剂的动物研究。
引言：
该测定利用共济蛋白缺陷型成纤维细胞(即，来自弗里德希氏共济失调(FRDA)患者材料的成纤维细胞)作为一种通过确定目标化合物如何能够潜在地抑制/延迟/预防患病细胞和对照(健康)细胞中的L-丁硫氨酸-亚砜亚胺(L-buthionine-sulfoximine)诱导(BSO-诱导)的细胞死亡来测定细胞存活力的手段。
测试品：
测试品的原液在二甲亚砜(DMSO，10mM)中制备。在实验当天，工作原液(2倍浓缩)在待用于测定的相应细胞培养基(详细培养基描述如下)中制备。以下化合物(表1)用于产生图5中所示的数据。这些和其他检查的化合物的其他数据列于下表2中。
表1
Figure BDA0003677719730002551
伐替苯醌(Vatiquinone)是一种已知的下式化合物(参见：PCT/US2011/061540(WO2012/068552))：
Figure BDA0003677719730002552
测定实验：
患者来源的共济蛋白缺陷型成纤维细胞系获自Coriell研究所。更具体地说，以下细胞系/DNA样品获自Coriell医学研究所的NIGMS人类基因细胞库(NIGMS Human GeneticCell Repository at the Coriell Institute for Medical Research)：GM03665。为了评价各种生长条件对于细胞对BSO毒性的易感性的重要性，将细胞生长在：
不含生长因子的MEM(Sigma-Aldrich)15％胎牛血清(FBS)；
MEM(Sigma-Aldrich)15％FBS，含生长因子(目录号100-18B，重组人FGF-碱性(154a.a.)和目录号AF-100-15，无动物重组人EGF，来自Peprotech)；
MEM199/MEM EBS(Bioconcept Ltd.)10％FBS、胰岛素10μg/ml、L-谷氨酰胺2mM，含生长因子(目录号100-18B，重组人FGF-碱性(154a.a.)和目录号AF-100-15，无动物重组人EGF，来自Peprotech)。
为了进行实验，将成纤维细胞(来自所有生长条件)接种(100μL(细胞3x103/孔))在96孔板上的MEM199/MEM EBS培养基10％FBS、胰岛素10μg/mL、L-谷氨酰胺2mM与生长因子中并使其在板上生长24小时。24小时后，去除培养基，然后将目标测试化合物(100μL，2倍浓缩原液)添加到96孔板(最终DMSO浓度不超过0.5％)并孵育24小时。然后添加最终浓度范围为1mM至10mM的L-丁硫氨酸-亚砜亚胺(BSO，来自Acros Organics，目录号235520010)(100μL，2倍浓缩原液)。将测试化合物和BSO两者溶解在MEM199/MEM EBS培养基10％FBS、胰岛素10μg/mL、L-谷氨酰胺2mM与生长因子中。监测细胞存活力，并在24小时或48小时后通过MTT(噻唑蓝溴化四唑)测定来测定细胞存活力。对于MTT测定，去除培养基并添加100μL 1mg/mL的MTT，在+37℃下孵育2小时，然后去除培养基并添加100μL异丙醇以溶解沉淀物。在570nm波长(OD570)和650nm波长(OD650)处测量吸收。对照细胞(媒介物替代BSO和化合物)和媒介物对照(有BSO，但媒介物替代测试化合物)以与有BSO和化合物的细胞相同的方式处理。所有细胞培养基各自含有100U/mL的青霉素和链霉素。
计算：
吸收读数处理如下：值Δ＝值OD570-值OD650，并且获得的值用于计算细胞存活力，作为对照细胞(即，无BSO、无化合物、仅媒介物)存活力的％。
重复实验：
所有样品对于测试化合物在至少3次重复实验中运行，并且对于对照(即，对照(无BSO，无化合物)和媒介物对照(即，有BSO，无化合物)在至少8次重复实验中运行。每个数据点的精确N在图/表格图例中指示。上表1中所列化合物的结果呈现于图5中。其他测试的化合物的额外数据可见于下表2中。在一些情况下，还测试了中间体(如，(56)和(67))。
讨论：
这是一种基于细胞的测定，测量由内源性谷胱甘肽防御机制的耗竭后的氧化应激引起的细胞毒性。细胞是在BSO(一种γ谷氨酰合成酶(一种生成谷胱甘肽所需的酶)的抑制剂)中孵育48小时的原代弗里德希氏共济失调(FA)患者成纤维细胞。相对于健康对照成纤维细胞，FA患者的成纤维细胞对BSO诱导的细胞死亡更易感，这是由于共济蛋白丧失和随后的细胞溶质铁的积累，从而加速了ROS驱动的脂质过氧化过程。在测定中，在以10mM的固定剂量添加BSO的前一天，用从250nM到6.125nM的降低剂量的药物对细胞进行预处理。细胞毒性用MTT测定在48小时后测量，并报告为归一化至在不含BSO的培养基中生长48小时的细胞的MTT吸光度的百分比。除非另有说明，否则每个数据点均在96孔板的一式三份孔中进行。获得的数据列于下表2中。关于数据，在该测定中表现出小于100nM的EC50的任何化合物在表中被鉴定为A，并被认为在防止BSO诱导的细胞死亡方面表现出良好的活性。在该测定中表现出在100nM和1000nM之间的EC50的任何化合物在表中被鉴定为B，并且被认为在防止BSO诱导的细胞死亡方面具有一般的活性。在该测定中表现出大于1000nM的EC50的任何化合物在表中被鉴定为C，并被认为在防止BSO诱导的细胞死亡方面具有差的活性。
实施例18：鱼藤酮ATP测定
引言：
该测定改编自Haefeli RH,Erb M,Gemperli AC,Robay D,Courdier Fruh I等人(2011)NQO1-Dependent Redox Cycling of Idebenone:Effects on Cellular RedoxPotential and Energy Levels.PLoS ONE 6(3):e17963。将HepG2人肝癌细胞与电子传递链复合物I毒素鱼藤酮+/-目标化合物共孵育，并用生物发光底物测量对ATP合成的相应影响。该测定可用于鉴定可以“绕过”鱼藤酮诱导的复合物I的阻断(复合物I的阻断会显著损害线粒体呼吸并导致由内源性底物产生的ATP净减少)的化合物。
测试品：
在二甲亚砜(DMSO，10mM)中制备测试品的原液(参见下表2的使用该测定检查的测试品的列表)。工作原液在实验当天在补充有50微摩尔鱼藤酮的无葡萄糖、无血清的杜尔贝科氏改良的伊戈尔培养基(Dulbecco’s modified Eagles medium，DMEM)中制备。
测定实验：
简而言之，将HepG2细胞以每孔25,000个细胞涂铺在低葡萄糖(1克/升)DMEM培养基+10％胎牛血清中并孵育24小时。第二天，将培养基倾析，随后用已经补充有50微摩尔鱼藤酮和目标化合物的无葡萄糖/无血清DMEM代替。从25微摩尔开始，以3倍稀释度制备化合物的系列稀释液。将细胞在加湿的组织培养孵育箱中孵育60分钟。孵育后，通过生物发光测定(Promega TiterMax Glo测定试剂盒)量化ATP水平，并在标准酶标仪上捕获读数。
计算：
将ATP生物发光对比目标化合物的对数作图，并使用数据生成EC50值。使用S型剂量响应曲线拟合函数(GraphPad Prism软件)进行曲线拟合。
重复实验：
EC50值来自对每剂量n＝3次技术重复实验进行的七点剂量响应曲线。曲线拟合的稳健性被评估为质量控制量度，其中成功曲线拟合需要至少0.80的R平方值。在每剂n＝3个技术重复实验的独立生物学重复实验中验证显示出ATP生物发光相对于媒介物对照增加的目标化合物。
讨论：
该测定是目标化合物在抑制线粒体电子传递链的复合物I的条件下恢复ATP产生的能力的直接测量。由于经由电子传递链产生的大部分ATP被认为源自复合物I活性，因此复合物I功能的显著损害具有可怕的生物学后果。值得注意的是，复合物I突变被认为会驱动多种线粒体疾病(包括Leigh综合征和莱伯氏遗传性视神经病变(Leber’s HereditaryOptic Neuropathy，LHON))的病理生理学，而复合物I活性降低和由此导致的ATP产生减弱已在神经退行性疾病(包括弗里德希氏共济失调、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)和亨廷顿氏病(Huntington’s Disease))中表现出来。数据呈现于下表2中。关于数据，在该测定中表现出小于1000nM的EC50的任何化合物在表中被鉴定为A，并被认为表现出良好的复合物I旁路活性。在该测定中表现出在1000nM和3000nM之间的EC50的任何化合物在表中被鉴定为B，并被认为具有一般的复合物I旁路活性。在该测定中表现出大于3000nM的EC50的任何化合物在表中被鉴定为C，并被认为表现出差的复合物I旁路活性。
对BSO测定和鱼藤酮ATP测定两者中高评分的重要性的讨论：
在BSO测定和鱼藤酮ATP测定中均具有活性的化合物被认为具有独特有效的多向药理学。在我们的筛选测定中评估的基准化合物(如，伐替苯醌、艾地苯醌和奥马索龙)似乎具有避免BSO诱导的细胞死亡的能力(伐替苯醌、奥马索龙)或在复合物I被抑制时恢复ATP产生的能力(艾地苯醌)。然而，这些基准化合物(即，伐替苯醌、艾地苯醌和奥马索龙)不兼备这两种活性。重要的是，我们已经发现并表征了兼备这两种活性的多种化合物(如，化合物E、化合物(67)、化合物L和化合物N)，并且我们相信这些化合物将提供优于这样的治疗方法的功效：该治疗方法在其中铁死亡/脂质过氧化驱动的细胞死亡与由于功能失调的复合物I活性而导致的生物能量受损共存的适应症中仅靶向一个路径。几种具有高度未满足的医疗需求的使人衰弱的线粒体和神经退行性疾病符合这一特征，包括弗里德希氏共济失调。
表2：BSO测定的EC50和鱼藤酮ATP测定的EC50：
Figure BDA0003677719730002601
Nd＝未测定(信号太低以致于不能计算EC50)
*BSO测定：EC50：A<100nM；100nM≤B≥1000nM；C>1000nM
**复合物I测定：EC50：A<1000nM；1000nM≤B≥3000nM；C>3000nM
***毒性高于1000nM
****仅进行一次测定(对于所有其他，进行至少n＝2)
化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L和化合物N如上所述制备。
实施例19：RSL3毒性测定(RSL3测定)
该测定改编自：Hinman,A.,Holst,C.R.,Latham,J.C.,Bruegger,J.J.,Ulas,G.,McCusker,K.P.,Amagata,A.,Davis,D.,Hoff,K.G.,Kahn-Kirby,A.H.,Kim,V.,Kosaka,Y.,Lee,E.,Malone,S.A.,Mei,J.J.,Richards,S.J.,Rivera,V.,Miller,G.,Trimmer,J.K.,Shrader,W.D.,“Vitamin E hydroquinone is an endogenous regulator offerroptosis via redox control of 15-lipoxygenase”,(2018)PLoS ONE 13(8):e0201369。该测定经设计以确定当来自患有弗里德希氏共济失调的对象的成纤维细胞受到RSL3的毒性作用时本文公开的新型化合物是否表现出保护作用，RSL3是一种已知的铁和脂质过氧化催化的受调控的细胞死亡(称为铁死亡)过程的诱导物。
简而言之，将GM03665细胞(Coriell研究所)接种在96孔板(Sarstedt)中的含有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素(Pen-Strep)抗生素混合物的DMEM细胞培养基中，量为2x104/mL(100μL或2x103个细胞/孔)。使细胞在37℃下于含5％CO2的潮湿氛围中静置过夜，以使细胞附着在培养板上。将测试化合物制备为DMSO原液(10mM)，并在细胞培养基中连续稀释以获得2x工作溶液。弃去细胞培养基并用50μL测试化合物溶液或用于对照孔的含媒介物的细胞培养基代替。在15分钟内，加入1S,3R-RSL3(CAS#1219810-16-8，Sigma-Aldrich)的2x工作溶液(4μM)(从细胞培养基中的5mM DMSO原液稀释)。最终反应体积为100μL，并且反应中的最终DMSO浓度保持在0.2％(v/v)以下并且在所有孔中均等。最终RSL3浓度为2μM，并且反应中的测试化合物最终浓度至多1000nM。孵育24小时后，通过MTT测试评估细胞存活力。在测定前1小时制备于1X PBS中的MTT(Sigma-Aldrich)溶液1mg/mL(pH＝7.4)，并通过Filtropur S 0.2过滤器(Sarstedt)过滤。弃去含有测试化合物的细胞培养基，并向细胞中加入100μL MTT溶液。将板在+37℃下孵育2小时。此后，去除MTT溶液并加入100μL异丙醇以溶解沉淀物。使用Hidex Sense酶标仪测量570nm和650nm处的吸收。使用GraphPad Prism软件分析获得的数据以计算EC50值，其报告在下表3中。
表3中呈现的数据表明，所有五种检查的新型化合物(即，化合物E、化合物H、化合物L、化合物M和化合物N)在测定中均具有活性。一些与伐替苯醌大致等效(也许有些稍微更好)，一些与伐替苯醌相比活性略低。奥马索龙在该测定中无活性。总之，在该测定中测试的所有新型化合物都被发现对在暴露于RSL3的毒性作用时的弗里德希氏共济失调成纤维细胞具有保护作用。
讨论-BSO和RSL3两者都经常用于诱导称为铁死亡的受调控的细胞死亡路径。铁死亡被认为需要铁催化的氧化应激和脂质过氧化的联合活动，并且已在多种神经退行性疾病(包括弗里德希氏共济失调、亨廷顿氏病、帕金森病和阿尔茨海默氏病)的细胞和动物模型中进行了描述。理论上，在两种测定中均具有活性的化合物应具有很强的抗铁死亡活性。令人惊讶的是，参考化合物奥马索龙在BSO测定中显示出抗铁死亡活性，但在RSL3测定中没有活性。这些数据表明，铁死亡的下游机制可能基于实验性损伤而受到不同的调控，并且一些化合物–诸如奥马索龙–并非会在所有情况下都有效。值得注意的是，当使用BSO或RSL3作为起始刺激物时，化合物E、化合物H、化合物L、化合物M和化合物N能够防止铁死亡细胞死亡，从而使这些化合物与奥马索龙区分开来。
表3
Figure BDA0003677719730002621
*至少三次测量的均值；SD是标准偏差；Vatiq是伐替苯醌的缩写；Omav是奥马索龙的缩写；Ideb是艾地苯醌的缩写；ND是未测定。
实施例20：鱼藤酮液相氧电极(Oxygraph)测定(完整HepG2细胞的高分辨率呼吸测量法)
液相氧电极-2k(O2k,OROBOROS INSTRUMENTS,奥地利)用于测量完整细胞的呼吸。呼吸测量法在不含补充剂的杜尔贝科氏改良的伊戈尔培养基(DMEM)高葡萄糖中进行。所有实验均在37℃下进行。
将HepG2细胞(ATCC收藏码HB-8065TM)在10cm2培养皿中的补充有10％胎牛血清(FBS)和100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM高葡萄糖培养基中培养，直至达到约90％的细胞覆盖。在即将进行呼吸测量测定之前，将细胞用不含FBS的培养基洗涤，胰蛋白酶化并重悬于不含FBS的DMEM高葡萄糖中。
O2k-室中完整细胞的最终浓度为0.5×106/mL。呼吸稳定后，加入最终浓度为1μM的复合物I抑制剂鱼藤酮，以抑制经由复合物I的电子通量。然后，添加最终浓度为10μM的待测化合物，并监测完整细胞呼吸率的变化。呼吸率的增加表明正在发生复合物I旁路。
表4中呈现的数据表明，所有检查的五种新型测试化合物在该测定中都是有活性的。伐替苯醌和奥马索龙在该测定中无活性。总之，发现在该测定中检查的所有新型测试化合物都表现出相当强的复合物I旁路活性。
表4：ATP增加百分比
Figure BDA0003677719730002631
实施例21：Nrf-2激活测定(Nrf-2测定)
该测定是内部开发的，经设计以确定本文公开的新型测试化合物是否激活Nrf-2，并从而通过据信负责奥马索龙活性的机制促进炎症消退。
简而言之，将GM03665弗里德希氏共济失调患者成纤维细胞以12x104个细胞/孔的密度在12孔板(TC细胞+F)(Sarstedt，Nümbrecht德国)中的补充有10％FBS和1％Pen/Strep的DMEM/F12(Gibco,ThermoFisher Scientific,Waltham,MA,美国)细胞培养基内生长。使细胞在37℃下于含5％CO2的潮湿氛围中静置过夜，以使细胞附着在培养板上。在继续测定之前，通过光学显微镜对每个孔进行目视检查，以检测任何可能的细菌和真菌污染。检查后，将细胞用溶解在细胞培养基中(最终浓度为1μM)的测试化合物(测试化合物DMSO原液用细胞培养基/DMSO进一步稀释，以保持反应中的最终DMSO浓度低于0.2％并在所有孔中均等)处理24小时。孵育后，去除细胞培养基，并使用
Figure BDA0003677719730002641
总RNA试剂盒I(Omega Bio-tek,Norcross,乔治亚州，美国)离心柱从细胞中分离总RNA，并使用高容量cDNA逆转录试剂盒(High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit，Applied BiosystemsTM，福斯特城，加利福尼亚州)按照制造商的说明书进行第一链cDNA合成。通过将
Figure BDA0003677719730002642
Green主混合物(
Figure BDA0003677719730002643
Green Master Mix，Applied BiosystemsTM)与合成的cDNA以及正向和反向引物混合来进行基因表达的qPCR分析。引物使用Primer-BLAST工具(Ye等人，2012)来设计，并在下表5中列出。根据制造商的方案并使用以下条件在生物分子系统MIC qPCR循环仪上运行反应：95℃持续10分钟，[95℃持续15秒，60℃持续60秒](60个循环)，和95℃持续60秒，然后在72℃至95℃下以0.3℃/秒进行熔解曲线分析。使用ΔΔCt方法计算每个基因的相对表达水平，并将其归一化至REEP5基因和SNRPD3基因的表达。获得的数据总结于图7中。
表5.本研究中所用的引物
Figure BDA0003677719730002651
图7中呈现的数据表明，所有检查的五种新型测试化合物在该测定中都没有活性—特别是它们似乎没有激活Nrf-2响应基因并从而促进炎症的消退。正如文献报道所预期的那样，该测定对于奥马索龙呈阳性。总之，发现在该测定中检查的所有新型测试化合物在其作用机制上与奥马索龙不同。
实施例22：脂氧合酶-15测定(LO-15测定)
该测定改编自：Hinman,A.,Holst,C.R.,Latham,J.C.,Bruegger,J.J.,Ulas,G.,McCusker,K.P.,Amagata,A.,Davis,D.,Hoff,K.G.,Kahn-Kirby,A.H.,Kim,V.,Kosaka,Y.,Lee,E.,Malone,S.A.,Mei,J.J.,Richards,S.J.,Rivera,V.,Miller,G.,Trimmer,J.K.,Shrader,W.D.,“Vitamin E hydroquinone is an endogenous regulator offerroptosis via redox control of 15-lipoxygenase”,(2018)PLoS ONE 13(8):e0201369。该测定经设计以确定本文公开的新型化合物是否可用于靶向15-脂氧合酶，从而抑制与线粒体疾病相关的15-脂氧合酶诱导的铁死亡。
简而言之，反应在Corning 96黑色半孔平底测定板中进行，并且含有最终浓度为50μM的花生四烯酸(Cayman Chemical)作为底物、1:10(v:v)胆酸盐混合物(2％(w:v)胆酸钠(Sigma-Aldrich)和2％(v:v)DMSO，含或不含测试化合物)、40μM二氢罗丹明123(Sigma-Aldrich)和1:200脂氧合酶-15酶(来自脂氧合酶抑制剂筛选测定试剂盒产品号760700(Lipoxygenase Inhibitor Screening Assay Kit Item No.760700，Cayman Chemical)的大豆酶)于100mM Tris-HCl(pH 7.5)中。胆酸盐混合物含有溶解在2％(v:v)DMSO中的2％(w:v)胆酸钠。胆酸盐混合物用于阳性对照孔(100％酶促活性)。由于测试化合物原液溶解在100％DMSO中，所以调整胆酸盐混合物(将胆酸钠溶解在水中)并用该溶液进一步稀释测试化合物DMSO原液以保持反应中的最终DMSO浓度低于0.2％并且在所有孔中均等。对测定缓冲液和DMSO进行脱氧以使测试化合物保持还原状态**。测试化合物的原液在DMSO中制备，然后在胆酸盐混合物中稀释至最终测定浓度，以使最终胆酸盐和DMSO浓度保持在0.2％。通过将50μL酶混合物(80μM二氢罗丹明123和1:100脂氧合酶-15酶于100mM Tris-HCl(pH 7.5)中)添加到含有50μL底物和胆酸盐混合物(于100mM Tris-HCl中，pH 7.5)的孔中来引发反应，并且线性率通过在室温下使用485/535nm的激发/发射在Hidex Sense酶标仪上每10秒测量荧光持续5分钟来评估。第一分钟用作使用GraphPad Prism软件计算IC50值的完整线性范围。对于初始运行，化合物在100μM和10μM浓度下进行测试，并测定化合物(其中脂氧合酶-15活性在10μM化合物的存在下低于媒介物对照的50％)的IC50值。测定结果提供于表6中。
表6中呈现的数据表明，所检查的五种新型测试化合物中的四种在LO-15测定中是有活性的。化合物M给出了最佳结果，并且它大约相当于伐替苯醌。化合物H、化合物L和化合物N具有活性，但不如伐替苯醌或化合物M。化合物E的结果超出了测定范围，因此无法测定IC50。在该测定中未检测奥马索龙和艾地苯醌。总之，发现在该测定中检查的4/5的新型测试化合物对在受到鱼藤酮诱导的氧化应激和细胞凋亡时的HepG2细胞具有保护作用。
表6
IC<sub>50</sub>，μM
化合物E NM
化合物H 2.93
化合物L 5.76
化合物M 0.83
化合物N 2.67
伐替苯醌 0.59
NM没有意义。
**该测定需要使用每种化合物的还原形式。因此，该测定是用表6中列出的每种化合物的氢醌形式进行的。
Figure BDA0003677719730002681
Figure BDA0003677719730002691
表7中的数据可总结如下：
a.化合物E、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N和艾地苯醌在复合物I旁路中有活性。奥马索龙和伐替苯醌没有活性。
b.化合物E、化合物H、化合物L、化合物M、化合物N和伐替苯醌在BOTH铁死亡测定(BSO测定和RSL3测定)中有活性。艾地苯醌在BSO测定中的活性非常弱/几乎无活性，并且从未在RSL3测定中进行过测试。奥马索龙在BSO测定中是有活性的，但在RSL3测定中完全没有活性。
c.化合物E、化合物H、化合物L、化合物M和化合物N不激活Nrf-2路径，而奥马索龙激活Nrf-2路径。未测试艾地苯醌和伐替苯醌。
d.化合物E、化合物H、化合物L、化合物M和化合物N表现出不同于伐替苯醌、奥马索龙和艾地苯醌的基准化合物的特性，并且化合物E、化合物H、化合物L、化合物M和化合物N可表现出更广泛的治疗活性，作为唯一的满足以下所有标准的化合物：防止BSO诱导的铁死亡；防止RSL3诱导的铁死亡；和复合物I旁路活性。此外，至少化合物H、化合物L、化合物M和化合物N是脂氧合酶15的有效抑制剂。
等效方案
本申请不受本申请中描述的特定实施方式的限制，其旨在作为本文呈现的本发明组合物和方法的各个方面的单一说明。在不脱离其精神和范围的情况下，可以对本技术进行许多修改和变化，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。本申请范围内的功能等效的方法和装置，除了在本文中列举的那些之外，对于本领域技术人员来说，从前面的描述中将是显而易见的。此类修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本申请仅受随附权利要求的条款以及这些权利要求所授权的等效物的完整范围所限制。应当理解，本申请不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物系统，它们当然可以变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，并不旨在进行限制。
此外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开因此也根据马库什组的任何个体成员或成员亚组来描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围可以被容易地认为充分描述和允许相同范围分成至少二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性实例，本文所讨论的每个范围可以容易地分成较小的三分之一、中间的三分之一和较大的三分之一等。本领域技术人员还将理解，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有语言包括列举的数值并且是指可以随后被分成如上讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，一个范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个细胞的组是指具有1、2或3个细胞的组。类似地，具有1-5个细胞的组是指具有1、2、3、4或5个细胞的组，以此类推。
本文提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物在不与本说明书的明确教导相抵触的范围内通过引用整体并入，包括所有图和表。
在以下权利要求中阐述了其他实施方式。

Claims (232)

1.一种式E-F的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure FDA0003677719720000011
并且F是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure FDA0003677719720000012
其中，
J是O、S或N-R11；
K不存在或是-(CR12R13)-；
L是-(CR12R13)-；
每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure FDA0003677719720000013
各W之间的键能够是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且，如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000021
是双键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的，或者如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000022
是单键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D和C1-C6烷基；
每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团；
每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团；
每个Z独立地为式-(CR14)-的基团；
R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；
每个R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；
R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R11是H、D或C1-C6烷基；
R12、R13和R14中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R20是H、D、F或C1-C12烷基；
每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；
n是0至12的整数；并且
***指示E连接至F的连接点，**指示F连接至E的连接点；
并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，E是21，并且F是13、14、19或20。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，E是22，并且F是13、14、19或20。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，E是21，并且F是15、16、17或18。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，E是22，并且F是15、16、17或18。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，J是O。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，J是S。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，J是N-R11。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，J是O或N-R11，并且K不存在。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
12.如权利要求10所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
13.如权利要求9所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
15.如权利要求13所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
16.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
17.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
18.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
19.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中，J是O；K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
20.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元的碳环或杂环。
21.如权利要求20所述的化合物，其中，E是21A、21B、21C、21D、21E或21F：
Figure FDA0003677719720000051
其中，R16和R17中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是O、S或N-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
22.如权利要求1、3或5所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
23.如权利要求1、3或5所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中，每个W是C，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中，R8和R9中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，R8和R9中的每一者独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
27.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中，R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环，其能够是31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47：
Figure FDA0003677719720000071
其中，#指示所述碳环或杂环连接至所述化合物的剩余部分的连接点。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
29.如权利要求28所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中，R11是H、甲基或乙基。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。
32.如权利要求31所述的化合物，其中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中，n是0、1、2、3或4。
36.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000081
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
37.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000091
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
38.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000092
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
39.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000093
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
40.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000094
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
41.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000101
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
42.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000102
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
43.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000103
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
44.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000111
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
45.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000112
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
46.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000113
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
47.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000121
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
48.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000122
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
49.一种式C-D的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure FDA0003677719720000123
并且D是13、14、15、16、17、18、19或20：
Figure FDA0003677719720000131
其中，
J’是OH、SH或NH-R11；
K不存在或是-(CR12R13)-；
L是-(CR12R13)-；
每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure FDA0003677719720000135
各W之间的键能够是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且，如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000133
是双键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的，或者如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000134
是单键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D和C1-C6烷基；
每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团；
每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团；
每个Z独立地为式-(CR14)-的基团；
R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；
R8和R9中的每一者各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；
R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R11是H、D或C1-C6烷基；
R12、R13和R14中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R19是H、C1-C4烷基或苄基；
R20是H、D、F或C1-C12烷基；
每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；
n是0至12的整数，含端值；并且
***指示C连接至D的连接点，**指示D连接至C的连接点；
并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环。
50.如权利要求49所述的化合物，其中，C是11，并且D是13、14、19或20。
51.如权利要求49所述的化合物，其中，C是12，并且D是13、14、19或20。
52.如权利要求49所述的化合物，其中，C是11，并且D是15、16、17或18。
53.如权利要求49所述的化合物，其中，C是12，并且D是15、16、17或18。
54.如权利要求49至53中任一项所述的化合物，其中，J’是OH。
55.如权利要求49至53中任一项所述的化合物，其中，J’是SH。
56.如权利要求49至53中任一项所述的化合物，其中，J’是NH-R11。
57.如权利要求49至53中任一项所述的化合物，其中，J’是OH或NH-R11，并且K不存在。
58.如权利要求49至56中任一项所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
59.如权利要求58所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
60.如权利要求58所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
61.如权利要求57所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
62.如权利要求61所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
63.如权利要求61所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
64.如权利要求49、50或52所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
65.如权利要求49、50或52所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
66.如权利要求49、50或52所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
67.如权利要求49、50或52所述的化合物，其中，J’是OH；K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
68.如权利要求49、50或52所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。
69.如权利要求68所述的化合物，其中，C是11A、11B、11C、11D、11E或11F：
Figure FDA0003677719720000171
其中，R16和R17中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是OH、SH或NH-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
70.如权利要求49、51或53所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
71.如权利要求49、51或53所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。
72.如权利要求71所述的化合物，其中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。
73.如权利要求49至72中任一项所述的化合物，其中，R8和R9中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
74.如权利要求73所述的化合物，其中，R8和R9中的每一者独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
75.如权利要求49至72中任一项所述的化合物，其中，R8和R9一起形成选自以下的三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环：31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47：
Figure FDA0003677719720000191
其中，#指示所述碳环或杂环连接至所述化合物的剩余部分的连接点。
76.如权利要求49至75中任一项所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
77.如权利要求76所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
78.如权利要求49至77中任一项所述的化合物，其中，R11是H、甲基或乙基。
79.如权利要求49至78中任一项所述的化合物，其中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。
80.如权利要求79所述的化合物，其中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。
81.如权利要求49至80中任一项所述的化合物，其中，R19是H。
82.如权利要求49至80中任一项所述的化合物，其中，R19是-CH3。
83.如权利要求49至80中任一项所述的化合物，其中，R19是-CH2CH3。
84.如权利要求49至80中任一项所述的化合物，其中，R19是-C(CH3)3。
85.如权利要求49至80中任一项所述的化合物，其中，R19是未取代的或取代的苄基基团。
86.如权利要求49至85中任一项所述的化合物，其中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
87.如权利要求49至86中任一项所述的化合物，其中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。
88.如权利要求49至87中任一项所述的化合物，其中，n是0、1、2、3或4。
89.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000201
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
90.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000211
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
91.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000212
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
92.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000213
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
93.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000214
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
94.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000221
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
95.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000222
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
96.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000223
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
97.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000231
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
98.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000232
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
99.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000233
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
100.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000241
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
101.如权利要求49所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000242
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
102.一种式A-B的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，或者式A-H的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是1、2、3或4：
Figure FDA0003677719720000243
B是5、6、7或8：
Figure FDA0003677719720000251
并且H是25：
Figure FDA0003677719720000252
其中，
J是O、S或N-R11；
K不存在或是-(CR12R13)-；
L是-(CR12R13)-；
每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；
每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure FDA0003677719720000253
各W之间的键能够是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且，如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000254
是双键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的，或者如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000255
是单键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D和C1-C6烷基；
每个X独立地为式-(CR12R13)-的基团；
每个Y独立地是不存在的或是式-(CR12R13)-的基团；
每个Z独立地为式-(CR14)-的基团；
R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；
R8和R9中的每一者各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；或者R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；
R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R8’、R9’和R10’中的每一者独立地为C1-C4烷基，或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；
R11是H、D或C1-C6烷基；
R12、R13和R14中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R15是H、C1-C4烷基或PG，其中，PG是苯酚保护基团；
R20是H、D、F或C1-C12烷基；
每个R21独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；
n是0至12的整数，含端值；
p是0至20的整数，含端值；并且
***指示A连接至B、或A连接至H的连接点，**指示B连接至A、或H连接至A的连接点；
并且进一步地条件是：(i)式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环。
103.如权利要求102所述的化合物，其中，A是1或3，并且B是5或8。
104.如权利要求102所述的化合物，其中，A是2或4，并且B是5或8。
105.如权利要求102所述的化合物，其中，A是1或3，并且B是6或7。
106.如权利要求102所述的化合物，其中，A是2或4，并且B是6或7。
107.如权利要求102至106中任一项所述的化合物，其中，J是O。
108.如权利要求102至106中任一项所述的化合物，其中，J是S。
109.如权利要求102至106中任一项所述的化合物，其中，J是N-R11。
110.如权利要求102至106中任一项所述的化合物，其中，J是O或N-R11，并且K不存在。
111.如权利要求102至109中任一项所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
112.如权利要求111所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
113.如权利要求111所述的化合物，其中，K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
114.如权利要求110所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
115.如权利要求114所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
116.如权利要求114所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
117.如权利要求102、103或105所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
118.如权利要求102、103或105所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
119.如权利要求102、103或105所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
120.如权利要求102、103或105所述的化合物，其中，J是O；K和L中的每一者独立地为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-；并且R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
121.如权利要求102、103或105所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2，并且R1和R2一起形成五元或六元碳环或杂环。
122.如权利要求121所述的化合物，其中，A是1A、1B、1C、1D、1E、1F、3A、3B、3C、3D、3E或3F：
Figure FDA0003677719720000291
其中，R16和R17中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-C(CH3)3或-O(CH3)3；并且J”是O、S或N-R18，其中，R18是H、D、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
123.如权利要求102、104或106所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
124.如权利要求102、104或106所述的化合物，其中，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中，如果W是C(碳)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3和-CH(CH3)2，并且其中，如果W是N(氮)，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的或选自H、D、甲基和乙基。
125.如权利要求124所述的化合物，其中，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立地为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。
126.如权利要求102至125中任一项所述的化合物，其中，R8和R9中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
127.如权利要求126所述的化合物，其中，R8和R9中的每一者独立地为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
128.如权利要求102至125中任一项所述的化合物，其中，R8和R9一起形成选自以下的三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环：31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47：
Figure FDA0003677719720000311
其中，#指示所述碳环或杂环连接至所述化合物的剩余部分的连接点。
129.如权利要求102至128中任一项所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
130.如权利要求129所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
131.如权利要求102至130中任一项所述的化合物，其中，R11是H、甲基或乙基。
132.如权利要求102至131中任一项所述的化合物，其中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。
133.如权利要求132所述的化合物，其中，R12、R13或R14中的每一者独立地为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。
134.如权利要求102至133中任一项所述的化合物，其中，R15是H。
135.如权利要求102至134中任一项所述的化合物，其中，R15是-CH3。
136.如权利要求102至133中任一项所述的化合物，其中，R15是基于甲硅烷基的苯酚保护基团。
137.如权利要求102至133中任一项所述的化合物，其中，R15是基于三苯基甲基的苯酚保护基团。
138.如权利要求102至133中任一项所述的化合物，其中，R15是未取代的或取代的苄基基团。
139.如权利要求102至138中任一项所述的化合物，其中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
140.如权利要求102至139中任一项所述的化合物，其中，每个R21独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。
141.如权利要求102至140中任一项所述的化合物，其中，n是0、1、2、3或4。
142.一种式E-G的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，E是21或22：
Figure FDA0003677719720000331
并且G是23或24：
Figure FDA0003677719720000332
其中，
J是O、S或N-R11；
K不存在或是-(CR12R13)-；
L是-(CR12R13)-；
每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure FDA0003677719720000333
，各W之间的键能够是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且，如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000334
是双键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的，或者如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000341
是单键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D和C1-C6烷基；
每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；
R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；
每个R8’、R9’和R10’独立地为C1-C4烷基；或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；
R11是H、D或C1-C6烷基；
R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R20是H、D、F或C1-C12烷基；
p是0至20的整数，含端值；并且
***指示E连接至G的连接点，**指示G连接至E的连接点。
143.如权利要求142所述的化合物，其中，E是21，J是O，K是-CH2-，L是-CH2-，并且R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3。
144.如权利要求142或143所述的化合物，其中，连接有R20的碳处的手性中心是S。
145.如权利要求142或143所述的化合物，其中，连接有R20的碳处的手性中心是R。
146.如权利要求142至145中任一项所述的化合物，其中，每个Q是-CH2-。
147.如权利要求142至145中任一项所述的化合物，其中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-CH2-。
148.如权利要求147所述的化合物，其中，所述化合物是具有下式的化合物M-0：
Figure FDA0003677719720000351
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-OCF3；p’是1至9的整数，含端值；并且p”是1至9的整数，含端值。
149.如权利要求147或148所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000352
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
150.一种式C-G的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是11或12：
Figure FDA0003677719720000353
并且G是23或24：
Figure FDA0003677719720000354
其中，
J’是OH、SH或NH-R11；
K不存在或是-(CR12R13)-；
L是-(CR12R13)-；
每个W独立地为C(碳)或N(氮)，并且其中，对于每个使用的
Figure FDA0003677719720000361
各W之间的键能够是单键或双键，并且进一步地条件是：如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子还将具有与其连接的氢原子，并且在任一情况下，与每个C(碳)原子连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且，如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000362
是双键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地是不存在的，或者如果W是N(氮)并且
Figure FDA0003677719720000363
是单键，则与其连接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、D和C1-C6烷基；
每个Q独立地为式-(CR12R13)-的基团、O或Si，条件是每个O和每个Si不直接键合至O或Si；
R1、R2和R3中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R1和R2一起形成五元碳环、五元杂环、五元芳环或杂芳环、或六元杂环；
每个R8’、R9’和R10’独立地为C1-C4烷基；或者R8’和R9’一起形成三元、四元、五元、六元或七元的碳环或杂环；
R11是H、D或C1-C6烷基；
R12和R13中的每一者独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R20是H、D、F或C1-C12烷基；
p是0至20的整数，含端值；并且
***指示E连接至G的连接点，**指示G连接至E的连接点。
151.如权利要求150所述的化合物，其中，C是11，J’是OH，R19是H，K是-CH2-，L是-CH2-，并且R1、R2和R3中的每一者独立地选自：H、D、F、-CH3、-OCH3和-OCF3。
152.如权利要求150或151所述的化合物，其中，连接有R20的碳处的手性中心是S构型。
153.如权利要求150或151所述的化合物，其中，连接有R20的碳处的手性中心是R构型。
154.如权利要求150至153中任一项所述的化合物，其中，每个Q是-CH2-。
155.如权利要求150至153中任一项所述的化合物，其中，至少一个Q是O，并且每个其他的Q是-CH2-。
156.如权利要求155所述的化合物，其中，所述化合物是具有下式的化合物M-3：
Figure FDA0003677719720000371
其中，R1、R2和R3中的每一者独立地为H、F、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-OCF3；p’是1至9的整数，含端值；并且p”是1至9的整数，含端值。
157.如权利要求155或156所述的化合物，其中，所述化合物是
Figure FDA0003677719720000372
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
158.一种化合物，其包含经取代的醌或氢醌头基，包含至少一个手性中心、至少一个羟基基团和至少一个硅原子的脂肪族尾基共价连接至所述头基。
159.一种用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调或者共济蛋白水平或活性降低的体征或症状的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
160.如权利要求159所述的方法，其中，与正常对照对象相比，所述对象表现出降低的共济蛋白表达水平。
161.如权利要求159或160所述的方法，其中，所述化合物每日施用，持续6周或更久。
162.如权利要求159至161中任一项所述的方法，其中，所述化合物每日施用，持续12周或更久。
163.如权利要求159至162中任一项所述的方法，其中，所述对象已经被诊断为患有弗里德希氏共济失调。
164.如权利要求163所述的方法，其中，所述弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。
165.如权利要求159至164中任一项所述的方法，其中，所述对象是人类。
166.如权利要求159至165中任一项所述的方法，其中，所述化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
167.一种用于减少患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，所述方法包括：向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
168.如权利要求167所述的方法，其中，与正常对照对象相比，所述哺乳动物对象具有降低的共济蛋白表达。
169.如权利要求167或168所述的方法，其中，所述化合物每日施用，持续6周或更久。
170.如权利要求167至169中任一项所述的方法，其中，所述化合物每日施用，持续12周或更久。
171.如权利要求167至170中任一项所述的方法，其中，所述对象已经被诊断为患有弗里德希氏共济失调。
172.如权利要求171所述的方法，其中，所述弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。
173.如权利要求167至172中任一项所述的方法，其中，所述对象是人类。
174.如权利要求167至173中任一项所述的方法，其中，所述化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
175.一种用于治疗有需要的对象中的复合物I缺陷的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
176.如权利要求175所述方法，其中，所述化合物每日施用，持续6周或更久。
177.如权利要求175或176所述的方法，其中，所述化合物每日施用，持续12周或更久。
178.如权利要求175至177中任一项所述的方法，其中，所述对象已经被诊断为患有弗里德希氏共济失调。
179.如权利要求178所述的方法，其中，所述弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。
180.如权利要求175至179中任一项所述的方法，其中，所述对象是人类。
181.如权利要求175至180中任一项所述的方法，其中，所述化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
182.一种用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
183.如权利要求182所述方法，其中，所述化合物每日施用，持续6周或更久。
184.如权利要求182或183所述的方法，其中，所述化合物每日施用，持续12周或更久。
185.如权利要求182至184中任一项所述的方法，其中，所述弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。
186.如权利要求182至185中任一项所述的方法，其中，所述对象是人类。
187.如权利要求182至186中任一项所述的方法，其中，所述化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
188.一种用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
189.如权利要求188所述方法，其中，所述化合物每日施用，持续6周或更久。
190.如权利要求188或189所述的方法，其中，所述化合物每日施用，持续12周或更久。
191.如权利要求188至190中任一项所述的方法，其中，所述弗里德希氏共济失调包括肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中的一种或多种。
192.如权利要求188至191中任一项所述的方法，其中，所述对象是人类。
193.如权利要求188至192中任一项所述的方法，其中，所述化合物经口、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子电渗法、经粘膜、玻璃体内或肌内施用。
194.如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物在治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调中的用途。
195.如权利要求194所述的化合物，其中，所述化合物有效提高或维持疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。
196.如权利要求194所述的化合物，其中，所述化合物有效抑制疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平的降低。
197.如权利要求194至196中任一项所述的化合物，其中，所述化合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
198.如权利要求194至197中任一项所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
199.如权利要求194至198中任一项所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
200.如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物在提高有需要的对象中的共济蛋白的表达水平中的用途。
201.如权利要求200所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
202.如权利要求200或201所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
203.如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物在治疗有需要的对象中的复合物I缺陷中的用途。
204.如权利要求203所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
205.如权利要求203或204所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
206.如权利要求203至205所述的化合物，其中，所述化合物有效提高被诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象的组织中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。
207.如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物在降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性中的用途。
208.如权利要求207所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
209.如权利要求207或208所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
210.如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物在减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡中的用途。
211.如权利要求210所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
212.如权利要求210或211所述的化合物，其中，所述化合物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
213.组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德希氏共济失调的药物中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
214.如权利要求213所述的用途，其中，所述药物有效提高或维持疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。
215.如权利要求213所述的用途，其中，所述药物有效抑制疑似患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平的降低。
216.如权利要求213至215中任一项所述的用途，其中，所述药物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德希氏共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
217.如权利要求213至216中任一项所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
218.如权利要求213至217中任一项所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
219.组合物在制备用于与正常对照对象相比提高哺乳动物对象中的共济蛋白的表达水平的药物中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
220.如权利要求219所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
221.如权利要求219或220所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
222.如权利要求219至221中任一项所述的用途，其中，所述药物有效提高被诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象中的共济蛋白水平。
223.组合物在制备用于与正常对照对象相比治疗哺乳动物对象中的复合物I缺陷的药物中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
224.如权利要求223所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
225.如权利要求223或224所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
226.如权利要求223至225中任一项所述的用途，其中，所述药物有效提高被诊断为患有弗里德希氏共济失调的对象的组织中的胞内三磷酸腺苷(ATP)水平。
227.组合物在制备用于降低或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的脂氧合酶-15活性的药物中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
228.如权利要求227所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
229.如权利要求227或228所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
230.组合物在制备用于减少或抑制患有或疑似患有弗里德希氏共济失调的哺乳动物对象中的铁死亡的药物中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至158中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
231.如权利要求230所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续6周或更久时是有效的。
232.如权利要求230或231所述的用途，其中，所述药物当每日施用持续12周或更久时是有效的。
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