CN115996916A - 用于预防和/或治疗包括弗里德赖希共济失调的线粒体疾病的组合物和方法 - Google Patents

用于预防和/或治疗包括弗里德赖希共济失调的线粒体疾病的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物对象中的线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)、减少与线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)相关的风险因子、体征和/或症状、和/或降低线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的可能性或严重程度的治疗性化合物、组合物(例如治疗剂或药剂)和方法。本发明还提供了用于产生所述治疗性组合物的新中间体。在一些情况下，中间体本身可以是治疗剂或治疗剂的前药(例如治疗性化合物的还原形式)。

Description

用于预防和/或治疗包括弗里德赖希共济失调的线粒体疾病的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年4月3日提交的美国临时申请No.63/004,639的权益和优先权，其内容出于任何目的和所有目的通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本申请一般地涉及用于预防、改善和/或治疗线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调和/或减轻此类疾病严重程度的组合物和方法。此外，本申请涉及：1)用于制备新的治疗性化合物和相关中间体(例如色满(苯并二氢吡喃)、醌、氢醌、苯醌和羟基苯醌)的方法，和/或2)向患有线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调的对象施用单独或与一种或多种其他剂组合的有效量的本文公开的新化合物(本身或配制的)。
背景技术
提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考文献均不承认是本文公开的组合物和方法的现有技术。
弗里德赖希共济失调(FA)是一种致命的、单基因的常染色体隐性疾病，由编码核编码线粒体蛋白共济蛋白的基因突变引起。在FA中，周围神经系统和中枢神经系统的组织都受到影响，并包括齿状核、克拉克柱(Clark’s column)、脊髓小脑束和背根神经节。这些组织的进行性退变导致共济失调恶化，这对大多数患者来说，到生命的第三个十年，最终失去独立行走。
FXN基因编码蛋白质共济蛋白。共济蛋白是一种负责形成铁硫簇的铁结合蛋白。共济蛋白缺乏的一个结果是线粒体铁超载。
共济蛋白是一种高度保守的铁结合蛋白。人共济蛋白合成为210个氨基酸前体，其经由N端所含的线粒体靶向信号进入线粒体。随后，共济蛋白前体裂解成成熟的14kDa蛋白上(残基81-210)。
共济蛋白以静电方式结合Fe2+和Fe3+离子两者，并在Fe-S簇组装过程中用作铁伴侣。共济蛋白直接结合至中央Fe-S簇组装复合物，该复合物由Nfs1酶和Isu支架蛋白组成。Nfs1是一种用于合成硫类生物有机衍生物的半胱氨酸脱硫酶，并且Isu是Fe-S簇组装在其上的短暂支架蛋白。共济蛋白增加了Fe-S簇形成的效率，这是激活线粒体Kreb循环酶乌头酶所必需的。共济蛋白通过将线粒体铁插入原卟啉(PIX)中，在线粒体铁储存和血红素生物合成中也发挥作用。
丧失共济蛋白功能导致铁硫簇生物合成中断、线粒体铁超载、氧化应激、好氧电子传递链呼吸受损以及大脑、脊髓、背根神经节和心脏中的细胞死亡。研究还表明，在小鼠帕金森病模型中，共济蛋白保护多巴胺能神经元细胞免受MPTP-诱导的毒性。
铁死亡是一种铁依赖型细胞死亡，在生物化学上与细胞凋亡不同，并且通常伴随着细胞死亡过程中的大量铁积累和脂质过氧化。铁死亡诱导因子可以通过不同途径直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶，导致细胞的抗氧化能力降低和脂质活性氧(ROS)积累，最终导致氧化性细胞死亡。最近的研究表明，铁死亡与例如肿瘤、神经系统疾病、缺血再灌注损伤、肾损伤、血液疾病的许多疾病的病理生理过程密切相关。共济蛋白(FXN)表达减少与线粒体功能障碍、线粒体铁积累和氧化应激增加有关。最近的研究表明，调节铁内稳态和线粒体功能的共济蛋白是铁死亡的关键调节因子。因此，铁死亡已被确定为弗里德赖希共济失调的治疗靶标。如上所述，铁死亡与谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化物产生有关，并且脂质过氧化物是由酶脂氧合酶(例如脂氧合酶-15)产生的。因此，靶向脂氧合酶-15为弗里德赖希共济失调提供了治疗靶标。
线粒体铁超载导致线粒体内代谢受损和线粒体呼吸链缺陷。有缺陷的线粒体呼吸链导致自由基生成和氧化损伤增加，这可能被认为是损害细胞存活力的机制。一些证据表明，共济蛋白可通过激活谷胱甘肽过氧化物酶和提高硫醇来解毒ROS。(参见，例如Calabrese等人，Journal of the Neurological Sciences,233(1):145-162(2005年6月))。
当FXN基因含有扩增的内含子GAA重复时，就发生弗里德赖希共济失调。突变的FXN基因在第一个内含子中含有扩增的GAA三联重复；在少数谱系中，也检测到点突变。由于缺陷位于内含子中，其在转录和翻译之间从mRNA转录物中被移除，因此突变的FXN基因不导致异常蛋白质的产生。相反，突变导致基因沉默，即突变减少了基因的转录。
症状通常开始于5至15岁，尽管它们有时在成年后出现。首先出现的症状通常是步态失调，或行走困难。共济失调逐渐恶化，并慢慢扩散到手臂和躯干。肢体经常失去知觉，可扩散到身体的其他部位。其他特征包括肌腱反射丧失，特别是在膝盖和脚踝中。大多数患有弗里德赖希共济失调的人发展为脊柱侧弯，这通常需要手术干预治疗。构音障碍(语速缓慢和口齿不清)发展并可以逐渐恶化。弗里德赖希共济失调晚期的许多个体出现听力和视力丧失。
心脏病常伴发于弗里德赖希共济失调，例如肥厚性心肌病、心肌纤维化(心脏肌肉中纤维样物质的形成)和心力(心脏)衰竭。心律异常、例如心动过速(心率加快)和心传导阻滞(心脏内心脏脉冲传导受损)也很常见。其他可能出现的症状包括胸痛、呼吸短促和心悸。
许多患有弗里德赖希共济失调的患者在疾病的后期表现出视敏度的缓慢下降。弗里德赖希共济失调的最常见眼部表现是视神经病变。在一些情况下，出现严重/灾难性的视力丧失。
约20％的患有弗里德赖希共济失调的人发展为碳水化合物不耐受，并且10％发展为糖尿病。大多数患有弗里德赖希共济失调的个体很容易疲劳，并且发现他们需要更多的休息并需要更长的时间从例如感冒和流感的常见疾病中恢复过来。
进展速率因人而异。一般来说，在最初症状出现后的10到20年内，人只能坐在轮椅上，并在疾病的后期，个体可完全丧失行动能力。弗里德赖希共济失调可以缩短预期寿命，而心脏病是最常见的死因。
氧化磷酸化(OXPHOS)系统的五种酶复合物(即复合物I、复合物II、复合物III、复合物IV和复合物V)位于线粒体膜中，并且复合物I缺乏导致三磷酸腺苷(ATP)水平降低(和产量降低)，被认为与弗里德赖希共济失调有关。事实上，已表明，弗里德赖希共济失调患者的细胞中的共济蛋白表达降低增加了细胞内非生物可利用铁的汇集，从而导致自由基产生、细胞氧化损伤增加、和复合物I活性降低以及细胞内ATP生成的相关减少(Heidari等人，Complex I and ATP Content Deficiency in Lymphocytes from Friedreich’s Ataxia,Can.J.Neurol.Sci.2009:36:26-31)。
目前还无法治愈弗里德赖希共济失调。一般来说，疗法包括对症状的治疗。因为患有弗里德赖希共济失调的患者有发展心脏病的风险，所以他们通常被开出药物，例如碑β阻断剂、ACE抑制剂和/或利尿剂。因为认为由氧化应激引起的损伤与弗里德赖希共济失调的进展有关，所以抗氧化剂例如维生素E、艾地苯醌和辅酶Q10通常共施用给诊断或疑似患有弗里德赖希共济失调的人。这些化合物已经用于各种临床试验中。
目前，EPI-743(苯醌化合物，也被称为瓦替醌)正在招募2/3期临床试验用于治疗弗里德赖希共济失调。瓦替醌被认为减少氧化应激并改善线粒体功能。
奥玛韦隆(Omaveloxolone)是第二代合成的齐墩果烷三萜类，被认为展现出抗氧化和抗炎活性。奥玛韦隆用于目前已完成的2期临床试验以治疗弗里德赖希共济失调。
其他几种治疗弗里德赖希共济失调的疗法目前正在临床试验中，但没有FDA批准的药物。因此，仍然需要更好的药物候选物来解决诊断为患有弗里德赖希共济失调的患者的需求。
附图说明
图1A是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的新的双氟化尾部基团中间体的化学方案的示图。
图1B是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图1C是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图2A是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的新的双氟化尾部基团中间体的化学方案的示图。
图2B是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图2C是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图3A是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的新的双氟化尾部基团中间体的化学方案的示图。
图3B是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图3C是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图4A是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的新的双氟化尾部基团中间体的化学方案的示图。
图4B是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图4C是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体的化学方案的示图。
图5A是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体(在这种情况下，“尾部基团”是尾部基团12，如图所示)的化学方案的示图。
图5B是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的尾部基团中间体(在这种情况下，“尾部基团”是尾部基团11，如图所示)的化学方案的示图。
图6A是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的头部基团中间体的化学方案的示图。
图6B是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的头部基团中间体的化学方案的示图。
图6C是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的头部基团中间体的化学方案的示图。
图6D是用于产生本文公开的治疗性组合物的产生所用的头部基团中间体的化学方案的示图。
图7A是用于产生各种化合物的化学方案的示图，其中的一些化合物是用于产生本文公开的治疗性组合物的中间体，并且其中的一些化合物是本文公开的治疗性组合物。
图7B是用于产生各种化合物的化学方案的示图，其中的一些化合物是用于产生本文公开的治疗性组合物的中间体，并且其中的一些化合物是本文公开的治疗性组合物。
图8是各种可能的已知醇的列表，这些醇可用于产生图1A、1B、1C、2A、2B、2C、3A、3B、3C、4A、4B、4C、5A和5B中鉴定的如由通式209、209A、209B、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b示出的溴化物。
图9是各种可能的已知化合物的列表，这些化合物由通式700a示出的并可用于产生图6A和6B所述并由通式703a和705a、703b所示的格氏试剂或锂化试剂。
具体实施方式
I.化学定义：
特定官能团和化学术语的定义在下面更详细地说明。化学元素是根据元素周期表，GAS版，化学和物理手册，7Sh版，内页(Periodic Table of the Elements,GASversion,Handbook of Chemistry and Physics,7Sh Ed.,内封)鉴定的。此外，有机化学的一般原理，以及特定的功能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,索萨利托,1999；Smith和March,March's Advanced OrganicChemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,纽约,1989；和Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,剑桥,1987。
本文使用的缩写在化学和生物学领域中有其常规的含义。本文所述的化学结构和化学式意在符合化学领域中已知的化学价的标准规则。当列出一个值范围时，它意在涵盖范围内的每个值和子范围。例如，“C1-C6烷基”意在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。当基团或部分被称为“取代的”时，该基团的一个或多个氢原子被取代基替代。可能的“取代基”包括例如以下中的一者或多者：(i)氘(D)、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子(各自地，F、Cl、Br和I中的每一者是“卤素”，并且F、Cl、Br和I合起来是“卤族”；或(ii)甲基、乙基、丙基、三氯甲基、三氟甲基、羰基(即C＝O)、腈(即-C≡N)、羟基或受保护的羟基(即-OH或-OPg，其中Pg为保护基)、烷氧基(即-OR”)硝基(即-NO2)基团或氨基(呈受保护或不受保护形式，即-NH2或-NHPg，其中Pg为保护基)，每一种都独立选择用于氢原子取代的每个可能位置。考虑了其他取代基，例如叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、硝基、巯基、亚胺基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羧基、甲硅烷基、醚、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)、氰基等。未经取代的基团或部分是未取代的。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式存在，以及以溶剂化形式存在，包括水合形式。例如，溶剂化形式可以存在，因为合成后很难或不可能从化合物中去除所有溶剂。一般来说，溶剂化形式与未溶剂化形式是等同的，并且包含在本申请的范围内。本申请的某些化合物可以多种晶体或非晶态形式存在。本申请的某些化合物可以各种互变异构体形式存在。本申请的某些化合物可以各种盐的形式存在。一般来说，所有物理形式对于本申请所考虑的用途都是等同的，并意在本申请的范围内。
如本文所用，“烷氧基”是杂烷基基团的一个实例并且是指连接至以下通式的末端氧的烷基、环烷基、杂烷基或环杂烷基基团：
Figure BDA0003978727030000061
其中R”是烷基、环烷基、杂烷基或环杂烷基基团并且
Figure BDA0003978727030000062
标识形成烷氧基基团与另一种化合物或部分的附接点的键。烷氧基基团的每个实例可独立地任选地未取代("未取代的烷氧基")或被一种或多种取代基取代("取代的烷氧基")。例如，取代基可以是卤素、例如氟。本文所用的氟取代的烷氧基基团的一些非限制性实例包括：氟甲氧基(“-OCH2F”)、二氟甲氧基(“-OCHF2”)和三氟甲氧基(“-OCF3”)。
如本文所用，"烷基"是指具有1至20个碳原子的直链或支化饱和烃基的基团("C1-C20烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至12个碳原子("C1-C12烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至10个碳原子("C1-C10烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至8个碳原子("C1-C8烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至6个碳原子("C1-C6烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至5个碳原子("C1-C5烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至4个碳原子("C1-C4烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至3个碳原子("C1-C3烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1至2个碳原子("C1-C2烷基")。在一些实施方式中，烷基基团具有1个碳原子("C1烷基")。C1-C6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。高级烷基基团(例如C1-C12)的额外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)和十二烷基(C12)等。烷基基团的每个实例可独立地任选未取代(“未取代的烷基”)或被一种或多种取代基取代("取代的烷基")；例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基。例如，取代基可以是卤素、例如氟。本文所用的经取代的烷基基团的一些非限制性实例包括：氟甲基(“-CH2F”)、二氟甲基(“-CHF2”)和三氟甲基(“-CF3”)。术语”烷基"也意指其中烷基链上的一个或多个亚甲基基团可以被例如O或Si的杂原子替代的那些化合物。
如本文所用，"烯基"是指具有2至12个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且没有三键的直链或支化烃基的基团("C2-C12烯基")。在一些实施方式中，烯基基团具有1-10个碳原子("C2-C10烯基")。在一些实施方式中，烯基基团具有2至8个碳原子("C2-C8烯基")。在一些实施方式中，烯基基团具有2至6个碳原子("C2-C6烯基")。在一些实施方式中，烯基基团具有2至5个碳原子("C2-C5烯基")。在一些实施方式中，烯基基团具有2至4个碳原子("C2-C4烯基")。在一些实施方式中，烯基基团具有2至3个碳原子("C2-C3烯基")。在一些实施方式中，烯基基团具有2个碳原子("C2烯基")。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-C6烯基基团的实例包括前面提到的C2-C4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的额外实例包括庚烯基(C1)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。烯基基团的每个实例可独立地任选未取代("未取代的烯基")或被一种或多种取代基取代("取代的烯基")；例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基。例如，取代基可以是卤素、例如氟。
如本文所用，术语"炔基"是指具有2至12个碳原子、一个或多个碳-碳三键的直链或支化烃基的基团("C2-C12炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2至10个碳原子("C2-C10炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2至8个碳原子("C2-C8炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2至6个碳原子("C2-C6炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2至5个碳原子("C2-C5炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2至4个碳原子("C2-C4炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2至3个碳原子("C2-C3炔基")。在一些实施方式中，炔基基团具有2个碳原子("C2炔基")。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或是末端的(例如在1-丁烯基中)。C2-C4炔基基团的实例包括乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3),1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。炔基基团的每个实例可独立地任选未取代(“未取代的炔基”)或被一种或多种取代基取代(“取代的炔基”)；例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基。例如，取代基可以是卤素、例如氟。
如本文所用，“非质子溶剂”是指不含O-H键或N-H键的有机溶剂。非质子溶剂的非限制性实例包括：乙腈(缩写为ACN或MeCN)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二氯甲烷(DCM)、二乙醚(Et2O)、乙酸乙酯(EtOAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。
如本文所用，"芳基"(有时缩写为“Ar”)是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子提供在芳族环体系内的单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳环体系(例如，在环状阵列中共有6、10或14π个电子)的基团("C6-C14芳基")。在一些实施方式中，芳基基团具有六个环碳原子("C6芳基"；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十个环碳原子("C10芳基"；例如萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十四个碳原子("C14芳基"；例如，蒽基)。芳基基团可被描述为，例如C6-C10元芳基，其中术语“元”是指该部分内的非氢环原子。芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。芳基基团的每个实例可独立地任选未取代(“未取代的芳基”)或被一种或多种取代基取代(“取代的芳基”)；例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基。例如，取代基可以是卤素，例如氟或氯。在一些实施方式中，芳族环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基或保护羟基(即-OH或-OPg，其中Pg为保护基)、烷氧基(即-OR)、硝基、氨基(呈保护或不保护形式，即-NH2或-NHPg，其中Pg为保护基)、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(例如三氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)、氰基等。芳基基团有时被称为芳族基团(或芳族部分)。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指芳基或杂芳基基团(所述芳基或杂芳基基团可为取代的或未取代的)的经由亚烷基接头附接至(C1-C20)烷基基团(所述烷基基团可为取代的或未取代的)的基团。术语"芳基烷基”是指可取代的或未取代的基团。术语"芳基烷基"还意指其中芳基烷基基团的烷基链中的一个或多个亚甲基基团可以被例如O、N、P、Si和S的杂原子替代并且其中氮、磷和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被一个或多个附加的烷基和/或芳基基团季铵化的那些化合物。芳基烷基基团包括例如苄基(取代的或未取代的形式)。
如本文所用，术语“芳基杂烷基”是指连接至非环状稳定直链或支链或其组合的烷基基团的芳基基团(所述芳基基团可为取代的或未取代的)的基团，其包括至少一个碳和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子，并且其中，氮、磷和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被一个或多个附加的烷基和/或芳基基团季铵化。
如本文所用，术语“苄基基团”是指下式的基团：
Figure BDA0003978727030000091
其中每个A1独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、腈(-C≡N)、羟基/苯酚(即-OH或-OPg，其中Pg是保护基)或硝基(-NO2)。如果每个A1是H，则苄基基团是未取代的。如果至少一个A1不是H，则苄基基团是取代的。
如本文所用，术语“碳环状环”或“碳环”是指由连接的碳原子形成的环。碳环状环可独立地任选未取代(例如"未取代的环烷基")或被一种或多种取代基取代(例如"取代的环烷基")。例如，取代基可以是卤素、例如氟。环烷基基团包含碳环状环。芳基基团例如苯包含碳环状环。碳环状环可以包含3个碳原子(“C3碳环”)、4个碳原子(“C4碳环”)、5个碳原子(“C5碳环”)、6个碳原子(“C6碳环”)、7个碳原子(“C7碳环”)或8个碳原子(“C8碳环”)。碳环状环可以是芳族的，因此包含6个碳原子(“C6碳环”)、10个碳原子(“C10碳环”)或14个碳原子(“C14碳环”)。
如本文所用，“手性色谱”是指使用手性柱(即手性固定相)分离外消旋混合物、有时是非对映异构体混合物，以从色谱分离中获得光学富集或光学纯产物。
如本文所用，"环烷基"是指具有3至12个环碳原子的非芳香族环状烃基的基团("C3-C12环烷基")。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至10个环碳原子("C3-C10环烷基")。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至8个环碳原子("C3-C8环烷基")。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至6个环碳原子("C3-C6环烷基")。在一些实施方式中，环烷基基团具有4至6个环碳原子("C4-C6环烷基")。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至6个环碳原子("C5-C6环烷基")。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至7个环碳原子("C5-C7环烷基")。在一些实施方式中，环烷基基团具有6至7个环碳原子("C6-C7环烷基")。环烷基基团可被描述为例如C4-C7元环烷基，其中术语”元"是指该部分内的非氢环原子。示例性C3-C6环烷基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-C7环烷基基团包括但不限于前文提及的C3-C6环烷基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)和环庚三烯基(C7)、双环[2.1.1]己烷基(C6)、双环[3.1.1]庚烷基(C7)等。示例性C3-C10环烷基基团包括但不限于前文提及的C3-C7环烷基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例所说明，在某些实施方式中，环烷基基团要么是单环("单环环烷基")，要么含有稠合、桥接的或螺环体系，例如双环体系(“双环烷基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。双环环烷基基团的非限制性实例包括1-乙基双环[1.1.1]戊烷、1-乙基双环[2.2.2]辛烷和(3r,5r,7r)-1-乙基金刚烷。"环烷基"还包括其中如上定义的环烷基环与一个或多个芳基基团稠合的环体系，其中附接点在环烷基环上并且在这种情况下，碳的数量继续表示环烷基环体系中的碳的数量。环烷基基团的每个实例可独立地任选地未取代(“未取代的环烷基”)或被一种或多种取代基取代(“取代的环烷基”)。例如，取代基可以是卤素例如氟。
如本文所用，“环杂烷基”是指包含至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子并且其中氮、磷和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地用附加的烷基和/或芳基基团季铵化的环烷基基团的基团(其中杂原子在环中取代碳原子)。杂原子O、N、P、S和Si可以放在环杂烷基基团的任何位置处，但通常每个杂原子都与环烷基基团的至少两个碳原子相连。
如本文所用，术语“杂烷基”是指包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子并且其中氮、磷和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被附加的烷基和/或芳基基团季铵化的非环状稳定直链或支链或其组合的基团。杂原子O、N、P、S和Si可以放在杂烷基基团的任何位置处，但通常每个杂原子都与环烷基基团的至少两个碳原子相连。示例性杂烷基基团包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-CH2-P(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3和-O-CH2-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3、-CH2CH2-S-S-CH2CH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基基团的每个实例可独立地任选未取代(“未取代的杂烷基”)或被一种或多种取代基取代(“取代的杂烷基”)；例如1至5个取代基、1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基或仅1个取代基。例如，取代基可以是卤素、例如氟。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立于其他地选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环的基团。如本文所用，术语"杂芳基"是指可取代的或未取代的基团。例如，取代基可以是卤素、例如氟。杂芳基可以稠合至一个或两个环，例如环烷基、芳基或第二杂芳基环。杂芳基与分子的附接点可以在杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基环上，并且杂芳基基团可以通过碳或杂原子附接。杂芳基基团的实例包括咪唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、吡唑基、三唑基、噁唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基，其中的每一者都可以任选地被取代。芳族杂环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基或保护羟基(即-OH或-OPg，其中Pg为保护基)、烷氧基(即-OR)、硝基、氨基(呈保护或不保护形式，即-NH2或-NHPg，其中Pg为保护基)、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(例如三氟甲基)、氰基等。杂芳基基团有时称为杂芳族基团(或部分)。
如本文所用，术语“杂环状环”或“杂环”是指其中一种是碳的至少两种不同元素的原子的环。可另外参考：Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology,牛津大学出版社,牛津,1997作为术语“杂环状环”在有机化学领域中是公知术语的证据。杂环状环可以是脂肪族的(例如四氢呋喃)或芳族的(例如吡啶)。杂环状环可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语"水合物"是指与水缔合的化合物。化合物的水合物中所含的水分子的数量可能(或可能不)与水合物中的化合物分子的数量成一定的比例。
如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指治疗活性化合物的盐，其可以用相对无毒的酸或碱制备，这取决于本文所述的化合物上存在的特定取代基。当本申请的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够数量的所想要碱接触而获得，无论是纯的还是在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本申请的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所想要酸接触而获得，无论是纯的还是在合适的惰性溶剂中。源自药学上可接受的无机碱的盐包括铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠和锌盐等。源自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺(NEt3)、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等，例如其中盐包括有机碱的质子化形式(例如[HNEt3]+)。源自药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。源自药学上可接受的有机酸的盐包括以下的盐：脂肪族羟基酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯乙酸)、芳族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸和3-羟基萘-2-羧酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡醛酸、扁桃酸、粘液酸、烟酸、乳清酸、扑酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸(edisylic)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和对甲苯磺酸(PTSA))、昔萘酸(xinafoicacid)等。在一些实施方式中，药学上可接受的平衡离子选自由以下组成的组：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化盐、樟脑磺酸盐、氯化物、氯代茶碱酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、sapsylate、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。在一些实施方式中，盐为酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、乳酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐或甲苯磺酸盐。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸等，以及有机酸的盐，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本申请的某些特定化合物可含有碱性和酸性官能团两者，使化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐或以两性离子形式存在。这些盐可以用本领域技术人员所知的方法制备。本领域技术人员所知的其他药学上可接受的载体适用于目前的技术。
如本文所用，术语"保护基"或“Pg”是指与分子中的官能团反应并与之结合(至少在一段时间内)以阻止所述官能团(例如-OH、-NH2、-SH)参与分子的反应，但所述化学基团随后可以被去除从而再生所述官能团的一种化学基团。可另外参考：Oxford Dictionaryof Biochemistry and Molecular Biology,牛津大学出版社,牛津,1997作为保护基是有机化学领域中公认的术语的证据。还参考Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.，其被认为是研究各种保护基(例如，羟基或胺基团的保护基(即Pg))对有机合成反应的适用性的主要参考。
如本文所用，术语"溶剂化物"是指通常通过溶剂分解反应与溶剂相缔合的化合物的形式。这种物理缔合可包括氢键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、己烷、DMSO、THF、二乙醚等。
如本文所用，术语"互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式并且氢原子和电子位移不同的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动达到平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们可以通过用酸或碱处理迅速相互转化。互变异构体形式可与目标化合物的最佳化学反应性和生物活性的达成有关。
II.其他定义：
需要注意的是，下面将对技术的某些方面、模式、实施方式、变化和特征进行不同层次的详细描述，以便提供对本申请的实质性理解。如本说明书中使用的某些术语的定义如下提供。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与该技术所属行业的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如在本说明书和附加权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用，除非内容另有明确规定。例如，对“一种细胞”的引用包括两个或多个细胞等等的组合。
如本文所用，“施用(administering)”或“施用(administration)”剂(即治疗剂)或药物给对象包括任何引入或递送化合物给对象以实现其预期功能的途径。施用可以通过任何合适的途径进行，例如口服施用。施用可皮下进行。施用可静脉内进行。施用可眼内进行。施用可全身施用。可替代地，施用可以局部、鼻内、腹膜内、皮内、眼科、鞘内、脑室内、经离子电泳、经粘膜、玻璃体内或肌内进行。施用包括自施用和由他人施用。
如本文所用，术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指用其施用化合物或经配制用于施用化合物的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物上可接受的载体的非限制性实例包括液体，例如水、盐水和油；和固体，例如阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、二氧化硅颗粒(纳米颗粒或微粒)脲等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。其他合适的药物载体的实例描述在通过引用整体并入本文的Remington’s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin中。
如本文所用，短语“延迟……的发作”是指在统计样品中，相对于未处理的对照样品，经处理的样品中延缓、阻碍或导致病症、症状、疾患或指征的一种或多种症状比正常情况更缓慢发生。
如本文所用，术语“有效量”是指足以达到想要的治疗和/或预防效果的量，例如，减少、改善、预防或延迟线粒体疾病生理症状(例如弗里德赖希共济失调)的出现的量。在治疗性或预防性应用的上下文中，在一些实施方式中，给对象施用组合物的量将取决于疾病的类型和严重程度以及个体的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。在一些实施方式中，它还将取决于疾病的程度、严重程度和类型。本领域技术人员将能够根据这些和其他因素确定适当的剂量。组合物还可以与一种或多种附加的治疗性化合物组合施用(所谓的“共施用”，其中例如，附加的治疗性化合物可以同时、依序或单独施用)。例如，一种或多种附加的治疗性化合物可以是用于治疗经历有心脏病或心力衰竭风险的患者的β-阻滞剂、ACE抑制剂和/或利尿剂。一种或多种附加的治疗性化合物可以是例如Szeto-Schiller肽，例如SS-20或SS-31(又称拉米普肽或bendavia)。
在本文所述的方法中，可将治疗性化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物和/或其溶剂化物施用给具有以下的一种或多种体征、症状或风险因子的对象：线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)；例如，肌肉无力(特别是手臂和腿部)、协调性丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病、心脏和/或眼科疾患或病症。例如，治疗性化合物的“治疗有效量”包括减少或消除线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的一个或多个体征、症状或风险因素的存在、频率或严重程度。在一些实施方式中，治疗有效量减少或缓解了线粒体疾病(例如弗里德赖希)共济失调的生理作用，和/或线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的风险因子，和/或延迟线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的进展或发作。
如本文所用，“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”意指与对照相比，减少客观可测量量或程度。在一个实施方式中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)意指与对照相比，减少至少统计上显著的量。在一个实施方式中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)意指与对照相比，减少至少5％。在各个单独的实施方式中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)意指与对照相比，减少至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、33％、40％、50％、60％、67％、70％、75％、80％、90％、95％或99％。
如本文所用，术语“同时”治疗使用是指同时或基本上同时通过相同途径施用至少两种活性成分。
如本文所用，术语“分别”治疗使用是指同时或基本上同时通过不同途径施用至少两种活性成分。
如本文所用，术语“依序”治疗使用是指不同时施用至少两种活性成分，所述施用途径相同或不同。更具体地，依序使用是指在施用另一种或多种活性成分开始之前，对活性成分中的一种进行完整施用。因此，可以在施用另一种或多种活性成分之前几分钟、几小时或几天内施用活性成分中的一者。在本定义中没有同时治疗。
如本文所用，“对象”是指活体动物。在各个实施方式中，对象是哺乳动物。在各个实施方式中，对象是非人哺乳动物，包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、绵羊、山羊、猫、狗、猪、迷你猪、马、牛或非人灵长类动物。在某些实施方式中，对象是人。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“缓解”是指治疗性治疗，其中目标是减轻、缓解或减慢(减缓)靶向的病理疾患或病症。举例来说，但不是限制，如果对象在根据本文所述的方法接受有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐或甲磺酸盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物)后，对象显示出线粒体疾病(粒如弗里德赖希共济失调)的一种或多种体征和症状(例如但不限于例如肌肉无力(特别是手臂和腿部)、协调性丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病、心脏和/或眼科疾患或病症)的可观察和/或可测量的减少，则成功“治疗”了对象的线粒体疾病(粒如弗里德赖希共济失调)。还应认识到，所述各种医学疾患的治疗模式意在指”基本上"，其包括全面治疗，但也包括低于全面治疗，并且其中取得一些生物学或医学上的相关结果。治疗弗里德赖希共济失调，如本文所用，在一些实施方式中，还是指治疗与弗里德赖希共济失调特有的降低的共济蛋白活性或共济蛋白表达水平相关的体征和症状。
如本文所用，“预防(prevention)”或“预防(preventing)”疾患或病症，例如线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调是指以下结果：在统计样品中，相对于未处理对照样品表现出经处理的样品中所述病症或疾患的发生减少，或相对于未处理对照样品表现出所述病症或疾患的一种或多种症状的发作延迟。此类预防有时称为预防性治疗。如本文所用，预防线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)包括预防或延迟线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的发作，预防、延迟或减缓线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的进展或推进。如本文所用，预防弗里德赖希共济失调还包括预防弗里德赖希共济失调的一种或多种体征或症状的复发。
III.手性/立体化学考虑：
本文所述的化合物可以包括一个或多个非对称中心，并因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体(即立体异构体)。图示结构(包括权利要求书)中的手性中心在本文中可以用星号(*)来识别。例如，本文所述的化合物可以是单个对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。通过本领域技术人员所知道的方法，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，可以从混合物中分离出异构体；或者可以通过不对称合成制备优选异构体。参见，例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley lnterscience,纽约,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)和；Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑,圣母大学出版社,圣母大学,IN 1972)。本申请的公开内容还涵盖本文描述为基本不含其他异构体的单个异构体和替选地描述为各种异构体混合物的化合物。
如本文所用，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)；因为纯度是一个相对的术语，从某种意义上，要达到100％的纯度是极其困难的。换句话说，化合物的“S”形式基本上没有化合物的“R”形式，因此呈对映异构体过量的“R”形式。至于氨基酸(更通常以“D”和“L”对映异构体的术语来描述)，应该理解为对于“D”-氨基酸，构型是“R”，而对于“L”-氨基酸，构型是“S”。在一些实施方式中，‘基本上没有’是指：(I)含有少于2％“S”形式的“R”形式化合物的试样；或(ii)含有少于2％“R”形式的“S”形式化合物的试样。术语“对映异构体纯"或"纯对映异构体"表示化合物包含大于90重量％、大于91重量％、大于92重量％、大于93重量％、大于94重量％、大于95重量％、大于96重量％、大于97重量％、大于98重量％、大于99重量％、大于99.5重量％或大于99.9重量％的特别识别的对映异构体(例如，与其他对映异构体相比)。在某些实施方式中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构体纯化合物可以与其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯“R”形式化合物的药物组合物可以包含约90％的赋形剂和约10％的对映异构体纯“R”形式化合物。在某些实施方式中，此类组合物中的对映异构体纯“R”形式化合物可以例如包含按化合物的总重量计至少约95重量％“R”形式化合物和至多约5重量％“S”形式化合物。例如，包含对映异构体纯“S”形式化合物的药物组合物可以包含约90％的赋形剂和约10％的对映异构体纯“S”形式化合物。在某些实施方式中，此类组合物中的对映异构体纯“S”形式化合物可以例如包含按化合物的对映异构体的总重量计至少约95重量％“S”形式化合物和至多约5重量％“R”形式化合物。在某些实施方式中，活性成分可以配制为基本上没有或没有赋形剂或载体。
IV.药物组合物、施用途径和给药：
在一些实施方式中，本申请涉及药物组合物。在一些实施方式中，组合物包含本申请的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方式中，药物组合物包含多种本申请的化合物和药学上可接受的载体。药物组合物可以是药剂。
在某些实施方式中，本申请的药物组合物除了本申请的一种或多种化合物之外还包含至少一种附加治疗剂。至少一种附加治疗剂可以是可用于治疗线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调的剂。因此，在一些实施方式中，本申请的药物组合物可以例如通过合并本申请的一种或多种化合物与药学上可接受的载体和任选的一种或多种附加的治疗剂来制备。
本申请的药物组合物含有有效量的如本文所述的一种治疗性化合物(或多种治疗性化合物)，并且可任选地分配于药学上可接受的载体中。药物组合物的组分还能够以一种没有将极大损害所期望的药物效率的相互作用的方式与本申请的化合物彼此混和。
如上所述，“有效量”是指活性化合物(或多种活性化合物；单独或配制)的足以达到预期的生物效果的任何量。结合本文所提供的教导，通过在各种活性化合物和加权因子(例如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和施用方式)中选择，可以计划有效的预防性(即防止性)或治疗性治疗方案，其既不会造成大量不必要的毒性且又能有效地治疗特定对象的特定疾患或疾病。任何特定适应症的有效量可以根据例如以下的因素而异，如所治疗的疾病或疾患、所施用的本申请的特定化合物、对象的尺寸或疾病或疾患的严重程度。有效量可以在临床前试验和/或临床试验中通过医生和临床医生所熟悉的方法确定。本领域技术人员可以通过经验确定本申请的特定化合物和/或其他一种或多种治疗剂的有效量，而无需进行不必要的实验。可以使用最大剂量，即根据某种医学判断的最高安全剂量。可考虑每天多次剂量，以达到适当的全身化合物水平。适当的全身水平可以通过例如测量患者的药物峰值或持续血浆水平来确定。“剂量(Dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。剂量可以由自己、由他人或通过设备(如泵)的方式施用。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以从动物模型中初步确定。还可以从已经在人中测试的化合物和已知展现出类似的药理活性的化合物(例如其他相关活性剂)的人数据中确定治疗有效剂量。肠胃外施用可能需要更高的剂量。施加的剂量可以根据所施用化合物的相对生物利用度和效力来调整。根据上述方法和本领域中众所周知的其他方法调整剂量以达到最大的功效正好在本领域技术人员的能力范围内。
用于疗法或预防的化合物(单独或按在药物组合物中配制)可以在适当的动物模型系统中进行测试。适合的动物模型系统包括但不限于在人对象中测试之前，大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔、猪、迷你猪等。在体内测试中，本领域已知的任何动物模型系统都可以在施用给人对象之前使用。
任何治疗性化合物、组合物(例如制剂或药剂)、其他治疗剂或其混合物的剂量、毒性和治疗功效可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序确定，例如以确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为比率LD50/ED50。展现出高治疗指数的化合物是有利的。虽然可以使用展现出毒副作用的化合物，但应注意设计一种靶向此类化合物至受感染组织位点的递送系统，以最小化对未感染细胞的潜在损伤并从而减少副作用。
从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于制定人使用的剂量范围。此类化合物的剂量可在循环浓度范围内，其包括毒性很小或没有毒性的ED50。剂量可在此范围内根据所采用的剂型和所采用的施用途径而变化。对于方法中使用的任何化合物，最初可以从细胞培养测定中估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量，以达到如在细胞培养中确定的循环血浆浓度范围，其包括IC50(即实现对症状半最大抑制的测试化合物浓度)。此类信息可以用于准确确定对人有用的剂量。例如，可以用高效液相色谱测量血浆中的水平。
在一些实施方式中，本文公开的治疗性化合物的足以实现治疗性或预防作用的有效量的范围可以为约0.000001mg/kg体重/天至约10,000mg/kg体重/天。适合地，剂量范围为约0.0001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。例如，剂量可以为每天、每两天或每三天1mg/kg体重或10mg/kg体重，或在每周、每两周或每三周1-10mg/kg的范围内。在一些实施方式中，本文公开的治疗性化合物的单剂量范围为0.001-10,000微克/kg体重。在一些实施方式中，溶解或混悬于载体中的本文公开的治疗性化合物的范围为0.2至2000微克/递送的微升。
示例性治疗方案可以必需每天一次、每天两次、每天三次或每周一次施用。在治疗性应用中，有时需要在相对短的间隔内的相对高的剂量，直到疾病的进展减缓或终止，或直到对象表现出疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向患者施用预防性方案。
在一些实施方式中，本文公开的治疗性化合物的治疗有效量可被定义为靶组织处存在的化合物浓度，10-12至10-6摩尔，例如约10-7摩尔。该浓度可通过0.001至100mg/kg的全身剂量或按体表面积计的等效剂量来递送。剂量时间表应经优化以保持靶组织处的治疗浓度，例如通过单次每日或每周施用，但也包括持续施用(例如口服、全身、局部、皮下、肠胃外输注或经皮施加)。
在一些实施方式中，化合物的静脉内或皮下施用(单独或配制)可通常为0.01μg/kg/天至20mg/kg/天。在一些实施方式中，化合物的静脉内或皮下施用(单独或配制)可通常为0.01μg/kg/天至100μg/kg/天。在一些实施方式中，化合物的静脉内或皮下施用(单独或配制)可通常为0.1μg/kg/天至1mg/kg/天。在一些实施方式中，化合物的静脉内或皮下施用(单独或配制)可通常为10μg/kg/天至2mg/kg/天。在一些实施方式中，化合物的静脉内或皮下施用(单独或配制)可通常为500μg/kg/天至5mg/kg/天。在一些实施方式中，化合物的静脉内或皮下施用(单独或配制)可通常为1mg/kg/天至20mg/kg/天。在一些实施方式中，化合物的静脉内或皮下施用(单独或配制)可通常为1mg/kg/天至10mg/kg/天。
通常，化合物(单独或配制)的每日口服剂量将对于人对象为约0.01微克/kg/天至100微克/kg/天。在一些实施方式中，化合物(单独或配制)的每日口服剂量将对于人对象为约1微克/kg/天至100微克/kg/天或约10微克/kg/天至75微克/kg/天，或每天一次或多次施用中的0.1至50微克/kg范围内的预期化合物(单独或配制)的口服剂量将产生治疗结果。根据施用模式，可适当调整剂量，以达到所想要的局部或全身药物水平。例如，预计静脉内施用将为每天一个数量级到几个数量级的较低剂量。如果在这样的剂量下下对象体内的响应不足，可以采用甚至更高的剂量(或通过不同的更局部的递送途径，有效的更高剂量)至患者耐受性允许的程度。考虑每天多次剂量，以达到适当的全身化合物水平。
对于在疗法中使用，有效量的化合物(单独或配制)可以通过递送化合物至所预期表面的任何模式施用给对象。施用药物组合物可通过熟练的技术人员已知的任何方式来完成。施用途径包括但不限于口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼科、鞘内、脑室内、经离子透入、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用。施用包括自施用、由另一人施用和通过设备施用。
本申请的制剂可以在药学上可接受的溶液中施用，该溶液可通常含有药学上可接受浓度的盐(例如NaCl或磷酸钠)、缓冲剂、保护剂、相容载体、佐剂和任选的其他治疗成分。
可以以制剂或药剂(即药物组合物)递送本文公开的治疗性化合物至对象。制剂和药剂可以通过例如溶解或混悬本文公开的治疗性化合物于水或载体(即药学上可接受的载体)中制备。例如，本申请的制剂和药剂可以在药学上可接受的溶液中施用，该溶液可通常含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、保护剂、相容载体、佐剂和任选的其他治疗成分。
药物组合物(例如制剂或药剂)可以包含载体，载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合的混合物的溶剂或分散介质。例如，可以通过使用例如卵磷脂的包衣、通过在分散时保持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。预防微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。可以包含谷胱甘肽和其他抗氧化剂以防止氧化。在许多情况下，在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠是有利的。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的剂、例如单硬脂酸铝或明胶实现。
用于肠胃外、皮内、皮下或眼内施加的溶液或混悬液(例如制剂或药剂)可以包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，及用于调节张力的剂，例如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱、例如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。为方便患者或治疗医师，可以单独或在含有所有必须装置(例如，药物小瓶、稀释剂小瓶、注射器和针)的试剂盒中提供给药制剂持续一个疗程(例如2、3、4、5、6、7天或更久的治疗)。
全身制剂包括经设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌肉、鞘内或腹膜内注射)施用的那些，以及经设计用于经皮、经粘膜、口服或经肺施用的那些。
对于静脉内和其他肠胃外施用途径，本申请的化合物可被配制为冻干制剂、脂质体-夹层或-囊封的活性化合物的冻干制剂、水性混悬液中的脂质复合物，或盐复合物。冻干制剂一般在施用前不久在适合的水溶液、例如无菌水或生理盐水中复溶。
适用于注射的药物组合物(例如制剂或药剂)可以包括无菌水溶液(其中水可溶)或分散液和用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。用于通过注射施用的组合物将通常是无菌的，并应为容易注射性存在程度的液体。它应该在制造和储存的条件下稳定，并必须防止例如细菌和真菌的微生物的污染作用保存。
无菌可注射溶液(例如制剂或药剂)可以通过以所需量掺入活性化合物与以上枚举的成分中的一种或组合于适当溶剂中(根据需要)，然后进行过滤灭菌来制备。通常，分散液通过掺入活性化合物于含有碱性分散介质和来自以上枚举的那些的所需其他成分的无菌媒介物中来制备。在无菌可注射溶液制备用的无菌粉末的情况下，典型的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这可以产生活性成分的粉末加上来自其之前无菌过滤溶液的任何附加的所想要成分。
治疗性化合物或药物组合物，当想要全身递送时，可被配制为通过注射进行肠胃外施用，例如通过团注注射或持续输注(例如通过静脉内注射或经由泵以计量规定时间内的施用)。注射用制剂可以单位剂型呈现，例如于添加保护剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采用例如于油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配方剂，例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，治疗性化合物的混悬液可以制备为适当的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，该混悬液还可含有适合的稳定剂或增加治疗性化合物的溶解度以便制备高浓度溶液的剂。
对于口服施用，可以通过将一种或多种活性化合物与本领域公知的药物上可接受的载体合并容易地配制化合物。此类载体使本申请的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，供被治疗的对象口服摄入。片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭剂等可含有以下成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、
Figure BDA0003978727030000211
或硬脂酸酯；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橘味调味剂。
用于口服使用的药物配制物可以作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得的混合物，并加工颗粒混合物，在添加适合的佐剂(如果想要)后，获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素配制物，例如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果想要，可添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如藻酸钠。任选地，口服制剂还可以在生理盐水或缓冲液如EDTA中配制，用于中和内部酸性条件，或可以在没有任何载体的情况下施用。
另外，特别考虑的是上述的口服剂型可经过化学修饰，以便衍生物的口服递送是有效的。一般来说，所考虑的化学修饰是将至少一部分附加到一种或多种治疗剂、一种或多种成分和/或一种或多种赋形剂，其中所述部分允许(a)抑制酸水解；和(b)从胃或肠吸收到血流中。还想要一种或多种治疗剂、一种或多种成分和/或一种或多种佐剂的整体稳定性的增加及体内循环时间的增加。此类部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯醇吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis,“Soluble Polymer-Enzyme Adducts”,In:Enzymes as Drugs,Hocenberg和Roberts编辑,Wiley-Interscience,纽约,N.Y.,第367-383页(1981)；Newmark等人，J Appl Biochem 4:185-9(1982)。可使用的其他聚合物是聚-1,3-二噁茂烷和聚-1,3,6-三氧杂环辛烷(tioxocane)。如上所指示，对于制药用途，各种分子量的聚乙二醇(PEG)是合适的。
对于一种或多种治疗剂、一种或多种成分和/或一种或多种赋形剂的制剂，释放位置可能是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员具有可用的制剂，其将在胃中不溶解，但会在十二指肠或肠的其他地方释放物质。优选地，释放将通过保护本申请的化合物(或衍生物)或通过在胃环境之外(例如在肠道中)释放生物活性物质，避免胃环境的有害作用。
包衣或包衣的混合物也可以用于片剂上，这不意在针对胃部进行保护。这可以包括糖包衣，或使片剂更容易吞咽的包衣。胶囊可由用于递送干治疗剂(例如粉末)的硬壳(例如明胶)组成；对于液体形式，可以使用软明胶壳。扁囊剂的壳材料可以是厚淀粉或其他可食用的纸。对于丸剂、锭剂、模塑片剂或片剂，可以采用湿揉技术。
治疗性化合物或药物组合物可以以颗粒尺寸约为1-2mm的颗粒或小球的形式的细小多颗粒包含在制剂中。用于胶囊施用的材料的制剂也可以作为粉末，轻压缩塞或甚至作为片剂。治疗性化合物或药物组合物可通过压制制备。
都可包含着色剂和调味剂。例如，本申请的化合物或药物组合物(或衍生物)可被配制，然后进一步包含在可食用产品中，例如含有着色剂和调味剂的冷藏饮料。
可以用惰性材料稀释或增加治疗性化合物或药物组合物的体积。这些稀释剂可以包括碳水化合物，特别是甘露糖醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可以用作填料，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购获得的稀释剂是
Figure BDA0003978727030000221
STARCH
Figure BDA0003978727030000222
和
Figure BDA0003978727030000223
崩解剂可以包含在治疗性化合物或组合物的制剂中，形成固体剂型。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业崩解剂Explotab。淀粉乙醇酸钠、
Figure BDA0003978727030000224
羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、海藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土均可使用。另一种形式的崩解剂是不溶性阳离子交换树脂。粉末胶可以用作崩解剂和粘合剂，并且这些可以包括粉末胶，例如琼脂、卡拉亚胶或黄蓍胶。海藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
粘合剂可用于将治疗剂粘结在一起以形成硬片剂，并且包括来自例如阿拉伯树胶、黄芪、淀粉和明胶的天然产物的材料。其他包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可用于含醇溶液中以使治疗剂颗粒化。
抗摩擦剂可以包括在治疗剂制剂中，以防止在配制过程中粘着。润滑剂可以用作治疗剂和模壁之间的一层，并且这些可以包括但不限于；硬脂酸，包括其镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。还可以使用可溶性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇(PEG)、CarbowaxTM4000和6000。
可添加可改善配制期间药物的流动特性和有助于压缩期间的重排的助流剂。助流剂可包括淀粉、滑石粉、热解二氧化硅和水合硅铝酸盐。
为了帮助治疗性化合物或组合物溶解到水环境中，可以添加表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可包括阴离子洗涤剂，例如十二烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠和二辛基磺酸钠。可以使用的阳离子洗涤剂可以包括苯扎氯铵和苄索氯铵。可以包括在制剂中作为表面活性剂的潜在非离子洗涤剂包括聚桂醇400、聚氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、甘油单硬脂酸酯、聚山梨酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或以不同比率作为混合物存在于本申请的化合物或衍生物的制剂中。
可以经口使用的药物配制物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可以含有与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或混悬在适合的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。还可使用经配制用于口服施用的微球。此类微球已经在本领域中定义明确。用于口服施用的所有制剂应为适用于此类施用的剂量。
对于经颊施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于局部施用，该化合物可被配制为如本领域中熟知的溶液、凝胶剂、软膏剂、乳霜剂、混悬剂等。全身制剂包括经设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌肉、鞘内或腹膜内注射)施用的那些，以及经设计用于经皮、经粘膜、口服或经肺施用的那些。
对于通过吸入施用，根据本申请使用的化合物或组合物(例如药剂)可以方便地从加压包装或雾化器中以气溶胶喷雾呈现的形式使用适合的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)递送。在一些实施方式中，制剂、药剂或治疗性化合物可以以气溶胶喷雾的形式从含有适合的推进剂(例如，气体，例如二氧化碳)的加压容器或分散器或雾化器递送。此类方法包括美国专利No.6,468,798中所述的那些。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门来递送计量量来确定。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门来递送计量量来确定。例如，用于吸入器或吹入器中的如明胶的胶囊和盒可以配制为含有治疗性化合物的粉末混合物和适合的粉末基底，例如乳糖或淀粉。
还考虑了本申请的治疗性化合物或药物组合物的经鼻递送。经鼻递送允许在施用治疗性化合物或药物组合物至鼻之后，使本申请的治疗性化合物或药物组合物直接通过血流，而无需在肺中沉积产物。用于经鼻递送的制剂包括含有葡聚糖或环葡聚糖的制剂。
对于经鼻施用，有用的设备是坚硬的小瓶，上面附有定量喷雾器。在一些实施方式中，定量是通过将本申请溶液的药物组合物吸入指定体积的腔室来递送，所述腔室具有的孔经尺寸化以当压缩腔室中的液体时通过形成喷雾来雾化气溶胶制剂。压缩腔室以施用治疗性化合物或药物组合物。在一个特定的实施方式中，腔室为活塞式排列。此类设备可商购获得。
替选地，使用塑料挤压瓶，其孔或开口经尺寸化以在挤压时通过形成喷雾使气溶胶制剂雾化。开口通常存在于瓶的顶部，并且顶部通常是锥形的，以部分适合鼻腔通道，以便有效地施用气溶胶制剂。优选地，鼻吸入器将提供计量量的气雾剂制剂，用于施用测量量的治疗性化合物或药物组合物。
替选地，治疗性化合物或药物组合物可为粉末形式以在使用前用适合的载体(例如，无菌无热原水)复溶。
本文还考虑到本文公开的化合物(或其盐)的经肺递送。将化合物或药物组合物在吸入的同时递送至哺乳动物的肺部，并穿过肺上皮衬里进入血流。其他关于吸入分子的报告包括Adjei等人，Pharm Res 7:565-569(1990)；Adjei等人，Int J Pharmaceutics 63:135-144(1990)(醋酸亮丙瑞林)；Braquet等人，J Cardiovasc Pharmacol 13(增刊5):143-146(1989)(内皮素-1)；Hubbard等人，Annal Int Med 3:206-212(1989)(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等人，1989,J Clin Invest84:1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人，1990,"Aerosolization of Proteins",Proceedings of Symposium on Respiratory DrugDelivery II,Keystone,科罗拉多,March,(重组人生长激素)；Debs等人，1988,J Immunol140:3482-3488(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等人，美国专利No.5,284,656(粒细胞集落刺激因子；通过引用并入)。用于经肺递送药物以起全身作用的方法和组合物描述于1995年9月19日发给Wong等人的美国专利No.5,451,569(通过引用并入)中。
考虑在本技术的实践中使用的是经设计以经肺递送治疗产品的各种机械设备，包括但不限于雾化器、定量吸入器和粉末吸入器，所有这些都是本领域技术人员所熟悉的。
可商购获得的适用于本技术的实践的设备的一些特定实例是由Mallinckrodt,Inc.,圣路易斯,Mo.制造的UltraventTM雾化器；由Marquest Medical Products,恩格尔伍德,Colo.制造的Acorn
Figure BDA0003978727030000241
雾化器；由Glaxo Inc.,Research Triangle Park,北卡罗来纳州制造的
Figure BDA0003978727030000242
定量吸入器；和由Fisons Corp.,贝德福德,Mass制造的
Figure BDA0003978727030000243
粉末吸入器。
所有此类设备都需要使用适用于分配本申请的化合物的制剂。通常，每个制剂对于所使用的设备类型都是特定的，并且可涉及到除了疗法中有用的常用稀释剂、佐剂和/或载体使用适当的推进剂材料。此外，考虑使用脂质体、微胶囊、微球、纳米颗粒、纳米球、包合物或其他类型的载体。根据化学修饰的类型或所采用的设备的类型，本申请的化学修饰化合物也可以按不同的制剂制备。
例如，适合与喷雾器一起使用的制剂，无论是喷射还是超声波，都可以包含以每mL溶液约0.01至50mg的生物活性化合物的浓度溶解于水中的本申请的化合物(或衍生物)。制剂还可包含缓冲剂和简单的糖(例如，用于抑制剂稳定和调节渗透压)。喷雾器制剂还可以含有表面活性剂，以减少或防止在形成气溶胶时通过雾化溶液引起的表面诱导的本申请的化合物聚集。
用于定量吸入器设备的制剂一般可包含在表面活性剂的帮助下混悬于推进剂中的含有本申请的化合物(或衍生物)的细粒粉末。推进剂可以是为此目的使用的任何常规材料，例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2-四氟乙烷，或其组合。合适的表面活性剂包括山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器设备分散的制剂可包含含本申请的化合物(或衍生物)的微细干粉，并且还可包含有利于从设备中分散粉末的量(例如制剂的50至90重量％)的增容剂，例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露糖醇。本申请的化合物(或衍生物)可以有利地以颗粒或纳米颗粒的形式制备，其平均粒径小于10微米(μm)，最优选0.5至5μm，以便最有效地递送到深肺。
还考虑了本申请的药物组合物的经鼻递送。经鼻递送允许在施用治疗产物给鼻后本申请的药物组合物直接通过血流，而不必在肺中沉积产物。用于经鼻递送的制剂包括含有葡聚糖或环葡聚糖的制剂。
对于经鼻施用，有用的设备是坚硬的小瓶，上面附有定量喷雾器。在一个实施方式中，定量通过吸入本申请的药物组合物至限定体积的腔室中来递送，所述腔室具有的孔经尺寸化以当压缩腔室中的液体时通过形成喷雾来雾化气溶胶制剂。按压腔室以施用本申请的药物组合物。在特定的实施方式中，腔室为活塞式排列。此类设备可商购获得。
替选地，使用塑料挤压瓶，其孔或开口经尺寸化以在挤压时通过形成喷雾使气溶胶制剂雾化。开口通常存在于瓶的顶部，并且顶部通常是锥形的，以部分适合鼻腔通道，以便有效地施用气溶胶制剂。优选地，鼻吸入器将提供计量量的气溶胶制剂，用于施用测量剂量的药物。
所述化合物当想要全身递送时，可以被配制为通过注射，例如通过团注注射或连续输注进行肠胃外施用。注射用制剂可以单位剂型呈现，例如于任选地添加保护剂的安瓿或多剂量容器中。所述制剂可从经由注射器或经由笔式注射器设备注射的IV袋递送。该制剂/组合物可以采用例如于油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或溶液的形式，并可以包含配方剂，例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混悬液可以制备为适当的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，该混悬液还可含有适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以便制备高浓度溶液的剂。
替选地，活性化合物可为粉末形式以在使用前用适合的媒介物(例如，无菌无热原水)复溶。
该化合物也可配制为经直肠或经阴道组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基底，例如可可脂或其他甘油。
对于眼科或眼内适应症，可使用任何适合的递送治疗性化合物或药物组合物至眼睛或眼睛周围区域的模式。对眼科制剂，通常参见Mitra(编辑),Ophthalmic DrugDelivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,纽约,N.Y.(1993)和还参见Havener,W.H.,Ocular Pharmacology,C.V.Mosby Co.,圣路易斯(1983)。适用于眼内或眼周施用的药物组合物的非限制性实例包括但不限于眼部插入物、微型片剂和局部制剂，例如滴眼剂、软膏剂和原位凝胶剂。在一个实施方式中，隐形眼镜用包含本文公开的治疗性化合物的药物组合物涂覆。在一些实施方式中，单剂量包含施用至眼睛的0.1ng至5000μg、1ng至500μg或10ng至100μg的治疗性化合物或药物组合物。
滴眼剂可以包含可以直接施用至眼睛的无菌液体制剂。在一些实施方式中，滴眼剂包含本文公开的至少一种治疗性化合物并且还可包含一种或多种保护剂。在一些实施方式中，滴眼剂的最佳pH等于眼泪流体的pH并且约为7.4。
原位凝胶是粘性液体，当受到外部因素(例如适当的pH、温度和电解质的存在)的影响时，显示出经历溶胶-至-凝胶的能力。这种特性导致药物从眼球表面流出减慢，并且活性成分生物利用度增加。原位凝胶制剂中常用的聚合物包括但不限于结冷胶、泊洛沙姆、含硅酮的制剂和邻苯二甲酸乙酸纤维素。在一些实施方式中，治疗性化合物被配制为原位凝胶(作为药物组合物)。
对于局部眼科施用，治疗性化合物或药物组合物可被配制为如本领域中熟知的溶液、凝胶剂、软膏剂、乳霜剂、混悬剂等。软膏剂是用于外部用途(例如用于眼睛或皮肤的局部用途)的半固体剂型。在一些实施方式中，软膏剂包含熔点或软化点接近人体核心温度的固体或半固体烃基底。在一些实施方式中，施加至眼睛的软膏剂分解成小滴，其在结膜囊中停留较长时间，从而增加生物利用度。
眼部插入物为固体或半固体剂型，没有传统眼科药物形式的缺点。它们不太容易受到如通过鼻泪管流出的防御机制的影响，表现出在结膜囊中停留较长时间的能力，并且比常规剂型更稳定。它们还提供了优势，例如一种或多种治疗性化合物的精确给药，一种或多种治疗性化合物以恒定速度缓慢释放和限制一种或多种治疗性化合物的全身吸收。在一些实施方式中，眼部插入物包含如本文公开的一种或多种治疗性化合物和一种或多种聚合物材料。聚合物材料可以包括但不限于甲基纤维素及其衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC))、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-90)、聚乙烯醇、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、明胶以及以上提及的聚合物的各种混合物。眼部插入物可以包含二氧化硅。眼部插入物可以包含可以含有可降解或生物可降解聚合物的脂质体、纳米颗粒或微粒(如下文更详细地描述)。
微型片剂是生物可降解的固体药物形式，其在施加到结膜囊后转化为凝胶，从而延长活性成分(即本文所公开的治疗性化合物)与眼球表面的接触时间，进而提高治疗性化合物的生物利用度。微型片剂的优点包括容易施加至结膜囊，抵抗防御机制如撕裂或通过鼻泪管流出，由存在粘膜粘附聚合物导致的与角膜的接触更久，并替代由于外载体层的膨胀导致的施加从制剂逐步释放活性成分。微型片剂可以包含本文公开的一种或多种治疗性化合物和一种或多种聚合物。适合用于微型片剂制剂的聚合物的非限制性实例包括纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、丙烯酸酯(例如聚丙烯酸及其交联形式)、
Figure BDA0003978727030000271
或卡波姆、壳聚糖和淀粉(例如鼓干糯玉米淀粉)。在一些实施方式中，微型片剂还包含一种或多种赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括甘露糖醇和硬脂酸镁。
眼科或眼内制剂和药剂可含有无毒的辅助物质，例如使用时无伤害的抗细菌组分，例如硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苄基十二烷基溴化铵、苄甲醇或苯乙醇；缓冲成分，例如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠或葡糖酸钠缓冲液；以及其他常规成分，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、乙二胺四乙酸等。
在一些实施方式中，包含一种或多种治疗性化合物的眼部制剂的粘度增加以改善与角膜的接触和眼内生物利用度。粘度可以通过添加高分子量的亲水性聚合物来增加，所述聚合物不通过生物膜扩散并在水中形成三维网络。此类聚合物的非限制性实例包括聚乙烯醇、波洛沙酯、透明质酸、卡波姆和多糖、纤维素衍生物、结冷胶和黄原胶。
在一些实施方式中，眼部制剂可例如作为溶胶-凝胶注射至眼中。在一些实施方式中，眼部制剂是储库制剂，例如控制释放制剂。此类控制释放制剂可包含颗粒，例如微粒或纳米颗粒。
除了上述的制剂之外，本文公开的治疗性化合物还可被配制为储库制备物。这种长效制剂可用适合的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶性衍生物，例如为微溶性盐。
药物组合物还可包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。
例如，适合的液体或固体药物配制物形式可以是用于吸入的水溶液或盐水溶液，微胶囊化、卷成螺旋形(encochleated)、涂覆在微观金颗粒上、包含在脂质体中、雾化的气溶胶，用于植入皮肤的小球，或干燥在待划入皮肤的锋利物体上。药物组合物还包括颗粒、粉剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、霜剂、滴剂或活性化合物延长释放的配制物，在所述配制物中赋形剂和添加剂和/或佐剂，例如崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂通常如上所述使用。药物组合物可以适用于多种药物递送系统。对于药物递送方法的简要概述，参见Langer R,Science 249:1527-33(1990)。
一种或多种治疗剂具体包括但不限于本申请的化合物，可以以颗粒形式提供。如本文所用的颗粒意指纳米颗粒或微粒(或在某些情况下更大的颗粒)，其可以全部或部分由本申请的化合物或如本文所述的其他一种或多种治疗剂组成。颗粒可含有一种或多种治疗剂在被包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围的核中。一种或多种治疗剂也可以分散在整个颗粒中。一种或多种治疗剂也可吸附到颗粒中。颗粒可具有任意阶的的释放动力学，包括零阶释放、一阶释放、二阶释放、延迟释放、持续释放、立即释放，以及它们的任何组合等。除一种或多种治疗剂外，颗粒还可包括在药学和医学领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可蚀、不可蚀、可生物降解或不可生物降解材料或其组合。颗粒可以是微胶囊，其中含有溶液或半固态的形式的本申请的化合物。颗粒几乎可以是任何形状。
不可生物降解和可生物降解的聚合物材料都可以用于制造用于递送一种或多种治疗剂的颗粒。此类聚合物可以是天然或合成的聚合物。聚合物是根据需要释放的时间段选择的。特别感兴趣的生物粘附聚合物包括其教导内容并入本文的Sawhney H S等人(1993)Macromolecules 26:581-7中所述的生物溶蚀性水凝胶。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)和聚(ε-己内酯)或前述中两种或多种的混合物。
可以在载体系统中配制治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物。载体可以是胶体系统。载体或胶体系统可以是脂质体、磷脂双层媒介物。在一个实施方式中，治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物可封装在脂质体中，同时保持治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物的完整性。本领域技术人员将理解有各种方法来制备脂质体。(参见Lichtenberg,等人，Methods Biochem.Anal.,33:337-462(1988)；Anselem,等人，Liposome Technology,CRC Press(1993))。脂质体制剂可延迟清除和增加细胞吸收(参见Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7-8):915-923(2000))。例如，还可以将活性剂装入由药物上可接受的成分制备的颗粒中，包括但不限于可溶性、不溶性、渗透性、不渗透性、生物可降解或胃保留性聚合物或脂质体。此类颗粒包括但不限于纳米颗粒、生物可降解纳米颗粒、微粒、生物可降解微粒、纳米球、生物可降解纳米球、微球、生物可降解微球、胶囊、乳液、脂质体、胶束和病毒载体系统。
载体还可以是聚合物，例如生物可降解、生物相容性聚合物基质。在一个实施方式中，治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物可包埋于聚合物基质中，同时维持组合物的完整性。聚合物可以是包封一种或多种治疗剂的微粒或纳米颗粒。聚合物可以是天然的，例如多肽、蛋白质或多糖，或是合成的，例如聚α-羟基酸。实例包括如由胶原蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、醋酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶及其组合制成的载体。在一个实施方式中，聚合物为聚乳酸(PLA)或聚乳酸/乙醇酸(PLGA)。聚合物基质可以以多种形式和尺寸制备和分离，包括微球和纳米球。聚合物制剂可导致治疗作用的持续时间延长。(参见Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7-8):915-923(2000))。用于人生长激素(hGH)的聚合物制剂已用于临床试验。(参见Kozarich和Rich,Chemical Biology,2:548-552(1998))。
聚合物微球持续释放制剂的实例描述于PCT公开WO 99/15154(Tracy等人)，美国专利No.5,674,534和5,716,644(均授予Zale等人)、PCT公开WO 96/40073(Zale等人)和PCT公开WO 00/38651(Shah等人)。美国专利No.5,674,534和5,716,644及PCT公开WO 96/40073描述了含有被盐稳定以防止聚集的促红细胞生成素颗粒的聚合物基质。
在一些实施方式中，治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物用将保护治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物免于从体内快速清除的载体制备，例如控制释放制剂，包括植入物和微囊封递送系统。可使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。此类直接可以用已知的技术制备。所述材料也可以如从Alza公司和Nova Pharmaceuticals,Inc商业上获得。脂质体混悬液(包括用针对细胞特异性抗原的单克隆抗体靶向特定细胞的脂质体)也可以用作药物上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如如美国专利No.4,522,811所述。
一种或多种治疗性化合物可包含控制释放系统中。术语“控制释放”意在指代其中药物从制剂中释放的方式和曲线受控制的任何含药物的制剂。这是指立即以及非立即释放制剂，其中非立即释放制剂包括但不限于持续释放制剂和延迟释放制剂。术语“持续释放”(也称为“延长释放”)在其传统意义上用于指代提供在延长的时间段内药物的逐渐释放并且优选地尽管不一定导致在延长的时间段内恒定的血液药物水平的药物制剂。术语“延迟释放”在其传统意义上用于指代其中在制剂施用和从其释放药物之间存在时间延迟的药物制剂。“延迟释放”可能包括或可能不包括药物在延迟的时间段内的逐渐释放，并且因此可能是或可能不是“持续释放”。
使用长期持续释放植入物或储库制剂可特别适用于治疗慢性疾患。术语“植入物”和“储库制剂”意在包括单一组合物(例如网状物)或包含多种组分的组合物(如由单独几片网状材料构成的纤维网状物)或多个单独组合物，其中多个组合物保持局部并提供从多个组合物的聚集产生的长期持续释放。“长期”释放，如本文所用，意指植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少2天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少7天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少14天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少30天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少60天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少90天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少180天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续至少一年。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续15-30天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续30-60天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续60-90天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续90-120天。在一些实施方式中，植入物或储库制剂经构造和布置以递送提供治疗或预防水平的活性成分持续120-180天。在一些实施方式中，长期持续释放植入物或储库制剂是本领域普通技术人员公知的并且包括上文所述的一些释放系统。在一些实施方式中，此类植入物或储库制剂可通过手术施用。在一些实施方式中，此类植入物或储库制剂可局部或通过注射施用。
相关领域的普通技术人员将会理解，对本文所述的组合物和方法的其他适合的修改和改编根据普通技术人员已知的信息从本文所含的本技术的描述中显而易见，并且可以在不偏离本申请或其任何实施方式的范围的情况下进行。
V.可用于治疗线粒体疾病(如弗里德赖希共济失调)的化合物和组合物及与其相 关的中间体
(a)治疗性化合物(即，剂)
在一些实施方式中，本申请涉及可用于治疗哺乳动物对象中的线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调的新化合物和组合物(包含所述化合物)。所述化合物和组合物可以以任何适用于施用给对象的方式配制。之前已经讨论了各种可能的施用模式。所述化合物和组合物可以例如被配制为片剂(用于口服施用)或为溶液用于皮下注射或静脉内注射。在一些实施方式中，所述化合物和组合物可以用于制备药剂。
在一些实施方式中，本申请涉及由式A-B表示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中A是式1或2的头部基团：
Figure BDA0003978727030000311
并且B是式3、4、5、6、7、8、9、10或11的尾部基团：
Figure BDA0003978727030000312
其中，每个Q独立为式-(CR12R13)-、O或Si(CH3)2的基团，条件是每个O和每个Si(CH3)2不直接键合至O或Si(CH3)2；R1和R2中的每一者独立为H、D或C1-C6烷基，或R1和R2一起形成5元杂环状环或6元杂环状环；R3独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；每个W独立为C(碳)或N(氮)并且其中对于每个使用
Figure BDA0003978727030000321
每个W之间的键可以是单键或双键并且进一步地条件是如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)原子将具有连接其上的氢原子；并且其中(i)如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，并且(ii)如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立是不存在或选自H、D或C1-C6烷基；L不存在或是-(CR12R13)-；每个X独立为式-(CR12R13)-的基团；每个Y独立是不存在或是式-(CR12R13)-的基团；每个Z独立为式-(CR14)-的基团；R8和R9中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基或C1-C8烷氧基，或式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；每个R8’、R9’和R10’独立为Cl、Br、I、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或R8’和R9’一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；每个R12、R13和R14独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳基或-NR22R23，或式-(CR12R13)-的基团的R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；R20是H、D、F、C1-C12烷基或C3-C6环烷基；每个R21独立为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；R22和R23中的每一者独立为H、D、C1-C4烷基，或-NR22R23的基团的R22和R23一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；m是0或1；n是0至12的整数，含端值(即0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)；p是0至12的整数，含端值(即0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；并且***指示A至B的附接点并且**指示B至A的附接点；并且进一步地条件是：(i)R8、R9或R10中的至少一者：(a)是F或(b)是包含至少一个氟原子的基团；或(ii)式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；或(iii)式A-B的化合物具有2至7的计算LogD为，含端值。在一些实施方式中，如果B是7，则n不可以是0。在一些实施方式中，B是9，m和n中的每一者独立为0或1，条件是如果m+n＝2，则L不存在，并且R8、R9或R10中的至少一者是F。在一些实施方式中，B是9，m+n＝0、1或2，条件是如果m+n＝2，则L不存在，并且R8、R9和R10中的每一者是F。
头部基团1和2(即“A”)与尾部基团3、4、5、6、7、8、9、10或11(即“B”)的任何组合是允许的。在一些实施方式中，A是1并且B是3、4、9或10。在一些实施方式中，A是1并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，A是1并且B是3、5、7或9。在一些实施方式中，A是1并且B是4、6、8或10。在一些实施方式中，A是1并且B是11。在一些实施方式中，A是2并且B是3、4、9或10。在一些实施方式中，A是2并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，A是2并且B是3、5、7或9。在一些实施方式中，A是2并且B是4、6、8或10。在一些实施方式中，A是2并且B是11。在一些实施方式中，A是1并且B是3。在一些实施方式中，A是1并且B是4。在一些实施方式中，A是1并且B是5。在一些实施方式中，A是1并且B是6。在一些实施方式中，A是1并且B是7。在一些实施方式中，A是1并且B是8。在一些实施方式中，A是1并且B是9。在一些实施方式中，A是1并且B是10。在一些实施方式中，A是1并且B是11。在一些实施方式中，A是2并且B是3。在一些实施方式中，A是2并且B是4。在一些实施方式中，A是2并且B是5。在一些实施方式中，A是2并且B是6。在一些实施方式中，A是2并且B是7。在一些实施方式中，A是2并且B是8。在一些实施方式中，A是2并且B是9。在一些实施方式中，A是2并且B是10。在一些实施方式中，A是2并且B是11。
通常对于化合物A-B，头部基团1与尾部基团3、4、5、6、7、8、9、10或11的任何组合，结合m和n的任何可能值是允许的；条件是：(i)如果B是3，则m或n中的一个是1；(ii)如果B是5，则m不是0；(iii)如果B是7，则n不是0；(iv)如果B是9，则m+n＝0或1；并且在一些实施方式中，R8、R9和R10选自H、D、F、-CH3、CH2F、CHF2和CF3。例如，在一些实施方式中，A是1、B是3、m是1并且n是0，或A是1、B是3、m是0并且n是1，或A是1、B是3、m是1并且n是1。在一些实施方式中，A是1、B是4、m是0并且n是0，或A是1、B是4、m是1并且n是0，或A是1、B是4、m是1并且n是1，或A是1、B是4、m是0并且n是1。在一些实施方式中，A是1、B是5、m是1并且n是0，或A是1、B是5、m是1并且n是1。在一些实施方式中，A是1、B是6、m是0并且n是0，或A是1、B是6、m是1并且n是0，或A是1、B是6、m是1并且n是1，或A是1、B是6、m是0并且n是1。在一些实施方式中，A是1、B是7、m是0并且n是1，或A是1、B是7、m是1并且n是1。在一些实施方式中，A是1、B是8、m是0并且n是0，或A是1、B是8、m是1并且n是0，或A是1、B是8、m是1并且n是1，或A是1、B是8、m是0并且n是1。在一些实施方式中，A是1、B是9、m是0并且n是0，或A是1、B是9、m是1并且n是0，或A是1、B是9、m是0并且n是1。在一些实施方式中，A是1、B是10、m是0并且n是0，或A是1、B是10、m是1并且n是0，或A是1、B是10、m是1并且n是1，或A是1、B是10、m是0并且n是1。
在一些实施方式(即，A-B的前文引用的实施方式中的任一个)中，由L表示的基团不存在。在一些实施方式(即，A-B的前文引用的实施方式中的任一个)中，由L表示的基团是-(CR12R13)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-。在一些实施方式中，L是-(CD2)-。在一些实施方式中，L是-(CF2)-。在一些实施方式中，L是-(CHF)-。在一些实施方式中，L是-(CR12R13)-并且其中R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CH2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CD2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CF2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CHF)-。在一些实施方式中，至少一个X或一个Y是-(CD2)-、-(CF2)-或-(CHF)-。在一些实施方式中，X和Y中的至少一个是-(CR12R13)-，其中R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在一些实施方式中，每个X和Y是-(CR12R13)-，其中对于式-(CR12R13)-的每个基团，每个R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个X是-(CH2)-。在一些实施方式中，每个X是-(CD2)-。在一些实施方式中，每个X是-(CF2)-。在一些实施方式中，每个X是-(CHF)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CH2)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CD2)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CF2)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CHF)-。在一些实施方式中，至少一个X是-(CD2)-、-(CF2)-或-(CHF)-。在一些实施方式中，至少一个X或一个Y是-(CD2)-、-(CF2)-或-(CHF)-。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个Z独立为-(CH)-、-(CD)-、-(CF)-或-(C(CH3))-。在一些实施方式中，每个Z是-(CH)-。在一些实施方式中，每个Z是-(CD)-。在一些实施方式中，每个Z是-(CF)-。在一些实施方式中，每个Z是-(C(CH3))-。在一些实施方式中，至少一个Z是-(CD)-或-(CF)-。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个Q是式-(CR12R13)-的基团。在一些实施方式中，每个Q是式-(CH2)-的基团。在一些实施方式中，p是>2并且至少一个Q是O且其他Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，p>2并且由-(Q)p-表示的基团包含至少一个亚乙基氧部分(即，式-OCH2CH2-的至少一个基团)。在一些实施方式中，p>3并且由-(Q)p-表示的基团包含至少一个亚丙基氧部分(即，式-OCH2CH2CH2-的至少一个基团)。在一些实施方式中，由-(Q)p-表示的基团是式-(OCH2CH2)s-的基团，其中s是1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，由-(Q)p-表示的基团是式-(OCH2CH2CH2)t-的基团，其中t是1、2、3或4。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2或-OCH2CH2CH3；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个独立为H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；和R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是H、-CH3或-CF3；并且R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3或-CH2CH3；并且R3是H、F或-CH3。在一些实施方式中，其中其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是H。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是F。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是-CH3。在一些实施方式中，其中其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是-OCH3。在一些实施方式中，其中A是1，R1、R2和R3中的至少一个包含至少一个氟原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8和R9中的至少一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8和R9中的每一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8、R9和R10中的每一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中A是1：(i)R1、R2和R3中的至少一个包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9中的至少一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8和R9中的每一个是氟原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8、R9和R10中的每一个是氟原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8、R9和R10中的一个是氟原子并且其他是氢原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8、R9和R10中的两个是氟原子并且其他是氢原子。在一些实施方式中，其中A是1，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8、R9和R10中的每一个是氟原子。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中A是1，(i)R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且(ii)R1和R2中的每一个是-CH3或一起形成5元或6元杂环状环。在一些实施方式中，其中A是1，(i)R3是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。在一些实施方式中，其中A是1；(i)R3是H、F、-CH3或-OCH3，并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。在一些实施方式中，其中A是1；(i)R3是H；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。在一些实施方式中，其中A是1；(i)R3是-CH3；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中A是1；(i)R3是-OCH3；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中A是1；(i)R3是F；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，A是式1A或1B的头部基团：
Figure BDA0003978727030000371
在1A或1B的一些实施方式中，R3是H、F、-CH3或-OCH3。在1A或1B的一些实施方式中，R3是H。在1A或1B的一些实施方式中，R3是F。在1A或1B的一些实施方式中，R3是-CH3。在1A或1B的一些实施方式中，R3是-OCH3。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，其中A是2、R3是H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个可独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个可独立为不存在或是H、D、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方式中，其中A是2，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为不存在或是H、D、甲基或乙基。在一些实施方式中，其中A是2，R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为不存在或是H或甲基。在一些实施方式中，其中A是2，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，其中A是2，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，其中A是2，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、F、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，其中A是2，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个是H。在一些实施方式中，其中A是2，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个是F。在一些实施方式中，其中A是2，每个W是C(碳)，并且R4、R5、R6和R7中的每一个是-CH3。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CH2F)2、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2F)2、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH2F)2、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3或-C(CF3)3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH2F)2。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是F。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，R8和R9中的一个是F并且R8和R9的其他是H。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是-CH3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是-CH2F。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是-CF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，R8和R9中的至少一个是-CF3。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，R8和R9中的至少一个是F。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，R8和R9中的至少一个是-CH2F。
在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure BDA0003978727030000391
其中#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的每个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure BDA0003978727030000392
其中#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。在由A-B表示的化合物的一些实施方式中，式-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的每个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure BDA0003978727030000401
其中#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。
在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’独立为C1-C4烷基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’独立为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’独立为甲基、乙基或叔丁基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是甲基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是甲氧基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是乙基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是叔丁基。在一些实施方式中，R8’和R9’一起形成4元、5元或6元碳环状环或杂环状环。
在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCF2CF3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是R10是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H、D或F。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是-CH3或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H或-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是H。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是D。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是F。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10是-OCH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R10不存在。
在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3或-OCF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13和R14的每个实例独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-CD3或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F或-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H或F。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是H。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是D。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是F。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R12、R13和R14的每个实例独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3；然而，条件是对于式-(CR12R13)-的至少一个基团，R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、D、F或-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H、F或-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是H。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，R20是F。
在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、F、-CH3或-CF3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、F或-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21是-CH3。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21是H。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21是F。
在化合物A-B的一些实施方式中，m是0。在化合物A-B的一些实施方式中，m是1。在化合物A-B的一些实施方式中，n是0。在化合物A-B的一些实施方式中，n是1。在化合物A-B的一些实施方式中，n和m均为0。在化合物A-B的一些实施方式中，n和m中的一个是0并且另一个是1。在化合物A-B的一些实施方式中，n和m均为1。在化合物A-B的一些实施方式中，(i)m是0并且n是0；(ii)m是0并且n是1、2或3；或(iii)m是1并且n是0、1、2或3。
在化合物A-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在化合物A-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5或6。在化合物A-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3或4。在化合物A-B的一些实施方式中，n是2。在化合物A-B的一些实施方式中，n是3。在化合物A-B的一些实施方式中，n是4。在化合物A-B的一些实施方式中，n是5。在化合物A-B的一些实施方式中，n是6。在化合物A-B的一些实施方式中，n是7。在化合物A-B的一些实施方式中，n是8。在化合物A-B的一些实施方式中，n是9。在化合物A-B的一些实施方式中，n是10。在化合物A-B的一些实施方式中，n是11。在化合物A-B的一些实施方式中，n是12。
在化合物A-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在化合物A-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在化合物A-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在化合物A-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5或6。在化合物A-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3或4。在化合物A-B的一些实施方式中，p是0。在化合物A-B的一些实施方式中，p是1。在化合物A-B的一些实施方式中，p是2。在化合物A-B的一些实施方式中，p是3。在化合物A-B的一些实施方式中，p是4。在化合物A-B的一些实施方式中，p是5。在化合物A-B的一些实施方式中，p是6。在化合物A-B的一些实施方式中，p是7。在化合物A-B的一些实施方式中，p是8。在化合物A-B的一些实施方式中，p是9。在化合物A-B的一些实施方式中，p是10。在化合物A-B的一些实施方式中，p是11。在化合物A-B的一些实施方式中，p是12。在化合物A-B的一些实施方式中，p是13。在化合物A-B的一些实施方式中，p是14。在化合物A-B的一些实施方式中，p是15。在化合物A-B的一些实施方式中，p是16。在化合物A-B的一些实施方式中，p是17。在化合物A-B的一些实施方式中，p是18。在化合物A-B的一些实施方式中，p是19。在化合物A-B的一些实施方式中，p是20。
在化合物A-B的一些实施方式中，式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子。在化合物A-B的一些实施方式中，式R8、R9、R10、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子。在化合物A-B的一些实施方式中，式R8、R9或R10中的至少一个基团包含至少一个氟原子。在化合物A-B的一些实施方式中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在化合物A-B的一些实施方式中，式-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的R8和R9中的至少一个一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在化合物A-B的一些实施方式中，式-(CR8R9)的基团的每个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物X的式：
Figure BDA0003978727030000431
其中，R1’和R2’中的每一个独立为C1-C3烷基；R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；每个Z独立为H、D或F；a是1、2、3、4、5、6、7、9或9；并且R30、R31和R32中的每一个独立为H、D或F，然而条件是R30、R31或R32中的至少一个是F。在化合物X的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是甲基。在化合物X的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是乙基。在化合物X的一些实施方式中，R3’是H或-CH3。在化合物X的一些实施方式中，R3’是-CH3。在化合物X的一些实施方式中，a是3、4、5、6、7或8。在化合物X的一些实施方式中，a是3、4、5、6或7。在化合物X的一些实施方式中，a是4、5、6、7、8或9。在化合物X的一些实施方式中，a是4、5、6、7或8。在化合物X的一些实施方式中，a是4、5、6或7。在化合物X的一些实施方式中，a是1。在化合物X的一些实施方式中，a是2。在化合物X的一些实施方式中，a是3。在化合物X的一些实施方式中，a是4。在化合物X的一些实施方式中，a是5。在化合物X的一些实施方式中，a是6。在化合物X的一些实施方式中，a是7。在化合物X的一些实施方式中，a是8。在化合物X的一些实施方式中，a是9。在化合物X的一些实施方式中，每个Z是H。在化合物X的一些实施方式中，R30、R31和R32中的每一个是F。
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为Y的式：
Figure BDA0003978727030000441
其中，R1’和R2’中的每一个独立为C1-C3烷基；R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；b是1、2或3；并且R33和R34中的每一个独立为H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CHF3，然而条件是R33和R34中的至少一个选自F、-CH2F、-CHF2和-CF3。在化合物Y的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是甲基。在化合物Y的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是乙基。在化合物Y的一些实施方式中，R3’是H或-CH3。在化合物Y的一些实施方式中，b是1。在化合物Y的一些实施方式中，b是2。在化合物Y的一些实施方式中，b是3。在化合物Y的一些实施方式中，每个Z是H。在化合物Y的一些实施方式中，R33和R34中的每一个是F。
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为Z的式：
Figure BDA0003978727030000442
其中，R1’和R2’中的每一个独立为C1-C3烷基；R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；并且u是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个独立为-CH3或-CH2CH3，并且R3’是H或-CH3。在一些实施方式中，R1’、R2’和R3’中的每一个是-CH3。在一些实施方式中，u是1、2、3、4、5、6或7。在一些实施方式中，u是1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，u是2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方式中，u是2、3、4、5、6或7。在一些实施方式中，u是3、4、5、6或7。在一些实施方式中，u是3、4、5或6。在一些实施方式中，u是4、5、6或7。在一些实施方式中，u是1。在一些实施方式中，u是2。在Z的一些实施方式中，u是3。在一些实施方式中，u是4。在一些实施方式中，u是5。在一些实施方式中，u是6。在一些实施方式中，u是7。在一些实施方式中，u是8。在一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个独立为-CH3或-CH2CH3，R3’是-CH3，u是2、3、4、5、6、7或8，并且Z具有2至7的计算LogD，含端值。
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物B的式：
Figure BDA0003978727030000451
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物C的式：
Figure BDA0003978727030000452
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物E的式：
Figure BDA0003978727030000453
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物F的式：
Figure BDA0003978727030000454
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物G的式：
Figure BDA0003978727030000455
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物I的式：
Figure BDA0003978727030000456
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物J的式：
Figure BDA0003978727030000461
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物K的式：
Figure BDA0003978727030000462
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物M的式：
Figure BDA0003978727030000463
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物N的式：
Figure BDA0003978727030000464
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物O的式：
Figure BDA0003978727030000465
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物P的式：
Figure BDA0003978727030000466
在一些实施方式中，化合物A-B具有在本文中被称为化合物Q的式：
Figure BDA0003978727030000467
如以下实施例12-15和表1所说明，本文公开的某些化合物在BSO测定(实施例12)和鱼藤酮ATP测定(实施例13)和/或替选的鱼藤酮测氧描记器测定(实施例15；鱼藤酮ATP和鱼藤酮测氧描记器测定中的每一者提供关于所研究化合物是否具有复合物I旁路能力的信息)中展现出显著程度的效力。例如，本文公开的化合物C的效力和功效在基于细胞的测定中改善弗里德赖希共济失调的作用方面与瓦替醌相似(参见实施例12；BSO测定)。然而，化合物C与瓦替醌不同，在鱼藤酮ATP测定(实施例13)和鱼藤酮测氧描记器测定(实施例15)中，也能有效地挽救展现出诱导的复合物I缺陷的细胞。事实上，相比之下，尽管一些目前可用的治疗剂例如瓦替醌、艾地苯醌或奥玛韦隆，可能在BSO测定或鱼藤酮ATP(或鱼藤酮测氧描记器测定；参见：下表1)中的一种或另一种中展现出良好或相当好的活性，但它们中的没有一种在两个测定中都有活性，从而表明本文公开的许多化合物(例如化合物B至I和K)可能是与目前在临床试验中被评价为用于治疗线粒体疾病(例如弗里德赖希共济失调)的治疗剂的化合物相比更好的治疗剂。因此，认为本文公开的治疗性化合物可证明是用于治疗线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调的优质剂。以上提及的化合物可以用于制备组合物，例如药剂。所述化合物(例如化合物B至I和K)或其组合物因此可以用于治疗或预防线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调。
值得注意的是化合物J(计算LogD为1.79)在BSO测定、鱼藤酮ATP或鱼藤酮测氧描记器测定的任一种中不是那么有效；参见：下表1。然而，值得注意的是根据：Erb等人，FFeatures of Idebenone and Related Short-Chain Quinones that Rescue ATPLevels under Conditions of Imparied Mitochondrial Complex I,PLoSOne,(2012年4月)7(4):e36153，计算LogD值小于1.9的醌化合物在挽救复合物I受损细胞中的ATP水平方面较差，并且提出计算LogD窗口为2至7(含端值)为优选的。该LogD值还可解释化合物J在BSO测定中表现不佳。
(b)其他衍生物/治疗剂
在一些实施方式中，本申请还提供了式C-B的治疗性化合物(以下定义)，其可以通过还原式A-B的治疗性化合物来制备。认为式A-B的化合物的这种还原形式还适用于治疗线粒体疾病、例如弗里德赖希共济失调或其他共济失调(例如共济失调伴维生素E缺乏(AVED))，因为具有氢醌结构的其他化合物、例如维生素E还已经显示出与共济失调临床相关(参见：Imounan等人，Clinical and Genetic Study of Friedreich’s ataxia andAtaxia with Vitamin EDeficiency in 44Moroccan Families,World Journal ofNeuroscience,2014,4,299-305；和Abeti等人，Calcium Deregulation:Novel Insightsto Understand Friedreich’s ataxia Pathophysiology,Frontiers in CellularNeuroscience:doi:10.3398/fncel.2018.00264)。例如，认为式C-B的治疗性化合物本身可被认为是治疗剂或替选地是式A-B的治疗剂的前药形式。具体地，认为式A-B的治疗性化合物在影响活性氧(ROS)的体内浓度(例如内部和外部线粒体浓度)的过程中有活性，并的确可在还原形式(式C-B的化合物)与氧化形式(式A-B的化合物)之间在体内活跃循环；的确，此类循环在文献中讨论，例如在Erb等人，PLoSone(2012年4月)7(4):e36153中。式A-B的化合物可以例如转化为式C-B的化合物，如以下实施例11A和11B所述。替选地，式C-B的化合物作为产生式A-B化合物的中间体提供，如例如以下实施例1-10中所述。
因此，在一些实施方式中，本申请涉及由式C-B表示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中C是式13或14的头部基团：
Figure BDA0003978727030000481
并且B是式3、4、5、6、7、8、9、10或11的尾部基团：
Figure BDA0003978727030000482
其中，每个Q独立为式-(CR12R13)-、O或Si(CH3)2的基团，条件是每个O和每个Si(CH3)2不直接键合至O或Si(CH3)2；R1和R2中的每一个独立为H、D或C1-C6烷基，或R1和R2一起形成5元杂环状环或6元杂环状环；R3独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；每个W独立为C(碳)或N(氮)，并且其中对于每个使用
Figure BDA0003978727030000483
每个W之间的键可以是单键或双键，并且进一步地条件为如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一个之外，每个C(碳)原子将具有连接其上的氢原子；并且其中(i)如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，并且(ii)如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为不存在或选自H、D或C1-C6烷基；L为不存在或是-(CR12R13)-；每个X独立为式-(CR12R13)-的基团；每个Y独立为不存在或是式-(CR12R13)-的基团；每个Z独立为式-(CR14)-的基团；R8和R9中的每一个独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基或C1-C8烷氧基，或式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；每个R8’、R9’和R10’独立为Cl、Br、I、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或R8’和R9’一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；每个R12、R13和R14独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳基或-NR22R23，或式-(CR12R13)-基团的R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；每个R19独立为H、C1-C4烷基、(未取代或取代的)苄基、R24C(O)-、R24OC(O)-、R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-；R20是H、D、F、C1-C12烷基或C3-C6环烷基；每个R21独立为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；R22和R23中的每一个独立为H、D、C1-C4烷基；或式-NR22R23的基团的R22和R23一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；R24和R25中的每一个独立为H、D、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或T，其中T是-(CH2)w-(O)x-[(CH2CH2)-O]q-R26；R26是H、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；m是0或1；n是0至12的整数(即0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)，含端值；p是0至20的整数，含端值(即、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；q是0、1、2、3、4或5；x是0或1；w是0、1或2；条件是如果x是0，则w是0；并且如果w是0，则x是0；并且***指示C至B的附接点并且**指示B至C的附接点；并且进一步地条件是：(i)R8、R9或R10中的至少一个：(a)是F或(b)是包含至少一个氟原子的基团；或(ii)式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；或(iii)式C-B的化合物是相应醌的氢醌形式，其具有2至7的计算LogD，含端值；或(iv)至少一个R19是R24C(O)-、R24OC(O)-、R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-。在一些实施方式中，如果B是7，则n不可以是0。在一些实施方式中，B是9，m和n中的每一个独立为0或1，条件是如果m+n＝2，则L不存在，并且R8、R9或R10中的至少一个是F。在一些实施方式中，B是9，m+n＝0、1或2，条件是如果m+n＝2，则L不存在，并且R8、R9和R10中的每一个是F。
头部基团13和14(即“C”)与尾部基团3、4、5、6、7、8、9、10或11(即“B”)的任何组合是允许的。在一些实施方式中，C是13并且B是3、4、9或10。在一些实施方式中，C是13并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，C是13并且B是3、5、7或9。在一些实施方式中，C是13并且B是4、6、8或10。在一些实施方式中，C是13并且B是11。在一些实施方式中，C是14并且B是3、4、9或10。在一些实施方式中，C是14并且B是5、6、7或8。在一些实施方式中，C是14并且B是3、5、7或9。在一些实施方式中，C是14并且B是4、6、8或10。在一些实施方式中，C是14并且B是11。在一些实施方式中，C是13并且B是3。在一些实施方式中，C是13并且B是4。在一些实施方式中，C是13并且B是5。在一些实施方式中，C是13并且B是6。在一些实施方式中，C是13并且B是7。在一些实施方式中，C是13并且B是8。在一些实施方式中，C是13并且B是9。在一些实施方式中，C是13并且B是10。在一些实施方式中，C是13并且B是11。在一些实施方式中，C是14并且B是3。在一些实施方式中，C是14并且B是4。在一些实施方式中，C是14并且B是5。在一些实施方式中，C是14并且B是6。在一些实施方式中，C是14并且B是7。在一些实施方式中，C是14并且B是8。在一些实施方式中，C是14并且B是9。在一些实施方式中，C是14并且B是10。在一些实施方式中，C是14并且B是11。
通常对于化合物C-B，头部基团1与尾部基团3、4、5、6、7、8、9、10或11的任何组合，结合m和n的任何可能值是允许的；条件是：(i)如果B是3，则m或n中的一个是1；(ii)如果B是5，则m不是0；(iii)如果B是7，则n不是0；(iv)如果B是9，则m+n＝0或1；并且在一些实施方式中，R8、R9和R10选自H、D、F、-CH3、CH2F、CHF2和CF3。例如，在一些实施方式中，C是13、B是3、m是1并且n是0，或C是13、B是3、m是0并且n是1，或C是13、B是3、m是1并且n是1。在一些实施方式中，C是13、B是4、m是0并且n是0，或C是13、B是4、m是1并且n是0，或C是13、B是4、m是1并且n是1，或C是13、B是4、m是0并且n是1。在一些实施方式中，C是13、B是5、m是1并且n是0，或C是13、B是5、m是1并且n是1。在一些实施方式中，C是13、B是6、m是0并且n是0，或C是13、B是6、m是1并且n是0，或C是13、B是6、m是1并且n是1，或C是13、B是6、m是0并且n是1。在一些实施方式中，C是13、B是7、m是0并且n是1，或C是13、B是7、m是1并且n是1。在一些实施方式中，C是13、B是8、m是0并且n是0，或C是13、B是8、m是1并且n是0，或C是13、B是8、m是1并且n是1，或C是13、B是8、m是0并且n是1。在一些实施方式中，C是13、B是9、m是0并且n是0，或C是13、B是9、m是1并且n是0，或C是13、B是9、m是0并且n是1。在一些实施方式中，C是13、B是10、m是0并且n是0，或C是13、B是10、m是1并且n是0，或C是13、B是10、m是1并且n是1，或C是13、B是10、m是0并且n是1。
在一些实施方式(即，C-B的前文引用的实施方式中的任一个)中，由L表示的基团不存在。在一些实施方式(即，C-B的前文引用的实施方式中的任一个)中，由L表示的基团是-(CR12R13)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，L是-(CH2)-。在一些实施方式中，L是-(CD2)-。在一些实施方式中，L是-(CF2)-。在一些实施方式中，L是-(CHF)-。在一些实施方式中，L是-(CR12R13)-并且其中R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CH2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CD2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CF2)-。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CHF)-。在一些实施方式中，X和Y中的至少一个是-(CR12R13)-，其中R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在一些实施方式中，每个X和每个Y是-(CR12R13)-，其中对于式-(CR12R13)-的每个基团，每个R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个X是-(CH2)-。在一些实施方式中，每个X是-(CD2)-。在一些实施方式中，每个X是-(CF2)-。在一些实施方式中，每个X是-(CHF)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CH2)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CD2)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CF2)-。在一些实施方式中，每个Y是-(CHF)-。在一些实施方式中，至少一个X是-(CD2)-、-(CF2)-或-(CHF)-。在一些实施方式中，至少一个X或一个Y是-(CD2)-、-(CF2)-或-(CHF)-。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个Z独立为-(CH)-、-(CD)-、-(CF)-或-(C(CH3))-。在一些实施方式中，每个Z是-(CH)-。在一些实施方式中，每个Z是-(CD)-。在一些实施方式中，每个Z是-(CF)-。在一些实施方式中，每个Z是-(C(CH3))-。在一些实施方式中，至少一个Z是-(CD)-或-(CF)-。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个Q是式-(CR12R13)-的基团。在一些实施方式中，每个Q是式-(CH2)-的基团。在一些实施方式中，p>2并且至少一个Q是O且其他Q是-(CH2)-。在一些实施方式中，p>2并且由-(Q)p-表示的基团包含至少一个亚乙基氧部分(即，式-OCH2CH2-的至少一个基团)。在一些实施方式中，p>3并且由-(Q)p-表示的基团包含至少一个亚丙基氧部分(即，式-OCH2CH2CH2-的至少一个基团)。在一些实施方式中，由-(Q)p-表示的基团是式-(OCH2CH2)s-的基团，其中s是1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，由-(Q)p-表示的基团是式-(OCH2CH2CH2)t-的基团，其中t是1、2、3或4。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2或-OCH2CH2CH3；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个独立为H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是H、-CH3或-CF3；并且R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3或-CH2CH3；并且R3是H、F或-CH3。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是H。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是F。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是-CH3。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；并且R3是-OCH3。在一些实施方式中，其中C是13，R1、R2和R3中的至少一个包含至少一个氟原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3并且R8和R9中的至少一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3并且R8和R9中的每一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3并且R8、R9和R10中的每一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中C是13：(i)R1、R2和R3中的至少一个包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9中的至少一个包含氟原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3并且R8和R9中的每一个是氟原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3并且R8、R9和R10中的每一个是氟原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3并且R8、R9和R10中一个是氟原子且其他是氢原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8、R9和R10中两个是氟原子且其他是氢原子。在一些实施方式中，其中C是13，R1和R2中的每一个是-CH3；R3是H、F、CH3或-OCH3，并且R8、R9和R10中的每一个是氟原子。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，其中C是13，(i)R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且(ii)R1和R2一起形成5-或6元碳环状环或杂环状环。在一些实施方式中，其中C是13，(i)R3是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元碳环状环或杂环状环。在一些实施方式中，其中C是13；(i)R3是H、F、-CH3或-OCH3，并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元碳环状环或杂环状环。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，其中C是13；(i)R3是H；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元碳环状环或杂环状环。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，其中C是13；(i)R3是-CH3；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元碳环状环或杂环状环。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，其中C是13；(i)R3是-OCH3；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元碳环状环或杂环状环。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，其中C是13；(i)R3是F；并且(ii)R1和R2一起形成5元或6元碳环状环或杂环状环。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，C是式13A或13B的头部基团：
Figure BDA0003978727030000541
在13A或13B的一些实施方式中，R3是H、F、-CH3或-OCH3。在13A或13B的一些实施方式中，R3是H。在13A或13B的一些实施方式中，R3是F。在13A或13B的一些实施方式中，R3是-CH3。在13A或13B的一些实施方式中，R3是-OCH3。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，其中C是14，R3是H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个可以独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为不存在或是H、D、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方式中，其中C是14，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为不存在或是H、D、甲基或乙基。在一些实施方式中，其中C是14、R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一个独立不存在或是H或甲基。在一些实施方式中，其中C是14，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，其中C是14，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个独立为独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，其中C是14，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个独立为H、F、-CH3或-OCH3。在一些实施方式中，其中C是14，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个是H。在一些实施方式中，其中C是14，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个是F。在一些实施方式中，其中C是14，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一个是-CH3。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CH2F)2、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2F)2、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH2F)2、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3或-C(CF3)3。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH2F)2。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是H。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是F。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，R8和R9中的一个是F并且R8和R9的其他是H。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是-CH3。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是-CH2F。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，每个R8和R9是-CF3。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，R8和R9中的至少一个是F。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，R8和R9中的至少一个是-CH2F。
在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure BDA0003978727030000561
其中#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的每个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure BDA0003978727030000562
其中#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。在由C-B表示的化合物的一些实施方式中，式-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的每个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure BDA0003978727030000571
其中#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。
在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’独立为C1-C4烷基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’独立为C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’独立为甲基、乙基或叔丁基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是甲基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是甲氧基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是乙基。在一些实施方式中，每个R8’、R9’和R10’是叔丁基。在一些实施方式中，R8’和R9’一起形成4元、5元或6元碳环状环或杂环状环。
在化合物C-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCF2CF3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是H、D或F。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是-CH3或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是-H或-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是H或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是H。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是D。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是F。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R10是-OCH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R10不存在。
在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3或-OCF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13和R14的每个实例独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F、-CH3、-CD3或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H、D、F或-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例独立为H或F。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是H。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是D。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是F。在化合物C-B的一些实施方式中，R12、R13或R14的每个实例是-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R12、R13和R14独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3；然而，条件是对于式-(CR12R13)-的至少一个基团，R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是H。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是H。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是(未取代或取代的)苄基基团。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是(未取代或取代的)苄基基团。
在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24C(O)-或R24OC(O)-，其中R24是H、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是R24C(O)-或R24OC(O)-，其中R24是H、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24C(O)-或R24OC(O)-，其中R24是T。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24是T并且T可以是-(CH2)0-(O)0-[(CH2CH2)-O]q-R26、-(CH2)1-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26或-(CH2)2-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26，其中R26是H、甲基、乙基或叔丁基。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24是T，q是1。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24是T，q是2。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24是T，q是3。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24是T，q是4。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24是T，q是5。
在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-，其中R24和R25中的每一个独立为H、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-，其中R24和R25中的每一个独立为H、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-，其中R24和R25一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-，其中R24和R25一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-，并且其中R24和R25中的至少一个是T。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-并且其中R24和R25中的至少一个是T。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-并且其中R24和R25中的每一个是T。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-并且R24和R25中的每一个是T。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24和/或R25中的一个或多个是T并且T可以是-(CH2)0-(O)0-[(CH2CH2)-O]q-R26、-(CH2)1-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26或-(CH2)2-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26，其中R26是H、甲基、乙基或叔丁基。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24和R25中的至少一个是T，对于每个T，q是1。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24和R25中的至少一个是T，对于每个T，q是2。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24和R25中的至少一个是T，对于每个T，q是3。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24和R25中的至少一个是T，对于每个T，q是4。在化合物C-B的一些实施方式中，其中R24和R25中的至少一个是T，对于每个T，q是5。
在化合物C-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是H、D、F或-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是H、F或-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是H。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，R20是F。
在化合物C-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、F、-CH3或-CF3。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R21独立为H、F或-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R21是-CH3。在化合物C-B的一些实施方式中，每个R21是H。在化合物A-B的一些实施方式中，每个R21是F。
在化合物C-B的一些实施方式中，R27是H。在化合物C-B的一些实施方式中，R27是甲基。在化合物C-B的一些实施方式中，R27是乙基。在化合物C-B的一些实施方式中，R27是叔丁基。
在化合物C-B的一些实施方式中，m是0。在化合物C-B的一些实施方式中，m是1。在化合物C-B的一些实施方式中，n是0。在化合物C-B的一些实施方式中，n是1。在化合物C-B的一些实施方式中，n和m均为0。在化合物C-B的一些实施方式中，n和m中的一个是0并且另一个是1。在化合物C-B的一些实施方式中，n和m均为1。在化合物C-B的一些实施方式中，(i)m是0并且n是0；(ii)m是0并且n是1、2或3；或(iii)m是1并且n是0、1、2或3。
在化合物C-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在化合物C-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3、4、5或6。在化合物C-B的一些实施方式中，n是0、1、2、3或4。在化合物C-B的一些实施方式中，n是2。在化合物C-B的一些实施方式中，n是3。在化合物C-B的一些实施方式中，n是4。在化合物C-B的一些实施方式中，n是5。在化合物C-B的一些实施方式中，n是6。在化合物D-B的一些实施方式中，n是7。在化合物C-B的一些实施方式中，n是8。在化合物C-B的一些实施方式中，n是9。在化合物C-B的一些实施方式中，n是10。在化合物C-B的一些实施方式中，n是11。在化合物C-B的一些实施方式中，n是12。
在化合物C-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在化合物C-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在化合物C-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在化合物C-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3、4、5或6。在化合物C-B的一些实施方式中，p是0、1、2、3或4。在化合物C-B的一些实施方式中，p是0。在化合物C-B的一些实施方式中，p是1。在化合物C-B的一些实施方式中，p是2。在化合物C-B的一些实施方式中，p是3。在化合物C-B的一些实施方式中，p是4。在化合物C-B的一些实施方式中，p是5。在化合物C-B的一些实施方式中，p是6。在化合物C-B的一些实施方式中，p是7。在化合物C-B的一些实施方式中，p是8。在化合物C-B的一些实施方式中，p是9。在化合物C-B的一些实施方式中，p是10。在化合物C-B的一些实施方式中，p是11。在化合物C-B的一些实施方式中，p是12。在化合物C-B的一些实施方式中，p是13。在化合物C-B的一些实施方式中，p是14。在化合物C-B的一些实施方式中，p是15。在化合物C-B的一些实施方式中，p是16。在化合物C-B的一些实施方式中，p是17。在化合物C-B的一些实施方式中，p是18。在化合物C-B的一些实施方式中，p是19。在化合物C-B的一些实施方式中，p是20。
在化合物C-B的一些实施方式中，式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21的至少一个基团包含至少一个氟原子。在化合物C-B的一些实施方式中，式R8、R9、R10、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子。在化合物C-B的一些实施方式中，式R8、R9或R10中的至少一个基团包含至少一个氟原子。在化合物C-B的一些实施方式中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在化合物C-B的一些实施方式中，式-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的R8和R9中的至少一个一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在化合物C-B的一些实施方式中，式-(CR8R9)的基团的每个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24C(O)-、R24OC(O)-、R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24C(O)-。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24OC(O)-。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是R24R25NC(O)-。在化合物C-B的一些实施方式中，至少一个R19是(R24O)(R25O)P(O)-。
在一些实施方式中，化合物C-B具有在本文中被称为化合物X’的式：
Figure BDA0003978727030000621
其中，R1’和R2’中的每一个独立为C1-C3烷基；R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；每个Z独立为H、D或F；a是1、2、3、4、5、6或7；并且R30、R31和R32中的每一个独立为H、D或F，然而，条件是R30、R31或R32中的至少一个是F。在化合物X’的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是甲基。在化合物X’的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是乙基。在化合物X’的一些实施方式中，R3’是H或-CH3。在化合物X’的一些实施方式中，a是3、4或5。在化合物X’的一些实施方式中，a是1。在化合物X’的一些实施方式中，a是2。在化合物X’的一些实施方式中，a是3。在化合物X’的一些实施方式中，a是4。在化合物X’的一些实施方式中，a是5。在化合物X’的一些实施方式中，a是6。在化合物X’的一些实施方式中，a是7。在化合物X’的一些实施方式中，每个Z是H。在化合物X’的一些实施方式中，R30、R31和R32中的每一个是F。
在一些实施方式中，化合物C-B具有在本文中被称为Y’的式：
Figure BDA0003978727030000622
其中，R1’和R2’中的每一个独立为C1-C3烷基；R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；b是1、2或3；并且R33和R34中的每一个独立为H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CHF3，然而条件是R33和R34中的至少一个选自F、-CH2F、-CHF2和-CF3。在化合物Y’的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是甲基。在化合物Y’的一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个是乙基。在化合物Y’的一些实施方式中，R3’是H或-CH3。在化合物Y’的一些实施方式中，b是1。在化合物Y’的一些实施方式中，b是2。在化合物Y’的一些实施方式中，b是3。在化合物Y’的一些实施方式中，每个Z是H。在化合物Y’的一些实施方式中，R33和R34中的每一个是F。
在一些实施方式中，化合物C-B具有在本文中被称为Z’的式：
Figure BDA0003978727030000631
其中，R1’和R2’中的每一个独立为C1-C3烷基；R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；并且u是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个独立为-CH3或-CH2CH3并且R3’是H或-CH3。在一些实施方式中，R1’、R2’和R3’中的每一个是-CH3。在一些实施方式中，u是1、2、3、4、5、6或7。在一些实施方式中，u是1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，u是2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方式中，u是2、3、4、5、6或7。在一些实施方式中，u是3、4、5、6或7。在一些实施方式中，u是3、4、5或6。在一些实施方式中，u是4、5、6或7。在一些实施方式中，u是1。在一些实施方式中，u是2。在Z的一些实施方式中，u是3。在一些实施方式中，u是4。在一些实施方式中，u是5。在一些实施方式中，u是6。在一些实施方式中，u是7。在一些实施方式中，u是8。在一些实施方式中，R1’和R2’中的每一个独立为-CH3或-CH2CH3，R3’是-CH3，u是2、3、4、5、6、7或8，并且Z具有2至7的计算LogD，含端值。
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(22)的式：
Figure BDA0003978727030000632
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(28)的式：
Figure BDA0003978727030000633
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(31)的式：
Figure BDA0003978727030000634
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(34)的式：
Figure BDA0003978727030000641
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(37)的式：
Figure BDA0003978727030000642
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(43)的式：
Figure BDA0003978727030000643
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(46)的式：
Figure BDA0003978727030000644
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(49)的式：
Figure BDA0003978727030000645
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(50)的式：
Figure BDA0003978727030000646
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(51)的式：
Figure BDA0003978727030000647
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(52)的式：
Figure BDA0003978727030000651
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(53)的式：
Figure BDA0003978727030000652
在化合物C-B的一些实施方式中，具有在本文中称为(54)的式：
Figure BDA0003978727030000653
VI.用于制备治疗性化合物和相关中间体的方法
在一些实施方式中，本申请涉及用于产生本文公开的新组合物的方法。适合的方法一般地在图1A、1B、1C、2A、2B、2C、3A、3B、3C、4A、4B、4C、5A、5B、6A、6B、6C、6D、7A和7B提供的方案中示出。使用这种方法产生各种中间体和治疗性化合物的具体示例可以见于下面的实施例1-10中。图1A、1B、1C、2A、2B、2C、3A、3B、3C、4A、4B、4C、5A、5B、6A、6B、6C、6D、7A和7B和以下描述中的一般合成方案与方案1-12(下文实施例部分)以及实施例1-10中的相关描述密切一致。将通式A-B中的某些治疗性化合物还原为通式C-B中的化合物的一般方法可以见于实施例11A和11B中。然而，虽然这些实施例证明了氧化形式和还原形式之间易于相互转化，但已经根据公开的合成方法提供了还原形式(即通式C-B的化合物)，从而所述还原形式转化为氧化形式(即通式A-B的化合物)，如实施例1-10中所公开。因此，还原形式(即式C-B的化合物)更容易作为通式A-B的化合物的所公开的合成途径的中间体得到。
参考图1A，提供了通式201的化合物，其中变量L、X、Y、Z、R20、R21和n在本文中之前已定义。通式201的代表性已知化合物可以见于图8(提供了所示出的每种已知组合物的化学文摘社(Chemical Abstracts Service，CAS)注册号)和实施例中。如图1A的步骤a所示，201可以通过保护羟基基团转化为通式202的化合物。许多羟基保护基(缩写为“Pg”)在本领域中是已知的，并且许多在Greene’s“Protective Groups in Organic Synthesis”，同上文中所讨论的。保护基可以是酸不稳定的、或碱不稳定的或在指定条件下在其他方面不稳定的。例如，保护基可以是基于甲硅烷基的(例如叔丁基二甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基)并因此用氟离子(即F-)去除。例如，对于(1)至(2)的转化，适合这种转化的条件可以见于实施例1，下文中(参见：方案1，步骤a)。
接下来，参考图1A，如步骤b所示，通式202的化合物可以转化为通式203的溴化化合物。例如，所述转化可以通过用N-溴琥珀酰亚胺处理202进行，如实施例1，步骤b对(2)转化为(3)所述。
再次参考图1A，所述通式203的溴化化合物然后可以转化为通式204的环氧化物，如步骤c中所说明。例如，可以通过用无机碱(例如碳酸钾)处理通式203的溴化化合物来实现这种至204的转化，如实施例1，步骤c对(3)转化为(4)所述。
如图1A，步骤d中所说明，通式204的化合物可以转化为通式205的化合物。例如，204到205的这种转化可以通过用偏过碘酸钠(NaIO4)和过碘酸(HIO4)的混合物处理204来进行，如实施例1，步骤d中对(4)转化为(5a)和(5b)所述。如实施例1，步骤d中所述，一部分叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团从羟基基团去除。这种脱保护的杂质可以很容易地重新保护，如实施例1，步骤e所述(即(5b)转化为(5a))。替选地，脱保护的物质(5b)可以通过进行纯化步骤(例如色谱)来去除。然而，如上所述，基于甲硅烷基的保护不是唯一的选择，并且事实上，其他(更稳定的)形式的羟基保护可能更适合该过程。无论如何，如实施例1所示，甲硅烷基保护将足以产生如图1A，化合物209所说明的且如实施例1由(9)示例的的所想要的溴化合物。
接下来，如图1A，步骤f.所说明，通式205的化合物可以通过用2-氯-2,2-二氟乙酸钠(6)和三苯基膦处理转化为通式207的新化合物，如实施例1，步骤f对(5)转化为(7)所述。通式207的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式207的化合物。
Figure BDA0003978727030000661
其中L、X、Y、Z、R20、R21、n和Pg如前定义。
因此，可以去除通式207的化合物的保护基Pg，从而生成通式208的化合物，如图1A，步骤g所说明。例如，通过用四正丁基氟化铵(TBAF)处理207可以将207转化为208(对于基于甲硅烷基的保护基团)，如实施例1，步骤g对(7)转化为(8)所述。通式208的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式208的化合物。
Figure BDA0003978727030000671
其中L、X、Y、Z、R20、R21和n如前定义。
最终，通式208的羟基化合物可以转化为其溴衍生物209，如图1A，步骤h所说明。例如，通式208的化合物可以通过用所述的三溴化磷处理208转化为其溴化物，如实施例1，步骤h.中对(8)转化为(9)所述。通式209的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式209的化合物。
Figure BDA0003978727030000672
其中L、X、Y、Z、R20、R21和n如前定义。
类似地并参考图1B，通式208a的羟基化合物可以转化为通式209a的其溴化物。例如，通式208a的化合物可以通过用所述的三溴化磷处理208a转化为其溴化合物(即209a)，如实施例1，步骤h中对(8)转化为(9)所述。通式208a的化合物与208的化合物的不同之处在于通式208a的化合物涵盖通式208的化合物，但通式208a的化合物代表更大组的化合物(至少它们不需要双末端氟原子)。式208a的若干种代表性化合物可以见于图8中。
此外，参考图1C，通式208b的羟基化合物可以转化为通式209b的其溴化物。例如，通式208b的化合物可以通过用所述的三溴化磷处理208b转化为其溴化合物(即209b)，如实施例1，步骤h中对(8)转化为(9)所述。通式208b的化合物与通式208和208a的化合物的不同之处在于通式208b的化合物不包含末端烯烃。式208b的若干种代表性化合物可以见于图8中。
参考图2A和以上对图1A的讨论，通式211的化合物可以通过图2A中说明的多步过程转化为通式219的化合物，所述过程与图1A的过程在方案方面几乎相同并在实施例1，方案1和相关的(1)转化为(9)的描述中示例。因此，按照以上对图1A的描述，参考实施例和图2A，为通式211的化合物转化为通式219的化合物提供了必要的指导。
通式217的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式217的化合物。
Figure BDA0003978727030000681
其中L、X、Y、Z、R8、R9、R20、n和Pg如前定义。
通式218的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式218的化合物。
Figure BDA0003978727030000682
其中L、X、Y、Z、R8、R9、R20和n如前定义。
通式219的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式219的化合物。
Figure BDA0003978727030000683
其中L、X、Y、Z、R8、R9、R20和n如前定义。
类似地(如与图1B相比)，参考图2B，通式218a的化合物可以用三溴化磷处理转化为通式219a的化合物，如实施例1，步骤h对(8)转化为(9)所述。类似地(如与图1C相比)并参考图2C，通式218b的化合物可以用三溴化磷处理转化为通式219b的化合物，如实施例1，步骤h对(8)转化为(9)所述。通式211、218a或218b的代表性化合物可以见于图8中。
参考图3A和以上对图1A(和图2A)的讨论，通式221的化合物可以通过图3A中说明的多步过程转化为通式229的化合物，所述过程与图1A(和图2A)的过程在方案方面几乎相同并由实施例1，方案1和相关的(1)转化为(9)的描述示例。因此，按照以上对图1A的描述，参考实施例和图3A，为通式221的化合物转化为通式229的化合物提供了必要的指导。
通式227的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式227的化合物。
Figure BDA0003978727030000684
其中L、X、Y、Z、R8、R9、R21、n和Pg如前定义。
通式228的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新型结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式228的化合物。
Figure BDA0003978727030000691
其中L、X、Y、Z、R8、R9、R21和n如前定义。
通式229的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式229的化合物。
Figure BDA0003978727030000692
其中L、X、Y、Z、R8、R9、R21和n如前定义。
类似地(如与图1B和图2B相比)并参考图3B，通式228a的化合物可以用三溴化磷处理转化为通式229a的化合物，如实施例1，步骤h对(8)转化为(9)所述。类似地(如与图1C和图2C相比)并参考图3C，通式228b的化合物可以用三溴化磷处理转化为通式229b的化合物，如实施例1，步骤h对(8)转化为(9)所述。通式221、228a或228b的代表性化合物可以见于图8中。
参考图4A和以上对图1A(和图2A和图3A)的讨论，通式231的化合物可以通过图4A中说明的多步过程转化为通式239的化合物，所述过程与图1A(和图2A&图3A)的过程在方案方面几乎相同并由实施例1，方案1和相关的(1)转化为(9)的描述示例。因此，按照以上对图1A的描述，参考实施例，图4A为通式231的化合物转化为通式239的化合物提供了必要的指导。
通式237的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式237的化合物。
Figure BDA0003978727030000693
其中L、X、Y、Z、R8、R9、n和Pg如前定义。
通式238的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式238的化合物。
Figure BDA0003978727030000701
其中L、X、Y、Z、R8、R9和n如前定义。
通式239的化合物包含末端双氟基团，并且这些化合物被认为具有新的结构并特别用于制备如本文所公开的治疗性化合物。因此，在一些实施方式中，本申请还涉及通式239的化合物。
Figure BDA0003978727030000702
其中L、X、Y、Z、R8、R9和n如前定义。
类似地(如与图1B、图2B和图3B相比)并参考图4B，通式238a的化合物可以用三溴化磷处理转化为通式239a的化合物，如实施例1，步骤h对(8)转化为(9)所述。类似地(如与图1C、图2C和图3C相比)并参考图4C，通式238b的化合物可用三溴化磷处理转化为通式239b的化合物，如实施例1，步骤h对(8)转化为(9)所述。通式231、238a或238b的代表性化合物可以见于图8中。
另外地，参考图5A和5B，通式308a和308b的化合物可以分别通过用三溴化磷处理308a或308b转化为通式309a和309b的化合物，如实施例1，步骤h对(8)转化为(9)所述。通式308a的化合物包括例如含有醚的醇、甲硅烷基醚、聚乙二醇(PEG)、以醚封端的其他取代的烷基基团。通式308b的化合物包括例如含有醚的醇、甲硅烷基醚、聚乙二醇(PEG)和以三烷基甲硅烷基部分封端的其他取代的烷基基团。通式308a和308b的代表性化合物可以见于图8中。
由以上讨论的209、209a、209b、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b表示的通式的溴化物(参考图1A、1B、1C、2A、2B、2C、3A、3B、3C、4A、4B、4C、5A和5B)可以描述为尾部基团中间体并且这些尾部基团中间体可以用于下文所述的用于制备本文公开的治疗性化合物的过程中。然而，在这样做之前，将描述在这种过程中使用的某些头部基团中间体的制备。
参考图6A，用于制备通式703a的经保护的头部基团中间体的格氏试剂的方法从通式700a的化合物开始描述，其中变量R1、R2和R3如前定义。式700a的代表性化合物可以见于图9中。该过程在下面针对格氏试剂(13)和(20)产生描述的实施例1和实施例2中分别进行了示例(分别参见方案2和方案3)。再次参考图6A，通式700a的化合物例如通过用溴处理来溴化(如实施例1和2，方案2和3，步骤a中所述)，从而产生溴化氢醌701a。通式701a的化合物通过实施例中的(11)和(18)示例。接下来，通式701a的化合物的酚-OH基团用保护基(“Pg”)保护。因为格氏反应是非常碱性的，一般避免碱不稳定的羟基/苯氧基保护基。因此，可以使用酸不稳定和/或格氏稳定保护基。因此，通式701a的化合物可以通过用适当的保护基处理转化为通式702a的经保护的化合物。在实施例1和2，步骤b中，选择甲氧基甲基醚(MOM)保护基(从氯甲基甲基醚制备)，从而分别产生(12)和(19)(分别参见方案2和3)。现在适当保护的通式702a的化合物可以通过与镁在基于无水醚的溶剂中反应而转化为通式703a的格氏试剂。通式703a的格氏试剂分别通过实施例1和2，步骤c中的(13)和(20)示例(分别参见方案2和3)。
类似地，参考图6C，图6A(即步骤a-c)中所述的该过程可以用于转化通式700b的化合物为通式703b的格氏试剂。通式703a和703b的格氏试剂(头部基团中间体)可以与通式209、209a、209b、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b的溴化物(尾部基团中间体)(如上所述制备)反应，从而产生本文所述的中间体和治疗性化合物。该过程参考图7A在下文中更详细地描述。
替选地，参考图6B，说明了用于从通式700a的化合物产生通式705a的锂化化合物的方案。该过程在实施例3-9，方案4-10和详述描述中示例。通常，通式700a的双酚被保护，以产生双保护(例如双甲氧基甲基(MOM)保护或双-THP(双-四-氢吡喃基)衍生物)衍生物704a，如图6C，步骤a所说明(参见：实施例3，方案4，步骤a)。化合物704a通过实施例3-9中的(24)来示例。通式704a的双保护衍生物可以被锂化(例如，如实施例3，方案4，步骤b中所述，用正丁基锂处理)，以产生锂化中间体705a。化合物705a通过实施例3-9中的(25)来示例。类似地并参考图6D，图6B(即步骤a-b)中所述的该过程可以用于转化通式700b的化合物为通式705b的锂化中间体。通式705a和705b的锂化中间体(头部基团中间体)可以与通式209、209a、209b、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b(如上所述制备)的溴化物(尾部基团中间体)反应，从而产生用于产生本文所述的治疗性化合物的中间体。该过程参考图7B在下文中更详细地描述。
参考图7A，描述了用于使格氏试剂703a或锂化中间体705a(“头部基团中间体”)与通式209、209a、209b、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b的溴化物(“尾部基团中间体”)中的一个反应以产生式(707a)的治疗剂和醌(708a)的方案。该过程在实施例1-3中示例。再次参考图7A，选择格氏试剂(703a)或锂化中间体(705a)中的一种并与选自209、209a、209b、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b的溴化物中的一种反应(省略209、219、229和239以简化附图，但然而将如所指示地反应)，从而产生通式706a的双保护的氢醌化合物，如步骤d’所说明，其中V是如上所述的式3、4、5、6、7、8、9、10或11(或12)的尾部基团。该反应可如方案2-3，步骤d、方案4，步骤c和方案5-9，步骤b及相关实施例所述进行。通式706a的化合物是上述的式C-B的化合物的实例。通式706a的这些双保护化合物然后可被去保护以产生通式707a的化合物(也是式C-B的化合物)，如方案2-3，步骤e、方案4，步骤d和方案5-9，步骤c及相关实施例中说明。通式707a的化合物是上述的式C-B的化合物的实例。最终，通式707a的化合物可以转化为通式708a的化合物，如方案2-3，步骤f、方案4，步骤e和方案5-9，步骤d及相关实施例中说明。通式708a的化合物是上述的式A-B的化合物的实例。因此，图8所列的任何特定的醇都可以用于产生图1A、1B、1C、2A、2B、2C、3A、3B、3C、4A、4B、4C、5A和5B所说明的其相应的(尾部基团)溴化物，然后可以使所述溴化物与从图9所列的任何化合物制备的头部基团格氏试剂或锂化试剂反应，从而生成通式707a或708a所说明的特定治疗剂，其中特定结构由选自图8的特定醇和选自图9的具体化合物所规定。本申请考虑了图8和图9中说明和根据前述方法产生的试剂的所有可能组合。
类似地并参考图7B，描述了用于使格氏试剂703b或锂化中间体705b(“头部基团中间体”)与通式209、209a、209b、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b的溴化物(“尾部基团中间体”)(省略209、219、229和239以简化附图，但然而将如所指示地反应)反应以产生式(707b)和醌(708b)的治疗剂的方案。该过程在实施例1-10中示例。再次参考图7B，选择格氏试剂(703b)或锂化中间体(705b)中的一种并与选自209、209a、209b、219、219a、219b、229、229a、229b、239、239a、239b、309a和309b的溴化物中的一种反应，从而产生通式706b的双保护的氢醌化合物，如步骤d’中所说明，其中V是如上所述的式3、4、5、6、7、8、9、10或11(或12)的尾部基团。该反应可以如方案2-3，步骤d、方案4，步骤c和方案5-9，步骤b及相关实施例所述进行。通式706b的化合物是上述的式C-B的化合物的实例。通式706b的这些双保护的化合物然后可以脱保护，以产生通式707b的化合物，如方案2-3，步骤e，方案4，步骤d和方案5-9，步骤c及相关实施例中所说明。通式707b的化合物是上述的式C-B的化合物的实例。最终，通式707b的化合物可以转化为通式708b的化合物，如方案2-3，步骤f、方案4，步骤e和方案5-9，步骤d及相关实施例中所说明。通式708b的化合物是上述的式A-B的化合物的实例。
实施例
实施例1：合成2-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物A)
Figure BDA0003978727030000731
方案1：
Figure BDA0003978727030000732
1)合成(5E,9E)-11-溴-1,1-二氟-5,9-二甲基十一碳-1,5,9-三烯(9)
步骤a.合成叔丁基二甲基(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)氧基)硅烷(2)
向反式,反式-法尼醇(1,3.30g,14.84mmol)和咪唑(1.52g,22.26mmol)于无水二氯甲烷(DCM,38mL)中的溶液添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBSCl,3.70g,20.78mmol)，并将反应混合物在室温(r.t.)下搅拌4小时(hrs.)。然后，将反应混合物用DCM(22mL)和水(60mL)稀释，并在室温下搅拌15分钟(min.)。分离水相并将有机相用水(3x60mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水(anh.)Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱(SiO2，己烷-乙酸乙酯(EtOAc,5:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈无色油状物的2(4.75g,95％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.36–5.27(m,1H),5.17–5.04(m,2H),4.20(d,J＝6.8Hz,2H),2.16–1.91(m,8H),1.68(s,3H),1.63(s,3H),1.60(s,6H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤b.合成(6E,10E)-2-溴-12-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,6,10-三甲基十二碳-6,10-二烯-3-醇(3)
向2(4.75g,14.11mmol)于四氢呋喃(THF,160mL)和H2O(77mL)中的溶液在0℃下滴加N-溴琥珀酰亚胺(2.76g,15.52mmol)于THF(30mL)中的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌2小时后，将反应混合物通过添加Et2O(200mL)和水(100mL)来猝灭，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相并将水相用盐水(100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后，将粗产物通过硅胶柱快速色谱(SiO2,己烷-EtOAc(3:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈无色油状物的3(3.90g,64％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.36–5.25(m,1H),5.25–5.14(m,1H),4.19(d,J＝6.3Hz,2H),3.97(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),2.38–2.26(m,1H),2.19–1.90(m,7H),1.88–1.69(m,1H),1.62(s,3H),1.59(s,3H),1.34(s,3H),1.33(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤c.合成叔丁基(((2E,6E)-9-(3,3-二甲基基环氧乙烷-2-基)-3,7-二甲基壬-2,6-二烯-1-基)氧基)二甲基硅烷(4)
向3(3.90g,9.0mmol)于甲醇(MeOH,81mL)中的溶液添加K2CO3(2.49g,18.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物通过添加水(100mL)猝灭，并将所得水相用Et2O(3x150mL)提取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，以得到呈无色油状物的粗品4(3.0g,95％)，其不经进一步纯化就用于下一步。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.34–5.27(m,1H),5.20–5.12(m,1H),4.19(d,J＝6.3Hz,2H),2.70(t,J＝6.2Hz,1H),2.24–1.95(m,6H),1.73–1.51(m,2H),1.62(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤d.合成(4E,8E)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,8-二甲基癸-4,8-二醛(5a)和(4E,8E)-10-羟基-4,8-二甲基癸-4,8-二醛(5b)的混合物
将4(3.0g,8.51mmol)、THF(54mL)和水(10mL)在0℃下的搅拌混合物依序用NaIO4(1.09g,5.10mmol)和HIO4(2.13g,9.36mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，并且然后升温至室温。1小时后，将反应混合物通过添加饱和NaHCO3溶液(100mL)猝灭并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。分离双相层并将水层用二乙醚(3x200mL)提取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将5a和5b(2g)的粗混合物用于下一步而不经进一步纯化。
步骤e.合成(4E,8E)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,8-二甲基癸-4,8-二醛(5a)
向5a和5b(8.51mmol)和咪唑(869mg,12.77mmol)的粗混合物于无水DCM(21mL)中的溶液添加TBSCl(2.12g,11.91mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将反应物用DCM(19mL)和水(40mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。分离水相，并将有机相用水(3x40mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱(SiO2,己烷-EtOAc(4:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈无色油状物的5a(2.52g,95％,经2步)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.75(t,J＝1.9Hz,1H),5.34–5.24(m,1H),5.19–5.09(m,1H),4.18(d,J＝6.3Hz,2H),2.55–2.45(m,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.16–1.95(m,4H),1.61(s,6H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤f.合成叔丁基(((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)氧基)二甲基硅烷(7)
向5a(2.52g,8.11mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(6,2.47g,16.22mmol)和三苯基膦(PPh3,4.25g,16.22mmol)的混合物在氩气下添加无水N,N’-二甲基甲酰胺(DMF,16mL)，并将反应混合物在105℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，缓慢添加水(20mL)。然后，将所得混合物用水(80mL)和Et2O(400mL)稀释，并在室温下搅拌5分钟。分离水相并将有机相用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。在经无水Na2SO4干燥后，将挥发性物质减压去除，并将粗产物通过硅胶柱快速色谱(SiO2,己烷-EtOAc(20:1,Rf(PR)0.5))纯化，以得到呈无色油状物的7(1.58g,56％(不计PPh3杂质))。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.38–5.26(m,1H),5.18–5.08(m,1H),4.20(d,J＝6.3Hz,2H),4.10(dtd,J＝25.8,7.6,2.6Hz,1H),2.18–1.97(m,8H),1.63(s,3H),1.60(s,3H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤g.合成(2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-醇(8)
向7(1.58g,4.58mmol)于无水THF(7mL)中的溶液滴加四-正丁基氟化铵(TBAF,6.9mL,6.87mmol,1M于THF中)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应(TLC控制)完成后，将反应混合物通过添加Et2O(25mL)和水(25mL)猝灭，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后，分离有机相并将水相用Et2O(2×25mL)提取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱(SiO2,己烷-EtOAc(4:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈无色油状物的8(905mg,86％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.48–5.34(m,1H),5.15–5.07(m,1H),4.15(d,J＝6.8Hz,2H),4.13–4.00(m,1H),2.20–1.96(m,8H),1.68(s,3H),1.59(s,3H),1.29(s,1H)。
步骤h.合成(5E,9E)-11-溴-1,1-二氟-5,9-二甲基十一碳-1,5,9-三烯(9)
向8(400mg,1.74mmol)于无水二乙醚(Et2O,6mL)中的冷却(0℃)溶液滴加三溴化磷(PBr3,0.20mL,2.08mmol,d＝2.85)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时(hr.)。将反应混合物倾倒在冰(2g)上并用Et2O(3x15mL)提取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以得到呈浅黄色油状物的9(504mg,99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.58–5.48(m,1H),5.13–5.04(m,1H),4.18–4.05(m,1H),4.02(d,J＝8.4Hz,2H),2.18–1.98(m,8H),1.73(s,3H),1.59(s,3H)。
2)合成2-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物A)
方案2：
Figure BDA0003978727030000761
步骤a：合成2-溴-3,5,6-三甲基苯-1,4-二醇(11)
在室温下向2,3,5-三甲基-苯-1,4-二醇(10,1.52mg,10.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加溴(1.60g,10.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过添加水(40mL)猝灭并用DCM(20mL)提取。将有机相再用5％ Na2S2O3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发，以得到呈棕色固体的11(2.24g,97％)，其还不经额外纯化就使用。
步骤b：合成1-溴-2,5-双(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯(12)
向11(2.24g,9.70mmol)于无水乙腈(MeCN,40mL)中的溶液添加K2CO3(5.36g,38.8mmol)和氯甲基甲基醚(MOMCl,2.2mL,29.1mmol)，并使其在室温下搅拌24小时。向反应混合物添加EtOAc(100mL)和水(100mL)。将有机相分离并另外用盐水(40mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶柱快速色谱(SiO2,己烷-EtOAc(5:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈浅黄色固体的12(1.48,48％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.00(s,2H),4.88(s,2H),3.65(s,3H),3.61(s,3H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),2.18(s,3H)。
步骤c和d：合成1-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-2,5-双(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯(14)
使12(326mg,1.02mmol)与镁(49mg,2.05mmol)于THF(4mL)中在40℃下在一撮碘和1,2-二溴乙烷的存在下下反应一小时，以形成格氏试剂(Grignard reagent)13(反应的完成通过LC/MS确认)。向冷却(0-5℃)反应混合物中加入CuCl(68mg,0.682mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后滴加9(200mg,0.682mmol，如上所述制备)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌16小时，通过将其加入饱和(sat.)水性(aq.)NH4Cl(5mL)中猝灭，并在Et2O(15mL)中提取。将有机相另外用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2,己烷-Et2O(5:1,Rf(PR)0.4))纯化，以得到呈无色油状物的14(212mg,69％，含有10-15％杂质)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.12–5.00(m,2H),4.88(s,2H),4.86(s,2H),4.07(dtd,J＝25.6,7.3,2.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.59(s,3H),3.38(d,J＝6.2Hz,2H),2.19(s,6H),2.18(s,3H),2.15–1.94(m,8H),1.75(s,3H),1.56(s,3H)。
步骤e和f：合成2-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物A)
在室温下向14(212mg,0.468mmol)于MeOH(8mL)中的溶液添加7滴浓(conc.)盐酸(HCl)并将反应物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌，2-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-3,5,6-三甲基苯-1,4-二醇(15)溶解于异丙醇(i-PrOH,2.3mL)和水(0.12mL)的混合物中并在室温下用FeCl3(304mg,1.87mmol)处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(10mL)。将有机相分离并另外用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2,己烷-Et2O(5:1,Rf(PR)0.7))纯化，以得到78mg(46％)呈黄色油状物的化合物A(HPLC纯度96.4％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.09–5.01(m,1H),4.99–4.89(m,1H),4.06(dtd,J＝25.7,7.5,2.6Hz,1H),3.20(d,J＝7.0Hz,2H),2.11–1.92(m,8H),2.02(s,1H),2.01(s,6H),1.74(s,3H),1.56(s,3H)。MS(M+H+):363.2。
实施例2：合成2-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物B)
Figure BDA0003978727030000771
方案3：
Figure BDA0003978727030000781
步骤a：合成2-溴-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(18)
在室温下向2,3-二甲氧基-5-甲基-苯-1,4-二醇(17,822mg,4.46mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加溴(714mg,4.46mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在水(20mL)中猝灭并用DCM(10mL)提取。将有机相再用5％ Na2S2O3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的18(1.17g,99％)，其还不经额外纯化就使用。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.49(s,1H),5.46(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤b：合成1-溴-3,4-二甲氧基-2,5-双(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯(19)
向18(1.17g,4.46mmol)于无水MeCN(22mL)中的溶液添加K2CO3(2.47g,17.84mmol)和MOMCl(1.0mL,13.38mmol)，并使反应物在室温下搅拌24小时。向反应混合物添加EtOAc(50mL)和水(50mL)。将有机相分离并另外用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2,己烷-EtOAc(5:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈无色固体的19(862mg,55％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.14(s,2H),5.06(s,2H),3.87(s,6H),3.67(s,3H),3.59(s,3H),2.36(s,3H)。
步骤c和d：合成1-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-3,4-二甲氧基-2,5-双(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯(21)
使化合物19(358mg,1.02mmol)与镁(49mg,2.05mmol)于THF(4mL)中在环境温度下在一撮碘和1,2-二溴乙烷的存在下下反应2小时，以形成格氏试剂20(反应的完成通过LC/MS确认)。向冷却的(0-5℃)反应混合物中加入CuCl(68mg,0.682mmol)，并将混合物在室温下拌1小时，然后滴加9(200mg,0.682mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌16小时，通过加入饱和水性NH4Cl(5mL)猝灭，并用Et2O(15mL)提取。将有机相另外用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2,己烷-Et2O(5:1,Rf(PR)0.4))纯化，以得到呈无色油状物的21(269mg,81％，含有10-15％杂质)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.11–5.02(m,2H),5.05(s,2H),5.04(s,2H),4.07(dtd,J＝26.0,7.3,2.8Hz,1H),3.86(s,6H),3.59(s,3H),3.58(s,3H),3.37(d,J＝6.3Hz,2H),2.17(s,3H),2.15–1.94(m,8H),1.75(s,3H),1.57(s,3H)。
步骤e和f：合成2-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物B)
在室温下向21(269mg,0.555mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加8滴浓HCl，并将反应物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌，2-((2E,6E)-11,11-二氟-3,7-二甲基十一碳-2,6,10-三烯-1-基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(22)溶解于i-PrOH(2.8mL)和水(0.14mL)的混合物中并在室温下用FeCl3(360mg,2.22mmol)处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(10mL)。将有机相分离并另外用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(5:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到110mg(50％)呈红橙色油状物的化合物B(HPLC纯度99.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.09–5.00(m,1H),4.98–4.88(m,1H),4.07(dtd,J＝25.7,7.5,2.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),3.18(d,J＝7.0Hz,2H),2.10–1.94(m,8H),2.01(s,3H),1.73(s,3H),1.56(s,3H)。MS(M+H+):395.3。
实施例3：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10,10,10-三氟癸基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物C)
Figure BDA0003978727030000791
方案4：
Figure BDA0003978727030000792
步骤a：合成2,2'-((2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(24)
向2,3-二甲氧基-5-甲基苯-1,4-二醇(17,970mg,11.52mmol)和3,4-二氢吡喃(3.16mL,34.56mmol,d＝0.920)于无水DCM(9mL)中的溶液添加对甲苯磺酸吡啶鎓(29mg,0.115mmol)，并使该混合物在室温下搅拌48小时。向反应混合物添加EtOAc(20mL)，并先用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将有机相分离，在Na2SO4上干燥，干燥并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2，己烷-EtOAc(4:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈无色油状物的24(2.56g,63％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.69(d,J＝2.1Hz,1H),5.34(q,J＝3.3Hz,1H),5.12(t,J＝3.6Hz,1H),4.16–4.06(m,1H),4.06–3.90(m,1H),3.87(s,3H),3.86(d,J＝2.8Hz,3H),3.67–3.50(m,2H),2.25(s,3H),2.06–1.83(m,6H),1.74–1.51(m,6H)。
步骤b和c：合成2,2'-((2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10,10,10-三氟癸基)-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(27)
向24(556mg,1.578mmol)于无水THF(14mL)中的溶液在0℃下添加正丁基锂(n-BuLi,1.03mL,2.367mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温并搅拌1小时。将混合物重新冷却到0℃，并用六甲基磷酰胺(HMPA,0.41mL,2.367mmol,d＝1.03)处理，然后加入溶解于THF(2mL)中的10-溴-1,1,1,-三氟癸烷(26,521mg,1.893mmol)。使溶液升温至室温，并搅拌24小时。将反应通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(20mL)提取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(4:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到呈无色油状物的27(298mg,35％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.18–5.07(m,2H),4.20–4.00(m,2H),3.84(s,3H),3.82(d,J＝1.4Hz,3H),3.61–3.50(m,2H),2.81–2.47(m,2H),2.21(d,J＝1.4Hz,3H),2.13–1.85(m,8H),1.71–1.22(m,20H)。
步骤d和e：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10,10,10-三氟癸基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物C)
在室温下向27(298mg,0.545mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加8滴浓HCl，并将反应物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10,10,10-三氟癸基)苯-1,4-二醇(28)溶解于i-PrOH(2.7mL)和水(0.14mL)的混合物中并在室温下用FeCl3(354mg,2.18mmol)处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(10mL)。将有机相分离并另外用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(5:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到115mg(56％)呈红橙色油状物的化合物C(HPLC纯度96.9％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.98(s,3H),3.98(s,3H),2.47–2.40(m,2H),2.11–1.97(m,2H),2.00(s,3H),1.59–1.47(m,2H),1.41–1.25(m,12H)。MS(M+H+):377.3。
化合物D(CAS#55486-00-5)购自Cayman Chemical Company,安娜堡,密歇根(21027)。LCMS分析证实了本体和约98％的纯度。该化合物D未经纯化原样使用。
Figure BDA0003978727030000811
实施例4：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(6,6,6-三氟己基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物E)
Figure BDA0003978727030000812
方案5：
Figure BDA0003978727030000813
步骤a和b：合成2,2'-((2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(6,6,6-三氟己基)-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(30).
向24(801mg,2.3mmol)于无水己烷(3.8mL)中的溶液在0℃下在温和氩气流下添加无水N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)(0.37mL,2.5mmol,d＝0.775)，然后滴加n-BuLi(1.5mL,3.5mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温，并搅拌30分钟，观察到黄色沉淀的形成。向混合物添加无水THF(5mL)，并将反应混合物冷却至0℃(橙色溶液)。向反应混合物迅速添加无水HMPA(0.43mL,2.5mmol,d＝1.03)和6-溴-1,1,1-三氟己烷(29,767g,3.5mmol)(溶解在无水THF(5mL)中)的溶液。使溶液升温至室温并搅拌4小时。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(50mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱(SiO2,己烷-Et2O(4:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到30(630mg,56％)。该物质不经进一步纯化就用于下一反应。
步骤c和d：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(6,6,6-三氟己基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物E)
注释：产物是光敏的，因此该反应和产物分离应在黑暗中进行。在室温下向30(630mg,1.28mmol)于甲醇(21mL)中的溶液添加0.21mL浓盐酸，并将混合物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(6,6,6-三氟己基)苯-1,4-二醇(31))溶解于i-PrOH(6.9mL)和水(0.34mL)的混合物中，并用FeCl3(892mg,5.5mmol)在室温下处理3小时。向反应混合物添加水(20mL)和Et2O(40mL)。将有机相分离并另外用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物先通过快速柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(5:1,Rf(PR)0.3))纯化，然后通过反相快速色谱(KP-C-18-HS,(MeCN/MeOH,70/30)/H2O)纯化，得到化合物E(205mg,49％,HPLC纯度96.23％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.99(s,3H),3.99(s,3H),2.48–2.45(m,2H),2.13–2.03(m,2H),2.01(s,3H),1.62–1.57(m,2H),1.44–1.41(m,4H)。
实施例5：合成2-(6,6-二氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物F)
Figure BDA0003978727030000821
方案6：
Figure BDA0003978727030000822
步骤a和b：合成2,2'-((2-(6,6-二氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(33)
向24(1.0g,2.83mmol)于无水己烷(10mL)中的溶液在0℃下在温和氩气流下首先添加TMEDA(0.46mL,3.12mmol,d＝0.775)，然后滴加n-BuLi(1.8mL,4.25mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温并搅拌30分钟。观察到黄色沉淀的形成。将混合物重新冷却到0℃，并用HMPA(0.74mL,4.255mmol,d＝1.03)处理，然后添加溶解于THF(4mL)中的6-溴-1,1-二氟己烷(32,0.68g,3.4mmol)。使溶液升温至室温并搅拌4小时。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(250mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(25:1)纯化，以得到呈无色油状物的33(317mg,23％)。该物质不经进一步纯化就用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.80(tt；J＝57.0；4.5Hz；1H),5.13–5.11(m,2H),4.15–4.04(m,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.59–3.52(m,2H),2.77–2.70(m,1H),2.61–2.55(m,1H),2.21(s,3H),2.01–1.78(m,8H),1.67–1.57(m,6H),1.53–1.41(m,6H)。
步骤c和d：合成2-(6,6-二氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物F)
注释：产物是光敏的，因此该反应和产物分离应在黑暗中进行。在室温下向33(0.31g,0.66mmol)于甲醇(15mL)中的溶液添加10滴浓盐酸，并将混合物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌(2-(6,6-二氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(34))溶解于i-PrOH(5mL)和水(0.3mL)的混合物中，并用FeCl3(520mg)在室温下处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(250mL)。将有机相分离并另外用盐水(70mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物首先通过快速柱色谱(SiO2,己烷-Et2O(25:1)纯化，然后通过反相快速色谱((MeCN/MeOH)/H2O；70-85％)再纯化，得到化合物F(61mg,30％,HPLC纯度99.62％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.79(tt；J＝57.0；4.5Hz；1H),3.99(s,3H),3.99(s,3H),2.48–2.44(m,2H),2.01(s,3H),1.89–1.75(m,2H),1.50–1.39(m,6H)。
实施例6：合成2-(6-氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物G)
Figure BDA0003978727030000831
方案7：
Figure BDA0003978727030000841
步骤a和b：合成2,2'-((2-(6-氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(36)
向24(1.0g,2.83mmol)于无水己烷(10mL)中的溶液在0℃下在温和氩气流下首先添加TMEDA(0.46mL,3.12mmol,d＝0.775)，然后滴加n-BuLi(1.8mL,4.25mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温并搅拌30分钟。观察到黄色沉淀的形成。将混合物重新冷却到0℃，并用HMPA(0.41mL,2.367mmol,d＝1.03)处理，然后添加溶解于THF(4mL)中的1-溴-6-氟己烷(35,0.62g,3.4mmol)。使溶液升温至室温并搅拌4小时。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(200mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱(SiO2，己烷-Et2O(23:1)纯化，以得到呈无色油状物的36(350mg,27％)。该物质不经进一步纯化就用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.13–5.11(m,2H),4.52–4.48(m,1H),4.40–4.37(m,1H),4.14–4.05(m,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.59–3.53(m,2H),2.21(s,3H),2.01–1.89(m,6H),1.76–1.58(m,9H),1.52–1.41(m,6H)。
步骤c和d：合成2-(6-氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物G)
注释：产物是光敏的，因此该反应和产物分离应在黑暗中进行。在室温下向36(0.35g,0.77mmol)于甲醇(15mL)中的溶液添加8滴浓盐酸，并将混合物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌(2-(6-氟己基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(37))溶解于i-PrOH(3mL)和水(0.2mL)的混合物中，并用FeCl3(415mg)在室温下处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(100mL)。将有机相分离并另外用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2,己烷-Et2O(5:1)纯化，以得到化合物G(133mg,60％,HPLC纯度98.0％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.51–4.48(m,1H),4.39–4.36(m,1H),3.98(s,3H),3.98(s,3H),2.48–2.44(m,2H),2.01(s,3H),1.75–1.63(m,2H),1.46–1.36(m,6H)。
实施例7：合成2-庚基-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物H)
Figure BDA0003978727030000851
方案8：
Figure BDA0003978727030000852
步骤a和b：合成2,2'-((2-庚基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(39)
向24(1.0g,2.83mmol)于无水己烷(10mL)中的溶液在0℃下在温和氩气流下首先添加TMEDA(0.46mL,3.12mmol,d＝0.775)，然后滴加n-BuLi(1.8mL,4.25mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温并搅拌30分钟。观察到黄色沉淀的形成。将混合物重新冷却到0℃，并用HMPA(0.41mL,2.367mmol,d＝1.03)处理，然后加入溶解于THF(4mL)中的1-溴庚烷(38,0.74ml,3.4mmol)。使溶液升温至室温并搅拌4小时。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(200mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(20:1)纯化，以得到呈无色油状物的39(310mg,24％)。该物质不经进一步纯化就用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.15–5.11(m,2H),4.16–4.07(m,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.60–3.54(m,2H),2.74–2.67(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.21(s,3H),2.01–1.89(m,5H),1.69–1.59(m,5H),1.52–1.44(m,2H),1.41–1.24(m,8H),0.9–0.87(m,3H)。
步骤c和d：合成2-庚基-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物H)
注释：产物是光敏的，因此该反应和产物分离应在黑暗中进行。在室温下向39(0.31g,0.69mmol)于甲醇(15mL)中的溶液添加8滴浓盐酸，并将混合物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌(2-庚基-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(40))溶解于i-PrOH(3mL)和水(0.2mL)的混合物中，并用FeCl3(430mg)处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(200mL)。将有机相分离并另外用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(5:1)纯化，以得到化合物H(140mg,72％,HPLC纯度98.8％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.46–2.43(m,2H),2.01(s,3H),1.40–1.27(m,10H),0.89–0.86(m,3H)。
实施例8：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(4,4,4-三氟丁基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物I)
Figure BDA0003978727030000861
方案9：
Figure BDA0003978727030000862
步骤a和b.合成2,2'-((2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(4,4,4-三氟丁基)-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(42)
向24(801mg,2.3mmol)于无水己烷(3.8mL)中的溶液在0℃下在温和氩气流下添加无水TMEDA(0.37mL,2.5mmol,d＝0.775)，然后滴加n-BuLi(1.5mL,3.5mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温并搅拌30分钟。观察到黄色沉淀的形成。向混合物添加无水THF(5mL)，并将反应混合物冷却至0℃(橙色溶液)。向反应混合物迅速添加无水HMPA(0.43mL,2.5mmol,d＝1.03)和4-溴-1,1,1-三氟丁烷(41,668g,3.5mmol)(溶解在无水THF(5mL)中)的溶液。使溶液升温至室温并搅拌4小时。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(50mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(4:1,Rf(PR)0.3))纯化，以得到42(441mg,39％)。该物质不经进一步纯化就用于下一反应。
步骤c和d：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(4,4,4-三氟丁基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物I)
注释：产物是光敏的，因此该反应和产物分离应在黑暗中进行。在室温下向42(441mg,0.95mmol)于甲醇(15mL)中的溶液添加0.15mL浓盐酸，并搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(4,4,4-三氟丁基)苯-1,4-二醇(43))溶解于i-PrOH(5.0mL)和水(0.26mL)的混合物中，并用FeCl3(662mg,4.08mmol)处理3小时。向反应混合物添加水(20mL)和Et2O(40mL)。将有机相分离并另外用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将粗产物首先通过快速柱色谱(SiO2,己烷-Et2O(5:1,Rf(PR)0.3))纯化，然后通过反相快速色谱(KP-C-18-HS,(MeCN/MeOH,70/30)/H2O)纯化，得到呈红橙色油状物的化合物I(66mg,24％,HPLC纯度95.66％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.00(s,3H),3.99(s,3H),2.56–2.52(m,2H),2.20–2.07(m,2H),2.03(s,3H),1.71–1.63(m,2H)。
实施例9：合成2-(4-氟丁基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物J)
Figure BDA0003978727030000871
方案10：
Figure BDA0003978727030000872
步骤a和b：合成2,2'-((2-(4-氟丁基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基)双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(45)
向24(1.0g,2.83mmol)于无水己烷(10mL)中的溶液在0℃下在温和氩气流下首先添加TMEDA(0.46mL,3.12mmol,d＝0.775)，然后滴加n-BuLi(1.8mL,4.25mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温并搅拌30分钟。观察到黄色沉淀的形成。将混合物重新冷却到0℃，并用HMPA(0.74mL,4.255mmol,d＝1.03)处理，然后添加于THF(5mL)中的1-溴-4-氟丁烷(44,0.74mL,4.2mmol)。使溶液升温至室温并搅拌3小时。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(250mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(25:1)纯化，以得到呈无色油状物的45(250mg,21％)。该物质不经进一步纯化就用于下一反应。
步骤c和d：合成2-(4-氟丁基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物J)
注释：产物是光敏的，因此该反应和产物分离应在黑暗中进行。在室温下向45(0.25g,0.58mmol)于甲醇(10mL)中的溶液添加7滴浓盐酸，并将混合物搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌(2-(4-氟丁基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(46))溶解于i-PrOH(4mL)和水(0.2mL)的混合物中，并用FeCl3(420mg)处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(250mL)。将有机相分离并另外用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物首先通过快速柱色谱(SiO2,己烷-Et2O(30:1)纯化，并通过反相快速色谱((MeCN/MeOH)/H2O；65-75％)再纯化，得到化合物J(48mg,32％,HPLC纯度99.4％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.52(t；J＝5.9Hz；1H),4.40(t；J＝5.9Hz；1H),3.99(s,3H),3.99(s,3H),2.53–2.49(m,2H),2.03(s,3H),1.81–1.68(m,2H),1.57–1.49(m,2H)。
实施例10：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物K)
Figure BDA0003978727030000881
方案11：
Figure BDA0003978727030000882
步骤a和b：合成(3-(3,4-二甲氧基-6-甲基-2,5-双((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)丙基)三甲基硅烷(48)
向24(1.0g,2.83mmol)于无水己烷(10mL)中的溶液在0℃下在温和氩气流下首先添加TMEDA(0.46ml,3.12mmol,d＝0.775)，然后滴加n-BuLi(1.8mL,4.25mmol,2.3M于己烷中)。使溶液升温至室温并搅拌30分钟。观察到黄色沉淀的形成。将混合物重新冷却到0℃，并用HMPA(0.74mL,4.255mmol,d＝1.03)处理，然后添加溶解于THF(4mL)中的(3-碘丙基)三甲基硅烷(47,0.82g,3.4mmol)。使溶液升温至室温并搅拌4小时。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(250mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(20:1)纯化，以得到呈无色油状物的48(510mg,39％)。该物质不经进一步纯化就用于下一反应。
步骤c和d：合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物K)
注释：产物是光敏的，因此该反应和产物分离应在黑暗中进行。在室温下向48(0.31g,0.66mmol)于甲醇(15mL)中的溶液添加10滴浓盐酸，并搅拌16小时。蒸发后，将粗氢醌(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙基)苯-1,4-二醇(49))溶解于i-PrOH(5mL)和水(0.3mL)的混合物中，并用FeCl3(530mg)处理3小时。向反应混合物添加水(10mL)和Et2O(250mL)。将有机相分离并另外用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2，己烷-Et2O(25:1)纯化，并通过反相快速色谱((MeCN/MeOH)/H2O；65-75％)再纯化，得到化合物K(241mg,74％,HPLC纯度99.44％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.49–2.46(m,2H),2.01(s,3H),1.44–1.36(m,2H),0.58–0.53(m,2H),-0.03(s,9H)。
实施例11A：制备还原形式的化合物C(预测性)
将化合物C(20mg)在氩气氛下溶于MeOH/THF(1mL+1mL)的混合物中。然后添加NaBH4(3mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。接下来，将反应混合物通过在室温下边搅拌2分钟添加Et2O(30mL)和水性NH4Cl(10mL)猝灭。分离水相，并将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到28(即化合物C的还原形式-所述化合物也可以从实施例3作为28分离出来)。
实施例11B：制备还原形式的瓦替醌(“瓦替醌-R”)
方案12：
Figure BDA0003978727030000891
将瓦替醌(20mg)在氩气氛下溶于MeOH/THF(1mL+1mL)的混合物中。然后添加NaBH4(3mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。接下来，将反应混合物通过在室温下边搅拌2分钟添加Et2O(30mL)和水性NH4Cl(10mL)猝灭。分离水相，并将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，以得到0.015g(74％产率)的还原瓦替醌(瓦替醌-R)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝5.17-5.08(m,3H),2.74-2.71(m,2H),2.19-2.16(m,9H),2.11-1.96(m,11H),1.71-1.68(m,5H),1.62-1.56(m,11H),1.25(s,4H)。
13C-NMR(101MHz,Chloroform-d)δ＝145.9,145.5,136.1,135.3,131.4,125.9,124.5,124.2,124.0,121.8,120.7,119.1,74.0,41.9,41.0,40.0,30.5,26.9,26.7,26.7,25.8,23.0,20.7,17.8,16.2,16.2,12.5,12.4,12.2。
HRMS,[M+H]:C29H47O3(计算值：443.3525)。实测值：443.3516。
实施例12：共济蛋白缺陷成纤维细胞存活力测定(“BSO测定”)
参考文献：Matthias L.Jauslin,Thomas Wirth,Thomas Meier和FabriceSchoumacher,Acellular model for Friederichs Ataxia reveals small-moleculeglutathione peroxidase mimetics as novel treatment strategy,Human MolecularGenetics,2002,11卷(24):3055-3063。
本实施例用于评价各种新组合物的治疗弗里德赖希共济失调(FA或FRDA)的潜在功效—基本上如上文引用的参考文献(Matthias等人)所述。该数据可以用于选择候选者用于进一步测试，包括针对活性治疗剂开发的动物研究。
引言：
该测定利用共济蛋白缺陷成纤维细胞(即来自弗里德赖希共济失调(FRDA)患者材料的成纤维细胞)作为测定细胞存活力的手段，其通过确定目标化合物可以如何潜在地抑制/延迟/预防患病和对照(健康)细胞中的L-丁硫胺酸-亚砜胺-诱导的(BSO-诱导的)细胞死亡进行。
测试品：
在二甲亚砜(10mM的DMSO)中制备测试品(和对照化合物)的储备溶液。实验当天在待用于测定的各自的细胞培养基(以下详细的培养基描述)中制备工作储备溶液(2倍浓缩)。本实施例12中用作测试品的化合物列表见于下表1。
测定实验：
患者来源的共济蛋白缺陷成纤维细胞细胞系获自科里尔研究所(CoriellInstitute)。更具体地，下列细胞系/DNA样品从科里尔医学研究研究所(CoriellInstitute for Medical Research)的NIGMS人遗传细胞库(Human Genetic CellRepository)获得：GM03665。为了评价各自生长条件对细胞对BSO毒性细胞易感性的重要性，将细胞生长在：
MEM(Sigma-Aldrich)15％胎牛血清(FBS)，不含生长因子；
MEM(Sigma-Aldrich)15％FBS，含生长因子(目录号100-18B，重组人FGF-碱性(154a.a.)和目录号AF-100-15，动物-游离重组人EGF，来自Peprotech)；
MEM199/MEM EBS(Bioconcept Ltd.)10％ FBS，胰岛素10μg/ml，L-谷氨酰胺2mM，含生长因子(目录号100-18B，重组人FGF-碱性(154a.a.)和目录号AF-100-15，动物-游离重组人EGF，来自Peprotech)。
为了进行实验，将成纤维细胞(来自所有生长条件)接种(100μL(细胞3x10^3个/孔)在96-孔板上的MEM199/MEM EBS培养基10％ FBS、胰岛素10μg/mL、L-谷氨酰胺2mM和生长因子，并使其在板上生长24小时。24小时后，去除培养基，然后添加目标测试化合物(100μL，2倍浓缩储备溶液)至96-孔板(最终DMSO浓度不超过0.5％)并孵育24小时。然后添加L-丁硫胺酸-亚砜胺(BSO，来自Acros Organics,Cat.No.235520010)(100μL,2倍浓缩储备溶液)，最终浓度范围为1至10mM。将测试化合物和BSO均溶于MEM199/MEM EBS培养基10％FBS、胰岛素10g/mL、l-谷氨酰胺2mM与生长因子。监测细胞存活力，并在24小时或48小时后用MTT(噻唑蓝溴化四唑鎓)测定法测定细胞存活力。对于MTT测定，去除培养液，并加入100μL MTT1mg/mL，在+37℃下孵育2小时，然后去除培养基并加入100μL异丙醇溶解沉淀物。在570(OD570)和650(OD650)nm波长下测量吸收。对照细胞(媒介物而不是BSO和化合物)和媒介物对照(有BSO，但是媒介物而不是测试化合物)的处理方式与用BSO和化合物的细胞相同。所有细胞培养基含有各100U/mL青霉素和链霉素。
计算：
吸收读数如下处理：值Δ＝值OD570-值OD650，并且获得的值用于计算细胞存活力为对照细胞(即，无BSO，无化合物，只有媒介物)存活力的％。
重复试验：
除表1中另有说明外，所有样品针对测试化合物在至少3次重复试验中运行，和在至少8次重复试验中针对对照(即对照(无BSO，无化合物)和媒介物对照(即有BSO，无化合物)运行。每个数据点的精确N在图/表图例中指示。所测试化合物(测试品和对照)的结果列于下表1。
讨论：
这是一种测量由内源性谷胱甘肽防御机制耗竭后氧化应激产生的细胞毒性的基于细胞的测定。细胞为于BSO中孵育48小时的原发性弗里德里希共济失调(FA)患者成纤维细胞，BSO是一种γ谷氨酰合成酶(生谷胱甘肽所需的酶)抑制剂。相对于健康对照成纤维细胞，FA患者的成纤维细胞更易感BSO诱导的细胞死亡，这是由于丧失共济蛋白和随后的胞质铁积累加速了ROS驱动的脂质过氧化过程。在测定中，将细胞在以10mM的固定剂量添加BSO之前一天用250nM降低至6.125nM的递减剂量的药物预处理。48小时后，细胞毒性用MTT测定测量，并报告为归一化至在无BSO的培养基中生长48小时的细胞的MTT吸光度的百分比。除非另有说明，否则每个数据点都是在96孔板的一式三份孔中进行。所获得的数据呈现于下表1。总之，所有测试的化合物(即化合物A-I和K)，除了化合物J，在测定中对BSO诱导的细胞死亡具有保护作用，尽管在所有情况下，测试化合物的保护作用都不如瓦替醌。最好的测试化合物是化合物A和C。奥玛韦隆的保护作用与瓦替醌相比大致相当，但艾地苯醌在该测定中并没有真正非常好的保护作用。
实施例13：鱼藤酮ATP测定(复合物I旁路测定)
引言：
该测定改编自Haefeli RH,Erb M,Gemperli AC,Robay D,Courdier Fruh I,等人(2011)NQO1-Dependent Redox Cycling of Idebenone:Effects on Cellular RedoxPotential and Energy Levels.PLoS ONE 6(3):e17963。将HepG2人肝癌细胞与电子传递链复合物I毒素鱼藤酮+/-目标化合物共孵育，并用生物发光底物测量对ATP合成的相应作用。该测定可用于识别可以“绕过”鱼藤酮诱导的复合物I阻滞(这显著损害线粒体呼吸并导致内源性底物生成的ATP净减少)化合物。
测试品：
测试品的储备溶液(参见下表1的使用该测定检查的测试品的列表)在二甲亚砜(DMSO，10mM)中制备。实验当天在补充有50微摩尔鱼藤酮的无葡萄糖、无血清的杜尔贝科氏改良的伊戈尔培养基(DMEM)中制备工作储备溶液。
测定实验：
简而言之，将HepG2细胞以每孔25,000个细胞涂铺于低葡萄糖(1g/L)DMEM培养基+10％胎牛血清中，并孵育24小时。第二天，将培养液倾析，随后替换为补充有50微摩尔鱼藤酮和目标化合物的无葡萄糖/无血清的DMEM。从25微摩尔开始，在3倍稀释液中制备连续稀释的化合物。将细胞在湿润的组织培养孵育箱中孵育60分钟。孵育后，经由生物发光测定(Promega TiterMax Glo Assay试剂盒)量化ATP水平，并在标准微型读板仪上捕获读数。
计算：
将ATP生物发光相对于目标化合物的对数进行作图，并使用数据生成EC50值。采用s型剂量响应曲线拟合函数(GraphPad Prism软件)进行曲线拟合。
重复试验：
EC50值从对每剂量n＝3个技术重复进行的7点剂量响应曲线中推导出。曲线拟合的稳健性作为质量控制量度进行评估，其中成功的曲线拟合要求R方值至少为0.80。在每剂量n＝3个技术重复的独立生物重复试验中验证了显示相对于媒介物对照ATP生物发光增加的目标化合物。
讨论：
该测定是目标化合物在抑制线粒体电子传递链的复合物I的条件下恢复ATP产生的能力的直接量度。由于大多数经由电子传递链产生的ATP被认为来自于复合物I活性，复合物I功能的显著损伤会有极其严重的生物学后果。值得注意的是，复合物I突变被认为驱动多种线粒体疾病(包括莱氏综合征(Leigh syndrome)和莱伯遗传性视神经病变(Leber’sHereditary Optic Neuropathy)(LHON))中的病理生理学，而已经在神经退行性疾病(包括弗里希氏共济失调、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)和亨廷顿氏病(Huntington’sDisease))中显示了降低的复合物I活性和导致的ATP产生衰减。数据呈现于下表1。简而言之，大多数化合物都是在鱼藤酮测氧描记器测定而不是本测定中测试的，但在奥玛韦隆、艾地苯醌和瓦替醌中只有艾地苯醌是有活性的。也测试了化合物B和C，并且其表现出与艾地苯醌相当的复合物I旁路活性。
实施例14：RSL-3毒性测定(RSL-3测定)
该测定改编自：Hinman,A.,Holst,C.R.,Latham,J.C.,Bruegger,J.J.,Ulas,G.,McCusker,K.P.,Amagata,A.,Davis,D.,Hoff,K.G.,Kahn-Kirby,A.H.,Kim,V.,Kosaka,Y.,Lee,E.,Malone,S.A.,Mei,J.J.,Richards,S.J.,Rivera,V.,Miller,G.,Trimmer,J.K.,Shrader,W.D.,“Vitamin Ehydroquinone is an endogenous regulator of ferroptosisvia redox control of 15-lipoxygenase”,(2018)PLoS ONE 13(8):e0201369。该测定经设计以确定当来自患有弗里德赖希共济失调的患者的成纤维细胞经受RSL-3(一种已知的铁和脂质过氧化催化的调控细胞死亡过程(称为铁死亡)诱导剂)毒性作用时，本文公开的新化合物是否展现出保护作用。
简而言之，将GM03665细胞(Coriell Institute)以2x10^4个/mL的量(100μL或2x10^3个细胞/孔)接种于96孔板(Sarstedt)中的含有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素(Pen-Strep)抗生素混合物的DMEM细胞培养液内。将细胞于37℃下于含5％ CO2的潮湿环境中静置过夜，以使细胞附着于培养板。将测试化合物制备为DMSO储液(10mM)，并在细胞培养基中连续稀释，得到2倍工作溶液。丢弃细胞培养基，并以50μL测试化合物溶液或含媒介物的细胞培养基(用于对照孔)。15分钟内，加入1S,3R-RSL-3(CAS#1219810-16-8,Sigma-Aldrich)的2倍工作溶液(4μM)(从细胞培养基中的5mM DMSO储备溶液中稀释)。最终反应体积为100μL，并且反应中DMSO最终浓度保持在0.2％(v/v)以下且在所有孔中相等。最终RSL-3浓度为2μM，并且反应中测试化合物的最终浓度至多1000nM。孵育24小时后用MTT测试评估细胞存活力。在测定前1小时制备1mg/mL于n 1X PBS(pH＝7,4)中的MTT(Sigma-Aldrich)溶液，并通过Filtropur S 0.2过滤器(Sarstedt)过滤。丢弃含有测试化合物的细胞培养基，并加入100μL MTT溶液。将板在+37℃下孵育2小时。此后，去除MTT溶液，并添加100μL异丙醇以溶解沉淀物。使用Hidex Sense微型读板仪测量570和650nm处的吸收。使用GraphPadPrism软件对获得的数据进行分析，以计算如下表1所报告的EC50值。
未在该测定中检查化合物A和B及艾地苯醌。表1中呈现的数据表明，奥玛韦隆在本测定中没有活性，但瓦替醌是有活性的。在经测试的化合物C-K中，只有化合物J本质上是无活性的，尽管没有一种测试化合物具有像瓦替醌那样那么有活性。总之，当暴露于RSL-3的毒性作用下时，发现瓦伦醌和化合物C-I和K对弗里德赖希共济失调成纤维细胞具有保护作用。
讨论-BSO和RSL-3两者均频繁用于诱导称为铁死亡的调控细胞死亡途径。铁死亡被认为需要铁催化氧化应激和脂质过氧化的联合活性，并已经描述于多种神经退行性疾病(包括弗里德赖希共济失调、亨廷顿式病、帕金森病和阿尔茨海默氏病)的细胞和动物模型中。在这两种测定中有活性的化合物理论上应该具有很强的抗铁死亡活性。令人惊讶的是，参考化合物奥玛韦隆在BSO测定中显示出抗铁死亡活性，但在RSL-3测定中则没有。这些数据表明，铁死亡的下游机制可基于实验损伤的不同而受到差异调控，并且一些化合物、例如奥玛韦隆可在所有情况下都无效。值得注意的是，当BSO或RSL3用作启动刺激时，化合物C-I和K的结果在抑制铁死亡性细胞死亡方面是有利的，从而将这些化合物与奥玛韦隆和艾地苯醌区别开。
实施例15：鱼藤酮测氧描记器测定(完整HepG2细胞的高分辨率呼吸计量法)
测氧描记器-2k(O2k,OROBOROS INSTRUMENTS,奥地利)用于测量完整细胞的呼吸。呼吸计量法在不含补充物的杜尔贝科氏改性伊戈尔培养基(Dulbecco’s Modified EagleMedium，DMEM)高葡萄糖中进行。所有实验都在37℃下进行。
将HepG2细胞(ATCC收集码HB-8065TM)在10cm2培养皿中的补充有10％胎牛血清(FBS)和100单位/mL的青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM高葡萄糖培养基内培养，直到达到约90％的汇合。在进行呼吸计量测定之前立即将细胞用不含FBS的培养基洗涤、胰蛋白酶化并重悬在不含FBS的DMEM高葡萄糖中。
O2k室中完整细胞的最终浓度是0.5·106/mL。呼吸稳定后，加入1μM终浓度的复合物I抑制剂鱼藤酮以抑制经由复合物I的电子通量。然后，添加10μM终浓度的待测化合物，并监测完整细胞呼吸速率的变化。呼吸频率的增加表明复合物I旁路正在发生。
表1中呈现的数据表明所有化合物C-K在该测定中是有活性的，尽管化合物J活性最低。化合物B-C在鱼藤酮ATP测定中有活性。瓦替醌和奥玛韦隆在本测定和鱼藤酮ATP测定中无活性–从而指示瓦替醌和奥玛韦隆不具有复合物I旁路能力。艾地苯醌在本测定中有活性(并且评分最高)，但仅在BSO测定中活性非常弱–具体来说，即使在评估的最高剂量(3μM)下，也不能计算出EC50，因为达到了50％的抢救。总之，本测定中检测的所有的新测试化合物(除了化合物A-它没有在任何复合物I旁路测定中测试)被发现表现出相当强的边际复合物I旁路活性。
对BSO测定(或RSL-3测定)两者和任一复合物I旁路测定(即鱼藤酮ATP测定或鱼藤 酮测氧描记器测定)中高评分的显著性的讨论：
在BSO(或RSL-3)铁死亡测定和复合物I旁通测定(即鱼藤酮ATP测定或鱼藤酮测氧描记器测定)两者中有活性的化合物被认为具有独特有效的多重药理学。在筛选测定中评估的基准化合物(即艾地苯醌、瓦替醌或奥玛韦隆)似乎要么具有绕过BSO诱导的细胞死亡的能力(瓦替醌，奥玛韦隆)，要么当抑制复合物I时具有恢复ATP产生的能力(艾地苯醌)。然而，这些基准化合物都不具有两种活性。显著地，本发明发现并表征了多种具有两种活性的化合物(例如化合物B-I和K(并且，鉴于表1中数据的趋势，预计其密切相关的类似物，例如化合物M、N、O、P和Q将具有类似的多重药理学))，并且相信这些化合物将在适应症中比单独靶向一个途径的治疗方法提供更好的功效，其中铁死亡/脂质过氧化驱动的细胞死亡与由于功能失调性复合物I活性导致的生物能量受损(例如弗里德赖希共济失调)共存。
Figure BDA0003978727030000961
Figure BDA0003978727030000971
实施例16：在pH 7.4下测定log D(“LogD”)
pH 7.4下的辛醇/缓冲液分布系数(“LogD”)可按以下测量。通过合并50mL 0.2M的KH2PO4溶液与150mL蒸馏H2O，然后用10N NaOH调整到pH 7.4，制备pH 7.4的磷酸盐缓冲液。对每种目标化合物进行的一式三份孵育中，将15μL 10mM的化合物的DMSO溶液添加至含有0.75mL正辛醇和0.75mL pH 7.4磷酸盐缓冲液的测试管。这些样品将在室温(23℃)下在台式旋转器上轻轻混合1小时。然后将管从旋转器中取出，并使水相和有机相分离1小时。将测定每次孵育的水相和有机相的化合物(电离的和非电离两者)的浓度以及由此计算的log D值，其中具体化合物的最终log D将是三个log D值的平均log D。
等效方案
本申请不应限于本申请中描述的特定实施方式，所述实施方式旨在作为本技术的个别方面的单一说明。对本技术的许多修改和变化都可以在不脱离其精神和范围的情况下进行，这对本领域技术人员是明显的。本技术范围内的功能等效的方法和仪器，除了本文列举的那些，将从上述描述中对本领域技术人员是明显的。这种修改和变化意在落入所附权利要求范围内。本申请仅受所附权利要求条款以及此类权利要求所赋予的等效方案的全部范围的限制。应理解，本申请并不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，这些当然可以有所不同。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而无意加以限制。
此外，如果本发明的特征或方面是用马库什组来描述的，那么本领域技术人员将认识到，本发明也因此以马库什组的任何单个成员或成员子组来描述。
正如本领域技术人员所理解的那样，为了任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还包括任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以被很容易地识别为充分描述并使相同的范围能够被分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可被容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。还如本领域技术人员所理解，所有语言例如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所引用的数，并且是指可随后分解为如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员所理解，范围包括每个单个成员。因此，例如，有1-3个细胞的组是指有1、2或3个细胞的组。类似地，有1-5个细胞的组是指有1、2、3、4或5个细胞的组，以此类推。
本文提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物，包括所有图和表格，在不与本说明书的明确教导内容相抵触的情况下，均以引用的方式整体并入。其他实施方式在以下权利要求中阐明。

Claims (267)

1.一种式A-B的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，A是式1或2的基团：
Figure FDA0003978727020000011
并且B是式3、4、5、6、7、8、9、10或11的基团：
Figure FDA0003978727020000012
其中，
每个Q独立为式-(CR12R13)-、O或Si(CH3)2的基团，条件是每个O和每个Si(CH3)2不直接键合至O或Si(CH3)2；
R1和R2中的每一者独立为H、D或C1-C6烷基；或R1和R2一起形成5元杂环状环或6元杂环状环；
R3独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个W独立为C(碳)或N(氮)并且其中对于
Figure FDA0003978727020000013
的每个使用，每个W之间的键能够是单键或双键，并且进一步条件是如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)将具有与其连接的氢原子；并且其中：(i)如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，并且(ii)如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或选自H、D或C1-C6烷基；
L为不存在或-(CR12R13)-；
每个X独立为式-(CR12R13)-的基团；
每个Y独立为不存在或式-(CR12R13)-的基团；
每个Z独立为式-(CR14)-的基团；
R8和R9中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基或C1-C8烷氧基；或式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；
R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R8’、R9’和R10’独立为Cl、Br、I或C1-C4烷基；或R8’和R9’一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；
每个R12、R13和R14独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳基或-NR22R23；或式-(CR12R13)-的基团的R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；
R20是H、D、F、C1-C12烷基或C3-C6环烷基；
每个R21独立为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；
R22和R23中的每一者独立为H、D、C1-C4烷基；或式-NR22R23的基团的R22和R23一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；
m是0或1；
n是0至12的整数，含端值；
p是0至20的整数，含端值；
***指示A至B的附接点并且**指示B至A的附接点；
并且进一步条件是：(i)R8、R9或R10中的至少一者：(a)是F，或(b)是包含至少一个氟原子的基团；或(ii)式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；或(iii)式A-B的化合物具有2至7的计算LogD，含端值。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是3、4、9或10。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是5、6、7或8。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是3、5、7或9。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是4、6、8或10。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，A是1并且B是11。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是3、4、9或10。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是3、5、7或9。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是4、6、8或10。
10.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是5、6、7或8。
11.如权利要求1所述的化合物，其中，A是2并且B是11。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，L不存在。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，L是-(CR12R13)-。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
15.如权利要求13所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
16.如权利要求13所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
17.如权利要求13所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。
18.如权利要求13所述的化合物，其中，L是-(CR12R13)-并且其中R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
22.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。
23.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X和Y中的至少一者是-(CR12R13)-并且其中R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
24.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个X和Y是-(CR12R13)-并且其中对于式-(CR12R13)-的每个基团，每个R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
25.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，每个Z独立为-(CH)-、-(CD)-、-(CF)-或-(C(CH3))-。
26.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2或-OCH2CH2CH3；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
27.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
28.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一者独立为H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
29.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者是H、-CH3或-CF3，并且R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
30.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者是-CH3或-CH2,CH3，并且R3是H、F或-CH3。
31.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的至少一者包含至少一个氟原子。
32.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：(i)R1、R2和R3中的至少一者包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9中的至少一者包含氟原子。
33.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：(i)A是1；(ii)R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且(iii)R1和R2中的每一者是-CH3；或R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。
34.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：(i)A是1；(ii)R3是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；并且(iii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。
35.如权利要求1、33或34所述的化合物，其中，A是式1A或1B的基团：
Figure FDA0003978727020000051
36.如权利要求1、7、8、9、10或11所述的化合物，其中，A是2，R3是H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或是H、D、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
37.如权利要求1、7、8、9、10或11所述的化合物，其中，A是2，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或是H、D、甲基或乙基。
38.如权利要求36或37所述的化合物，其中，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
40.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
41.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
42.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure FDA0003978727020000061
Figure FDA0003978727020000071
其中，#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。
43.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中，式-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的每个基团的每个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure FDA0003978727020000072
其中，#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
45.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
46.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中，R10是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
47.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。
48.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
49.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。
50.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3；条件是对于式-(CR12R13)-的至少一个基团，R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
52.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中，每个R21独立为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中，m是0。
55.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中，m是1。
56.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中，n是0、1、2、3或4。
57.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中，式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子。
58.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中，式R8、R9、R10、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子。
59.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中，式-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
60.一种式X的化合物：
Figure FDA0003978727020000081
其中，
R1’和R2’中的每一者独立为C1-C3烷基；
R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；
每个Z独立为H、D或F；
a是1、2、3、4、5、6、7、8或9；并且
R30、R31和R32中的每一者独立为H、D或F，然而，条件是R30、R31或R32中的至少一者是F。
61.一种式Y的化合物：
Figure FDA0003978727020000091
其中，
R1’和R2’中的每一者独立为C1-C3烷基；
R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；
b是1、2或3；并且
R33和R34中的每一者独立为H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CHF3，然而条件是R33和R34中的至少一者选自F、-CH2F、-CHF2和-CF3。
62.如权利要求1所述的化合物，具有化合物B的式：
Figure FDA0003978727020000092
63.如权利要求1所述的化合物，具有化合物C的式：
Figure FDA0003978727020000093
64.如权利要求1所述的化合物，具有化合物E的式：
Figure FDA0003978727020000094
65.如权利要求1所述的化合物，具有化合物F的式：
Figure FDA0003978727020000101
66.如权利要求1所述的化合物，具有化合物G的式：
Figure FDA0003978727020000102
67.如权利要求1所述的化合物，具有化合物I的式：
Figure FDA0003978727020000103
68.如权利要求1所述的化合物，具有化合物J的式：
Figure FDA0003978727020000104
69.如权利要求1所述的化合物，具有化合物K的式：
Figure FDA0003978727020000105
70.一种式C-B的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，其中，C是式13或14的基团：
Figure FDA0003978727020000106
并且B是式3、4、5、6、7、8、9、10或11的基团：
Figure FDA0003978727020000107
Figure FDA0003978727020000111
其中，
每个Q独立为式-(CR12R13)-、O或Si(CH3)2的基团，条件是每个O和每个Si(CH3)2不直接键合至O或Si(CH3)2；
R1和R2中的每一者独立为H、D或C1-C6烷基；或R1和R2一起形成5元杂环状环或6元杂环状环；
R3独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个W独立为C(碳)或N(氮)并且其中对于
Figure FDA0003978727020000112
的每个使用，每个W之间的键能够是单键或双键，并且进一步条件是如果是单键，则除了R4、R5、R6或R7中的一者之外，每个C(碳)将具有连接其上的氢原子；并且其中：(i)如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，并且(ii)如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为不存在或选自H、D或C1-C6烷基；
L为不存在或-(CR12R13)-；
每个X独立为式-(CR12R13)-的基团；
每个Y独立为不存在或式-(CR12R13)-的基团；
每个Z独立为式-(CR14)-的基团；
R8和R9中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基或C1-C8烷氧基；或式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；
每个R8’、R9’和R10’独立为Cl、Br、I或C1-C4烷基；或R8’和R9’一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；
R10是H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R12、R13和R14独立为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C6-C14芳基或-NR22R23；或式-(CR12R13)-的基团的R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；
每个R19独立为H、C1-C4烷基、(未取代或取代的)苄基、R24C(O)-、R24OC(O)-、R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-；
R20是H、D、F或C1-C12烷基或C3-C6环烷基；
每个R21独立为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；
R22和R23中的每一者独立为H、D、C1-C4烷基；或式-NR22R23的基团的R22和R23一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环，
R24和R25的每一者独立为H、D、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或T，其中，T是-(CH2)w-(O)x-[(CH2CH2)-O]q-R26；
R26是H、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
m是0或1；
n是0至12的整数，含端值；
p是0至20的整数，含端值；
q是0、1、2、3、4或5；
x是0或1；w是0、1或2；条件是如果x是0，则w是0；并且如果w是0，则x是0；并且
***指示A至B的附接点并且**指示B至A的附接点；
并且进一步条件是：(i)R8、R9或R10中的至少一者：(a)是F，或(b)是包含至少一个氟原子的基团；或(ii)式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环；或(iii)式C-B的化合物是相应醌的氢醌形式，其具有2至7的计算LogD，含端值；或(iv)至少一个R19是R24C(O)-、R24OC(O)-、R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-。
71.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是3、4、9或10。
72.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是5、6、7或8。
73.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是3、5、7或9。
74.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是4、6、8或10。
75.如权利要求70所述的化合物，其中，C是13并且B是11。
76.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是3、4、9或10。
77.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是5、6、7或8。
78.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是3、5、7或9。
79.如权利要求70所述的化合物，其中，C是17并且B是4、6、8或10。
80.如权利要求70所述的化合物，其中，C是14并且B是11。
81.如权利要求70至80中任一项所述的化合物，其中，L不存在。
82.如权利要求70至80中任一项所述的化合物，其中，L是-(CR12R13)-。
83.如权利要求82所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
84.如权利要求82所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
85.如权利要求82所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
86.如权利要求82所述的化合物，其中，L是-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。
87.如权利要求82所述的化合物，其中，L是-(CR12R13)-并且其中R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
88.如权利要求70至87中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CH3))-、-(CH(CF3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCH3))-、-(CH(OCF3))-、-(CF(OCF3))-、-(C(OCH3)2)-、-(C(OCD3)2)-、-(C(OCF3)2)-、-(C(CH3)(CF3))-、-(C(CD3)(CF3))-、-(CH(CH2CH3))-、-(CD(CD2CD3))-、-(CF(CH2CH3))-、-(CH(CH2CF3))-、-(CH(CF2CF3))-、-(CF(CF2CF3))-、-(C(CH2CH3)2)-、-(C(CD2CD3)2)-或-(C(CF2CF3)2)-。
89.如权利要求70至87中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CD(CD3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-、-(C(CD3)2)-、-(C(CF3)2)-、-(CH(OCH3))-、-(CD(OCD3))-、-(CF(OCF3))-或-(C(OCH3)2)-。
90.如权利要求70至87中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-、-(CHF)-、-(CF2)-、-(CH(CH3))-、-(CF(CF3))-、-(C(CH3)2)-或-(C(CF3)2)-。
91.如权利要求70至87中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y独立为-(CH2)-、-(CD2)-或-(CF2)-。
92.如权利要求70至87中任一项所述的化合物，其中，X和Y中的至少一者是-(CR12R13)-，并且其中对于式-(CR12R13)-的每个基团，R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
93.如权利要求70至87中任一项所述的化合物，其中，每个X和每个Y是-(CR12R13)-，并且其中对于式-(CR12R13)-的每个基团，R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
94.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2或-OCH2CH2CH3；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
95.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者独立为H、D、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
96.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者独立为H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2。
97.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者是H、-CH3或-CF3，并且R3是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
98.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中，R1和R2中的每一者是-CH3，并且R3是H、F或-CH3。
99.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R3中的至少一者包含至少一个氟原子。
100.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中，(i)R1、R2和R3中的至少一者包含至少一个氟原子；和/或(ii)R8和R9中的至少一者包含氟原子。
101.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中：(i)C是13；(ii)R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且(iii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。
102.如权利要求70至75中任一项所述的化合物，其中：(i)C是13；R3是H、D、F、CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；并且(iii)R1和R2一起形成5元或6元杂环状环。
103.如权利要求70、101或102所述的化合物，其中，C是式13A或13B的基团：
Figure FDA0003978727020000151
104.如权利要求70、76、77、78、79或80所述的化合物，其中，C是14，R3是H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2CH3、-OCF(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CH2CH3、-OCF(CH2CH3)2、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF2CF3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立是不存在或H、D、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
105.如权利要求70、76、77、78、79或80所述的化合物，其中，C是14，R3是H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-CH2CH3、-OCH2CH3或-CH(CH3)2；并且其中如果W是C(碳)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，并且其中如果W是N(氮)，则与其附接的R4、R5、R6和R7中的每一者独立是不存在或H、D、甲基或乙基。
106.如权利要求104或105所述的化合物，其中，每个W是C(碳)并且R4、R5、R6和R7中的每一者独立为H、D、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。
107.如权利要求70至106中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、D、F、Cl、Br、I、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CH2CH3、-CF(CH2CH3)2、-CH2CF2CF3、-CH(CF2CF3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
108.如权利要求70至106中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CF3)3、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CF2CF3或-CF(CF2CF3)2。
109.如权利要求70至106中任一项所述的化合物，其中，每个R8和R9独立为H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
110.如权利要求70至106中任一项所述的化合物，其中，式-(CR8R9)-或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure FDA0003978727020000161
其中，#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。
111.如权利要求70至106中任一项所述的化合物，其中，式-(CR8R9)-或-(CR8R9R10)的每个基团的每个R8和R9一起形成选自式31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47的基团的3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环：
Figure FDA0003978727020000171
其中，#指示碳环或杂环至所述化合物的其余部分的附接点。
112.如权利要求70至111中任一项所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CD2CD3、-CD(CD3)2、-CF2CH3、CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CF3、-CF(CF3)2、-C(CH3)3、-C(CD3)3、-C(CF3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCD2CD3、-OCD(CD3)2、-OCF2(CF3)、-OCF(CF3)2、-OC(CH3)3、-OC(CD3)3、-OC(CF3)3、-C(CH3)2(CF3)、-C(CH3)(CF3)2、-OC(CH3)2(CF3)、-OC(CH3)(CF3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CD2CD2CD3、-CD(CD2CD3)2、-CF2CF2CF3、-CF(CF2CF3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CD2CD3)3、-C(CF2CF3)3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OCD2CD2CD3、-OCD(CD2CD3)2、-OCF2CF2CF3或-OCF(CF2CF3)2。
113.如权利要求70至111中任一项所述的化合物，其中，R10是H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
114.如权利要求70至111中任一项所述的化合物，其中，R10是H、F、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
115.如权利要求70至114中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2或-OC(CH3)3。
116.如权利要求70至114中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、D、F、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-OCH2F、-CHF2、-OCHF2、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
117.如权利要求70至114中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3。
118.如权利要求70至114中任一项所述的化合物，其中，每个R12、R13和R14独立为H、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH2CH3或-OCH2CH3；条件是对于式-(CR12R13)-的至少一个基团，R12和R13一起形成3元、4元、5元、6元或7元碳环状环或杂环状环。
119.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，至少一个R19是H。
120.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，至少一个R19是-CH3。
121.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，至少一个R19是(未取代或取代的)苄基基团。
122.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，至少一个R19是R24C(O)-或R24OC(O)-并且其中R24是H、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
123.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，至少一个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-并且其中R24和R25中的每一者独立为H、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
124.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，每个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-并且其中R24和R25中的每一者独立为H、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
125.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，至少一个R19是R24C(O)-、R24OC(O)-、R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-。
126.如权利要求70至118中任一项所述的化合物，其中，至少一个R19是R24R25NC(O)-或(R24O)(R25O)P(O)-并且其中R24和R25中的至少一者是T。
127.如权利要求70至126中任一项所述的化合物，其中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
128.如权利要求70至126中任一项所述的化合物，其中，R20是H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
129.如权利要求70至128中任一项所述的化合物，其中，每个R21独立为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3。
130.如权利要求70至129中任一项所述的化合物，其中，m是0。
131.如权利要求70至129中任一项所述的化合物，其中，m是1。
132.如权利要求70至129中任一项所述的化合物，其中：(i)m是0并且n是0；(ii)m是0并且n是1、2或3；或(iii)m是1并且n是0、1、2或3。
133.如权利要求70至129中任一项所述的化合物，其中，n是0、1、2、3或4。
134.如权利要求70至133中任一项所述的化合物，其中，式R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子。
135.如权利要求70至133中任一项所述的化合物，其中，式R8、R9、R10、R20或R21中的至少一个基团包含至少一个氟原子。
136.如权利要求70至133中任一项所述的化合物，其中，式R8、R9或R10中的至少一个基团包含至少一个氟原子。
137.如权利要求70至133中任一项所述的化合物，其中，式-(CR8R9)-、-(CR8R9)或-(CR8R9R10)的基团的至少一个R8和R9一起形成3元、4元、5元、6元或73元碳环状环或杂环状环。
138.一种式X’的化合物：
Figure FDA0003978727020000191
其中，
R1’和R2’中的每一者独立为C1-C3烷基；
R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；
每个Z独立为H、D或F；
a是1、2、3、4、5、6、7、8或9；并且
R30、R31和R32中的每一者独立为H、D或F，然而条件是R30、R31或R32中的至少一者是F。
139.一种式Y’的化合物，
Figure FDA0003978727020000192
其中，
R1’和R2’中的每一者独立为C1-C3烷基；
R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；
b是1、2或3；并且
R33和R34中的每一者独立为H、D、F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CHF3，然而条件是R33和R34中的至少一者选自F、-CH2F、-CHF2和-CF3。
140.如权利要求70所述的化合物，具有式22：
Figure FDA0003978727020000201
141.如权利要求70所述的化合物，具有式28：
Figure FDA0003978727020000202
142.如权利要求70所述的化合物，具有式31：
Figure FDA0003978727020000203
143.如权利要求70所述的化合物，具有式34：
Figure FDA0003978727020000204
144.如权利要求70所述的化合物，具有式37：
Figure FDA0003978727020000205
145.如权利要求70所述的化合物，具有式43：
Figure FDA0003978727020000206
146.如权利要求70所述的化合物，具有式46：
Figure FDA0003978727020000211
147.如权利要求70所述的化合物，具有式49：
Figure FDA0003978727020000212
148.一种用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德赖希共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
149.如权利要求148所述的方法，其中，所述对象表现出与正常对照对象相比降低的共济蛋白表达水平。
150.如权利要求148或权利要求149所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续6周或更久。
151.如权利要求148至149中任一项所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续12周或更久。
152.如权利要求148至151中任一项所述的方法，其中，所述对象已被诊断为患有弗里德赖希共济失调。
153.如权利要求152所述的方法，其中，所述弗里德赖希共济失调包括以下中的一者或多者：肌肉无力、协调性丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
154.如权利要求148至153中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
155.如权利要求148至154中任一项所述的方法，其中，所述化合物口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子透入、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用。
156.一种用于减少患有或疑似患有弗里德赖希共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，所述方法包括：向所述对象施用治疗有效量的如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
157.如权利要求156所述的方法，其中，所述哺乳动物对象具有与正常对照对象相比降低的共济蛋白表达。
158.如权利要求156或权利要求157所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续6周或更久。
159.如权利要求156至157中任一项所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续12周或更久。
160.如权利要求156至159中任一项所述的方法，其中，所述对象已被诊断为患有弗里德赖希共济失调。
161.如权利要求160所述的方法，其中，所述弗里德赖希共济失调包括以下中的一者或多者：肌肉无力、协调性丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
162.如权利要求156至161中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
163.如权利要求156至162中任一项所述的方法，其中，所述化合物口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子透入、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用。
164.一种用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德赖希共济失调的化合物或组合物，所述组合物包含如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物，所述化合物或组合物例如是药剂。
165.如权利要求164所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物有效增加或维持疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平。
166.如权利要求164所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物有效抑制疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平降低。
167.如权利要求164至166中任一项所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德赖希共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调性丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
168.如权利要求164至167中任一项所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续6周或更久时是有效的。
169.如权利要求164至167中任一项所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续12周或更久时是有效的。
170.一种用于提高有需要的对象中共济蛋白表达水平的化合物或组合物，所述组合物包含如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
171.如权利要求170所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续6周或更久时是有效的。
172.如权利要求170所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续12周或更久时是有效的。
173.组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德赖希共济失调的药剂中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
174.如权利要求173所述的用途，其中，所述药剂有效增加或维持疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平。
175.如权利要求173所述的用途，其中，所述药剂有效抑制疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平降低。
176.如权利要求173至175中任一项所述的用途，其中，所述药剂有效治疗选自由以下组成的组的弗里德赖希共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调性丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
177.如权利要求173至176中任一项所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续6周或更久时是有效的。
178.如权利要求173至176中任一项所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续12周或更久时是有效的。
179.组合物在制备用于与正常对照对象相比提高哺乳动物对象中的共济蛋白表达水平的药剂中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
180.如权利要求179所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续6周或更久时是有效的。
181.如权利要求179所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续12周或更久时是有效的。
182.如权利要求179至181中任一项所述的用途，其中，所述药剂有效提高诊断为患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平。
183.一种式Z的化合物：
Figure FDA0003978727020000241
其中，
R1’和R2’中的每一个者独立为C1-C3烷基；
R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；并且
u是1、2、3、4、5、6、7或8。
184.如权利要求183所述的化合物，其中，R1’、R2’和R3’中的每一者是-CH3。
185.如权利要求184所述的化合物，具有化合物M的式：
Figure FDA0003978727020000242
186.如权利要求184所述的化合物，具有化合物N的式：
Figure FDA0003978727020000243
187.如权利要求184所述的化合物，具有化合物O的式：
Figure FDA0003978727020000244
188.如权利要求184所述的化合物，具有化合物P的式：
Figure FDA0003978727020000245
189.如权利要求184所述的化合物，具有化合物Q的式：
Figure FDA0003978727020000246
190.一种式Z’的化合物：
Figure FDA0003978727020000251
其中，
R1’和R2’中的每一者独立为C1-C3烷基；
R3’是H、D、F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；并且
u是1、2、3、4、5、6、7或8。
191.如权利要求190所述的化合物，其中，R1’、R2’和R3’中的每一者是-CH3。
192.如权利要求191所述的化合物，具有式50：
Figure FDA0003978727020000252
193.如权利要求191所述的化合物，具有式51：
Figure FDA0003978727020000253
194.如权利要求191所述的化合物，具有式52：
Figure FDA0003978727020000254
195.如权利要求191所述的化合物，具有式53：
Figure FDA0003978727020000255
196.如权利要求191所述的化合物，具有式54：
Figure FDA0003978727020000256
197.一种组合物，通过将如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物溶解在溶剂中来制备。
198.一种制剂或药剂，包含如权利要求197所述的组合物。
199.一种制剂或药剂，包含如权利要求1至147和183至196中任一项所述的化合物。
200.如权利要求197、198或199所述的组合物、制剂或药剂的用途，其量足以治疗对象中的弗里德赖希共济失调的一种或多种症状。
201.一种包含醌头部基团和脂肪族尾部基团的化合物，其中；
a)所述醌头部基团包含至少一个C1-C4烷氧基取代基；并且
b)所述脂肪族尾部基团包含至少一个氟原子；
其中，
(i)所述化合物表现出两者：(x)细胞培养物中的复合物I旁路活性；和(y)对源自诊断为患有弗里德赖希共济失调的人的细胞中的铁死亡的保护；和
(ii)所述化合物具有2至7的计算或测量LogD，含端值。
202.如权利要求201所述的化合物，其中，所述醌头部基团包含两个烷氧基取代基。
203.如权利要求202所述的化合物，其中，所述烷氧基取代基是甲氧基或乙氧基。
204.如权利要求201至203中任一项所述的化合物，其中，所述脂肪族基团包含连接至脂肪族链的末端上的碳原子的三个氟原子。
205.如权利要求201至204中任一项所述的化合物，其中，所述脂肪族基团是完全饱和的。
206.如权利要求205所述的化合物，其中，所述化合物是非手性的。
207.如权利要求206所述的化合物，其中，所述化合物是化合物C、化合物Q、化合物P、化合物O、化合物E、化合物N、或化合物I；
Figure FDA0003978727020000261
Figure FDA0003978727020000271
208.一种包含氢醌头部基团和脂肪族尾部基团的化合物，其中；
a)所述氢醌头部基团包含至少一个C1-C4烷氧基取代基；并且
b)所述脂肪族尾部基团包含至少一个氟原子；
其中，
(I)所述化合物表现出两者：(x)细胞培养物中的复合物I旁路活性；和(y)对源自诊断为患有弗里德赖希共济失调的人的细胞中的铁死亡的保护；和
(ii)所述化合物当氧化为醌形式时，具有2至7的计算或测量LogD，含端值。
209.如权利要求208所述的化合物，其中，所述氢醌头部基团包含两个烷氧基取代基。
210.如权利要求209所述的化合物，其中，所述烷氧基取代基是甲氧基或乙氧基。
211.如权利要求208至210中任一项所述的化合物，其中，所述脂肪族基团包含连接至脂肪族链的末端上的碳原子的三个氟原子。
212.如权利要求208至211中任一项所述的化合物，其中，所述脂肪族基团是完全饱和的。
213.如权利要求212所述的化合物，其中，所述化合物是非手性的。
214.如权利要求213所述的化合物，其中，所述化合物是28、54、53、52、31、51或43；
Figure FDA0003978727020000272
Figure FDA0003978727020000281
215.一种包含醌头部基团和脂肪族尾部基团的化合物，其中；
c)所述醌头部基团包含至少一个C1-C4烷氧基取代基；并且
d)所述脂肪族尾部基团包含至少一个硅原子；
其中，
(I)所述化合物表现出两者：(x)细胞培养物中的复合物I旁路活性；和(y)对源自诊断为患有弗里德赖希共济失调的人的细胞中的铁死亡的保护；和
(ii)所述化合物具有2至7的计算或测量LogD，含端值。
216.如权利要求215所述的化合物，其中，所述醌头部基团包含两个烷氧基取代基。
217.如权利要求216所述的化合物，其中，所述烷氧基取代基是甲氧基或乙氧基。
218.如权利要求215至217中任一项所述的化合物，其中，所述脂肪族基团是完全饱和的。
219.如权利要求218所述的化合物，其中，所述化合物是非手性的。
220.如权利要求219所述的化合物，其中，所述脂肪族尾部基团包含4至8个碳原子，含端值。
221.如权利要求220所述的化合物，其中，所述化合物是化合物K；
Figure FDA0003978727020000291
222.一种包含氢醌头部基团和脂肪族尾部基团的化合物，其中；
a)所述氢醌头部基团包含至少一个C1-C4烷氧基取代基；并且
b)所述脂肪族尾部基团包含至少一个硅原子；
其中，
(I)所述化合物表现出两者：(x)细胞培养物中的复合物I旁路活性；和(y)对源自诊断为患有弗里德赖希共济失调的人的细胞中的铁死亡的保护；和
(ii)所述化合物当氧化为醌形式时，具有2至7的计算或测量LogD，含端值。
223.如权利要求222所述的化合物，其中，所述醌头部基团包含两个烷氧基取代基。
224.如权利要求223所述的方法，其中，所述烷氧基取代基是甲氧基或乙氧基。
225.如权利要求222至224中任一项所述的化合物，其中，所述脂肪族基团是完全饱和的。
226.如权利要求225所述的方法，其中，所述化合物是非手性的。
227.如权利要求226所述的化合物，其中，所述脂肪族尾部基团包含4至8个碳原子，含端值。
228.如权利要求227所述的方法，其中，所述化合物是化合物R；
Figure FDA0003978727020000292
229.一种用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德赖希共济失调或者降低的共济蛋白水平或活性的体征或症状的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的如权利要求201至228中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
230.如权利要求229所述的方法，其中，所述对象表现出与正常对照对象相比降低的共济蛋白表达水平。
231.如权利要求229或权利要求230所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续6周或更久。
232.如权利要求229至231中任一项所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续12周或更久。
233.如权利要求229至232中任一项所述的方法，其中，所述对象已被诊断为患有弗里德赖希共济失调。
234.如权利要求233所述的方法，其中，所述弗里德赖希共济失调包括以下中的一者或多者：肌肉无力、协调性丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症中。
235.如权利要求229至234中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
236.如权利要求229至235中任一项所述的方法，其中，所述化合物口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子透入、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用。
237.一种用于减少患有或疑似患有弗里德赖希共济失调的哺乳动物对象中的线粒体铁的方法，所述方法包括：向所述对象施用治疗有效量的如权利要求201至228中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
238.如权利要求237所述的方法，其中，所述哺乳动物对象具有与正常对照对象相比降低的共济蛋白表达。
239.如权利要求237或权利要求238所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续6周或更久。
240.如权利要求237至239中任一项所述的方法，其中，所述化合物每日施用持续12周或更久。
241.如权利要求237至240中任一项所述的方法，其中，所述对象已被诊断为患有弗里德赖希共济失调。
242.如权利要求241所述的方法，其中，所述弗里德赖希共济失调包括以下中的一者或多者：肌肉无力、协调性丧失、运动控制受损、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
243.如权利要求237至242中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
244.如权利要求237至243中任一项所述的方法，其中，所述化合物口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、鞘内、脑室内、经离子透入、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用。
245.一种用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德赖希共济失调的化合物或组合物，所述组合物包含如权利要求201至228中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物，所述化合物或组合物例如是药剂。
246.如权利要求245所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物有效增加或维持疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平。
247.如权利要求245所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物有效抑制疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平降低。
248.如权利要求245至247中任一项所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物有效治疗选自由以下组成的组的弗里德赖希共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调性丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
249.如权利要求245至248中任一项所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续6周或更久时是有效的。
250.如权利要求245至249中任一项所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续12周或更久时是有效的。
251.一种用于在提高有需要的对象中共济蛋白表达水平的化合物或组合物，所述组合物包含如权利要求201至228中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
252.如权利要求251所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续6周或更久时是有效的。
253.如权利要求251所述的化合物或组合物，其中，所述化合物或组合物在每日施用持续12周或更久时是有效的。
254.组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中的弗里德赖希共济失调的药剂中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求201至228中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
255.如权利要求254所述的用途，其中，所述药剂有效增加或维持疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平。
256.如权利要求254所述的用途，其中，所述药剂有效抑制疑似患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平降低。
257.如权利要求254至256中任一项所述的用途，其中，所述药剂有效治疗选自由以下组成的组的弗里德赖希共济失调的一种或多种症状：肌肉无力、协调性丧失、视力受损、听力受损、口齿不清、脊柱弯曲、糖尿病和心脏病症。
258.如权利要求254至257中任一项所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续6周或更久时是有效的。
259.如权利要求254至258中任一项所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续12周或更久时是有效的。
260.组合物在制备用于与正常对照对象相比提高哺乳动物对象中的共济蛋白表达水平的药剂中的用途，其中，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求201至228中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、水合物、和/或溶剂化物。
261.如权利要求260所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续6周或更久时是有效的。
262.如权利要求260所述的用途，其中，所述药剂在每日施用持续12周或更久时是有效的。
263.如权利要求260至262中任一项所述的用途，其中，所述药剂有效提高诊断为患有弗里德赖希共济失调的对象中的共济蛋白水平。
264.一种组合物，通过将如权利要求201至228中任一项所述的化合物溶解在溶剂中来制备。
265.一种制剂或药剂，包含如权利要求264所述的组合物。
266.一种制剂或药剂，包含如权利要求201至228中任一项所述的化合物。
267.如权利要求264、265或266所述的组合物、制剂或药剂的用途，其量足以治疗对象中的弗里德赖希共济失调的一种或多种症状。
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