KR20230005855A - 프리드리히 운동실조를 포함한 미토콘드리아 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

프리드리히 운동실조를 포함한 미토콘드리아 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유동물 대상체에서 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조 예방 또는 치료, 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조와 연관된 위험 인자, 징후 및/또는 증상 감소, 및/또는 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 가능성 또는 중증도 감소를 위한 치료 화합물, 조성물(예를 들어, 치료제 또는 의약) 및 방법을 제공한다. 본 발명은 상기 치료 조성물의 생산을 위한 신규한 중간체를 추가로 제공한다. 일부 사례에서, 중간체는 치료제 그 자체 또는 치료제의 프로드러그(예를 들어, 치료 화합물의 환원된 형태)일 수 있다.

Description

프리드리히 운동실조를 포함한 미토콘드리아 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2020년 4월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/004,639호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 내용은 임의의 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 일반적으로 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조(Friedreich's ataxia)를 예방, 개선 및/또는 치료하고/하거나, 이러한 질환의 중증도를 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 1) 신규한 치료 화합물 및 관련된 중간체(예를 들어, 크로만(벤조디하이드로피란), 퀴논, 하이드로퀴논, 벤조퀴논 및 하이드록시벤조퀴논)의 제조를 위한 방법 및/또는 2) 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조로 고통받고 있는 대상체에 본원에 개시된 신규한 화합물(그 자체 또는 제형화됨)의 치료적 유효량을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약제와 조합하여 투여하는 것에 관한 것이다.
도입
다음 설명은 독자의 이해를 돕기 위해 제공된다. 제공된 정보 또는 원용된 참고문헌 중 어느 것도 본원에 개시된 조성물 및 방법에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
프리드리히 운동실조(FA)는 핵 코딩된 미토콘드리아 단백질 프라탁신을 코딩하는 유전자에서 돌연변이에 의해 야기되는 치명적인, 단일유전자, 상염색체 열성 질환이다. 말초 및 중추 신경계 둘 다에서의 조직은 FA에서 영향을 받고, 치상핵, 클라크 칼럼(Clark's column), 척수소뇌로 및 배근 신경절을 포함한다. 이들 질환의 점진적인 악화는 대부분의 환자에 대해 인생의 30 년까지 독립적 보행의 손실로 종결되는 운동실조 악화를 야기한다.
FXN 유전자는 단백질 프라탁신을 코딩한다. 프라탁신은 철-황 클러스터 형성을 담당하는 철 결합 단백질이다. 프라탁신 결핍의 하나의 결과는 미토콘드리아 철 과부하이다.
프라탁신은 고도로 보전된 철 결합 단백질이다. 인간 프라탁신은 N-말단에 함유된 미토콘드리아 표적화 신호를 통해 미토콘드리아로 이입되는 210 개 아미노산 전구체로서 합성된다. 프라탁신 전구체는 그 후에 성숙한 14 kDa 단백질(잔기 81-210)로 절단된다.
프라탁신은 정전 방식으로 Fe2+ 및 Fe3+ 이온 둘 다에 결합하고 Fe-S 클러스터 조립 동안 철 샤페론으로서 기능한다. 프라탁신은 중심 Fe-S 클러스터 조립 복합체에 직접 결합하며, 이는 Nfs1 효소 및 Isu 스캐폴드 단백질로 구성된다. Nfs1은 황 생물유기 유도체의 합성에서 사용되는 시스테인 탈황효소이고 Isu는 Fe-S 클러스터가 조립되는 일시적 스캐폴드 단백질이다. 프라탁신은 Fe-S 클러스터 형성의 효율을 증가시키며, 이는 미토콘드리아 크렙(Kreb) 사이클 효소 아코니타아제를 활성화시키기 위해 요구된다. 프라탁신은 또한 프로토포르피린(PIX) 내로 미토콘드리아 철을 포함시킴으로써 미토콘드리아 철 저장 및 헴 생합성에서 역할을 한다.
프라탁신 기능의 손실은 철-황 클러스터 생합성의 방해, 미토콘드리아 철 과부하, 산화 스트레스, 손상된 호기성 전자 전달계 호흡 및 뇌, 척수, 배근 신경절 및 심장에서의 세포 사멸을 야기한다. 연구는 또한 프라탁신이 파킨슨병(Parkinson's disease)의 마우스 모델에서 MPTP-유도된 독성에 대해 도파민작용성 뉴런 세포를 보호한다는 것을 나타내었다.
페롭토시스는 아폽토시스와 생화학적으로 별개인 세포 사멸의 철-의존적 유형이고 통상적으로 세포 사멸 과정 동안 대량의 철 축적 및 지질 과산화를 동반한다. 페롭토시스-유도 인자는 상이한 경로를 통해 글루타티온 과산화효소에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 주어, 세포에서 지질 반응 산소 종(ROS)의 항산화 능력 및 축적에서의 감소를 야기하고, 결국 산화 세포 사멸을 야기할 수 있다. 최근 연구는 페롭토시스가 많은 질환, 예컨대 종양, 신경계 질환, 허혈-재관류 손상, 신장 손상, 및 혈액 질환의 병태생리학적 과정과 밀접하게 관련된다는 것을 나타내었다. 프라탁신(FXN)의 감소된 발현은 미토콘드리아 기능장애, 미토콘드리아 철 축적, 및 증가된 산화 스트레스와 연관된다. 최근 연구는 철 항상성 및 미토콘드리아 기능을 조절하는 프라탁신이 페롭토시스의 핵심 조절인자라는 것을 나타내었다. 이와 같이, 페롭토시스는 프리드리히 운동실조에 대한 치료 표적으로서 확인되었다. 상기 기재된 바와 같이, 페롭토시스는 글루타티온 고갈 및 지질 과산화물의 생산과 연관되며, 이는 리폭시게나아제 효소, 예컨대 리폭시게나아제-15에 의해 생성된다. 따라서, 리폭시게나아제-15를 표적화하는 것은 프리드리히 운동실조에 대한 치료 표적을 제공한다.
미토콘드리아 철 과부하는 손상된 미토콘드리아내 대사 및 결함 미토콘드리아 호흡 쇄를 야기한다. 결함 미토콘드리아 호흡 쇄는 증가된 자유 라디칼 생성 및 산화 손상을 야기하며, 이는 세포 생존력을 절충하는 메커니즘으로서 고려될 수 있다. 일부 증거는 프라탁신이 글루타티온 과산화효소의 활성화 및 티올의 상승을 통해 ROS를 해독할 수 있다는 것을 제시한다. (예를 들어, Calabrese et al., Journal of the Neurological Sciences, 233(1): 145-162 (June 2005) 참고).
프리드리히 운동실조는 FXN 유전자가 증폭된 인트론 GAA 반복부를 함유할 때 발생한다. 돌연변이체 FXN 유전자는 제1 인트론에서 확장된 GAA 삼중 반복부를 함유하고; 일부 혈통에서, 점 돌연변이가 또한 검출되었다. 결함은 전사와 번역 사이에 mRNA 전사체로부터 제거되는 인트론 내에 위치하기 때문에, 돌연변이된 FXN 유전자는 비정상 단백질의 생산을 야기하지 않는다. 대신에, 돌연변이는 유전자 침묵을 야기하며, 즉 돌연변이는 유전자의 전사를 감소시킨다.
증상은 통상적으로 5 내지 15 세에 개시되지만, 이들은 때때로 성인기에 나타난다. 나타나는 첫번째 증상은 보통 보행 운동실조, 또는 걷기 어려움이다. 운동실조는 점진적으로 악화되고 팔 및 몸통으로 천천히 확산된다. 보통 사지에서 감각의 손실이 있으며, 이는 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다른 특징은 특히 무릎 및 발목에서 건반사의 손실을 포함한다. 프리드리히 운동실조를 앓는 대부분의 사람들은 척추측만증이 발달하며, 이는 보통 치료를 위해 외과 수술을 요구한다. 구음장애(느리고 불분명한 말투)가 발달하고 점진적으로 악화될 수 있다. 프리드리히 운동실조의 후기 단계를 앓는 많은 개인들은 청력 및 시력 손실이 발달한다.
비후성 심근증, 심근 섬유증(심장의 근육에서 섬유-유사 물질의 형성), 및 심부전과 같은 심장 질환은 보통 프리드리히 운동실조를 동반한다. 심장 리듬 이상, 예컨대 빈맥(빠른 심박수) 및 심차단(심장 내부의 심장 박동의 손상된 전도)가 또한 일반적이다. 발생할 수 있는 다른 증상은 흉통, 숨가쁨, 및 심계항진을 포함한다.
프리드리히 운동실조를 앓는 많은 환자는 질환의 후기 단계에서 시력에서의 느린 감소를 나타낼 것이다. 프리드리히 운동실조의 가장 일반적인 안과 징후는 시신경병이다. 일부 경우에, 중증/재해 시각 손실을 경험한다.
프리드리히 운동실조를 앓는 사람 중 약 20%는 탄수화물 불내성이 발달하고 10%는 당뇨병이 발달한다. 프리드리히 운동실조를 앓는 대부분의 개인들은 매우 쉽게 피곤해지고 이들이 일반 질병, 예컨대 감기 및 독감으로부터 회복되기 위해 더욱 휴식을 요구하고 긴 시간이 걸린다는 것을 발견한다.
진행의 속도는 사람마다 달라진다. 일반적으로, 첫번째 증상의 출현 후 10 내지 20 년 이내에, 사람은 휠체어에 얽매이고, 질환의 후기 단계에 개인은 완전히 무력화될 수 있다. 프리드리히 운동실조는 기대 수명을 단축시킬 수 있으며, 심장 질환은 사망의 가장 일반적인 원인이다.
산화적 인산화(OXPHOS) 시스템의 5 개의 효소 복합체(즉, 복합체 I, 복합체 II, 복합체 III, 복합체 IV 및 복합체 V)가 미토콘드리아 막 내에 위치하고 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 감소된 수준(및 감소된 생산)을 야기하는 복합체 I 결핍은 프리드리히 운동실조와 연관된 것으로 여겨진다. 사실, 프리드리히 운동실조 환자의 세포에서 감소된 프라탁신 발현은 세포 내부의 비-생체이용성 철의 풀을 증가시키고, 이에 의해 자유 라디칼 생성, 세포에 대한 증가된 산화 손상 및 감소된 복합체 I 활성 및 세포내 ATP 생성에서의 연관된 감소를 야기한다는 것이 제시되었다(Heidari et al., Complex I and ATP Content Deficiency in Lymphocytes from Friedreich's Ataxia, Can. J. Neurol. Sci. 2009: 36: 26-31).
프리드리히 운동실조에 대한 알려진 치유는 없다. 일반적으로, 요법은 증상의 치료를 포함한다. 프리드리히 운동실조를 앓는 환자는 심장 질환이 발달할 위험에 있기 때문에, 이들은 보통 의약, 예컨대 베타 차단제, ACE 억제제 및/또는 이뇨제를 처방받는다. 산화 스트레스에 의해 야기된 손상은 프리드리히 운동실조의 진행에 관련되는 것으로 여겨지기 때문에, 항산화제, 예컨대 비타민 E, 이데베논 및 코엔자임 Q10이 보통 프리드리히 운동실조로 진단되거나 이를 갖는 것으로 의심되는 사람에게 공동-투여된다. 이들 화합물은 다양한 임상 시험에서 사용되었다.
현재, EPI-743(바티퀴논으로도 알려진 벤조퀴논 화합물)이 프리드리히 운동실조의 치료를 위한 2/3 상 임상 시험을 현재 모집하고 있다. 바티퀴논은 산화 스트레스를 감소시키고 미토콘드리아 기능을 개선하는 것으로 여겨진다.
오마벨록솔론은 항산화 및 항-염증 활성을 나타내는 것으로 여겨지는 2세대 합성 올레아난 트리테르페노이드이다. 오마벨록솔론은 프리드리히 운동실조의 치료를 위한 현재 완료된 2 상 임상 시험에 사용되었다.
프리드리히 운동실조의 치료를 위한 몇몇 다른 요법은 현재 임상 시험 중에 있지만, FDA 승인된 약물은 없다. 따라서, 프리드리히 운동실조로 진단된 환자의 필요를 해결하기 위한 양호한 약물 후보에 대한 필요성이 남아있다.
본 출원은 일반적으로 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조(Friedreich's ataxia)를 예방, 개선 및/또는 치료하고/하거나, 이러한 질환의 중증도를 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 1) 신규한 치료 화합물 및 관련된 중간체(예를 들어, 크로만(벤조디하이드로피란), 퀴논, 하이드로퀴논, 벤조퀴논 및 하이드록시벤조퀴논)의 제조를 위한 방법 및/또는 2) 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조로 고통받고 있는 대상체에 본원에 개시된 신규한 화합물(그 자체 또는 제형화됨)의 치료적 유효량을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약제와 조합하여 투여하는 것에 관한 것이다.
도 1a는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 신규한 비스-플루오르화된 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 1b는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 1c는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 2a는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 신규한 비스-플루오르화된 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 2b는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 2c는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 3a는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 신규한 비스-플루오르화된 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 3b는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 3c는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 4a는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 신규한 비스-플루오르화된 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 4b는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 4c는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 5a는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체(이 경우에, "꼬리 기"는 나타낸 바와 같은 꼬리 기 12임)의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 5b는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 꼬리-기 중간체(이 경우에, "꼬리 기"는 나타낸 바와 같은 꼬리 기 11임)의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 6a는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 머리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 6b는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 머리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 6c는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 머리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 6d는 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 머리-기 중간체의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 7a는 일부가 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 중간체이고 일부가 본원에 개시된 치료 조성물인 다양한 화합물의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 7b는 일부가 본원에 개시된 치료 조성물의 생산에 사용되는 중간체이고 일부가 본원에 개시된 치료 조성물인 다양한 화합물의 생산을 위한 화학적 도식의 도면이다.
도 8은 일반식 209, 209A, 209B, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b에 의해 나타낸 바와 같은 도 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 5a 및 5b에서 확인된 브로마이드의 생산에 유용한 다양한 가능한 알려진 알코올의 목록이다.
도 9는 일반식 700a로 나타내고, 도 6a 및 6b에 기재되고 일반식 703a 및 705a, 703b에 의해 나타낸 그리나드(Grignard) 또는 리튬화된 시약의 생산에 유용한 다양한 가능한 알려진 화합물이다.
I. 화학적 정의:
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의가 하기에 더욱 상세히 기재된다. 화학 원소는 Elements, GAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 7Sh Ed., inside cover의 주기율표에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원칙뿐 아니라, 특정 작용 모이어티 및 반응성은 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기재된다.
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 업계에서 이들의 전통적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학 구조 및 식은 화학 업계에 알려진 화학적 원자가의 표준 규범을 준수하는 것으로 의도된다. 값의 범위가 열거될 때, 각각의 값 및 범위 내의 하위범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 기 또는 모이어티가 "치환된"으로서 지칭될 때, 기의 수소 원자 중 하나 이상은 치환기로 치환되었다. 가능한 "치환기"는 예를 들어, (i) 중수소(D), 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 원자(개별적으로 F, Cl, Br 및 I 각각은 "할로겐"이고 집합적으로 F, Cl, Br 및 I는 "할로겐족"임); 또는 (ii) 메틸, 에틸, 프로필, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카보닐(즉, C=O), 니트릴(즉, -C≡N), 하이드록실 또는 보호된 하이드록실(즉, -OH 또는 -OPg, 이때 Pg는 보호기임), 알콕시(즉, -OR") 니트로(즉, -NO2) 기 또는 아미노(보호된 또는 비보호된 형태, 즉 -NH2 또는 -NHPg, 이때 Pg는 보호기임) 중 하나 이상을 포함하고, 각각은 수소 원자의 치환을 위한 각각의 가능한 위치에 대해 독립적으로 선택된다. 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카복실, 실릴, 에테르, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸), 시아노 등과 같은 다른 치환기가 고려된다. 치환되지 않는 기 또는 모이어티는 비치환된다.
본 출원의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화된 형태가 존재할 수 있으며, 예를 들어 이는 합성 후 화합물로부터 모든 용매를 제거하는 것이 어렵거나 불가능하기 때문이다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 출원의 범위 내에 포함된다. 본 출원의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 본 출원의 특정 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 출원의 특정 화합물은 다양한 염 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 출원에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시"는 헤테로알킬기의 하나의 예이고 일반식:
Figure pct00001
의 말단 산소에 연결된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 사이클로헤테로알킬기를 지칭하고, 상기 식에서 R"은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 사이클로헤테로알킬기이고
Figure pct00002
은 다른 화합물 또는 모이어티에 대한 알콕시기의 부착 지점을 형성하는 결합을 확인한다. 알콕시기의 각각의 사례는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나("비치환된 알콕시") 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알콕시"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다. 본원에 사용되는 불소 치환된 알콕시기의 일부 비-제한적인 예는 플루오로메톡시("-OCH 2 F"), 디플루오로메톡시("-OCHF 2 ") 및 트리플루오로메톡시("-OCF 3 ")를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다("C 1 -C 20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 -C 2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 개의 탄소 원자를 갖는다("C 1 알킬"). C1-C6 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3차 아밀(C5), 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 고차 알킬기(예를 들어, C1-C12)의 추가 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8), 노닐(C9), 데실(C10), 운데실(C11) 및 도데실(C12) 등을 포함한다. 알킬기의 각각의 사례는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나("비치환된 알킬") 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 4 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기 또는 단지 1 개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알킬"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다. 본원에 사용되는 치환된 알킬기의 일부 비-제한적인 예는 플루오로메틸("-CH 2 F"), 디플루오로메틸("-CHF 2 ") 및 트리플루오로메틸("-CF 3 ")을 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 알킬 쇄에서 하나 이상의 메틸렌기가 헤테로원자, 예컨대 O 또는 Si에 의해 치환될 수 있는 화합물을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 삼중 결합이 없는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다("C 2 -C 12 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 1-10 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대, 2-부테닐) 또는 말단(예컨대, 1-부테닐)일 수 있다. C2-C4 알케닐기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-C6 알케닐기의 예는 상술한 C2-C4 알케닐기뿐 아니라, 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐(C1), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 알케닐기의 각각의 사례는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나("비치환된 알케닐") 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 4 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기 또는 단지 1 개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알케닐"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다("C 2 -C 12 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 -C 3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 개의 탄소 원자를 갖는다("C 2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대, 2-부티닐) 또는 말단(예컨대, 1-부티닐)일 수 있다. C2-C4 알키닐기의 예는 에티닐(C2), 1- 프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. 알키닐기의 각각의 사례는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나("비치환된 알키닐") 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 4 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기 또는 단지 1 개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알키닐"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "중성 용매"는 O-H 또는 N-H 결합을 갖는 유기 용매를 지칭한다. 중성 용매의 비-제한적인 예는 아세토니트릴(ACN 또는 MeCN으로 축약됨), 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디클로로메탄(DCM), 디에틸 에테르(Et2O), 에틸 아세테이트(EtOAc), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"(때때로 "Ar"로서 축약됨)은 방향족 고리 시스템에 제공된 6-14 개의 고리 탄소 원자 및 0 개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열로 공유된 6, 10, 또는 14 개 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다("C 6 -C 14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴기는 6 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴기는 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴기는 14 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). 아릴기는 예를 들어, C6-C10-원 아릴로서 기재될 수 있고, 용어 "원"은 모이어티 내부의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 아릴기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴기의 각각의 사례는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나("비치환된 아릴") 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 4 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기 또는 단지 1 개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 아릴"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소 또는 염소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환기, 예컨대 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실(즉, -OH 또는 -OPg, 이때 Pg는 보호기임), 알콕시(즉, -OR), 니트로, 아미노(보호된 또는 비보호된 형태, 즉 -NH2 또는 -NHPg, 이때 Pg는 보호기임), 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸), 시아노 등으로 치환될 수 있다. 아릴기는 때때로 방향족 기(또는 방향족 모이어티)로서 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 링커를 통해 (C1-C20)알킬기(알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있음)에 부착되는 아릴 또는 헤테로아릴기(아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있음)의 라디칼을 지칭한다. 용어 "아릴알킬"은 치환되거나 비치환될 수 있는 기를 지칭한다. 용어 "아릴알킬"은 또한 아릴알킬기의 알킬 쇄 내의 하나 이상의 메틸렌기가 헤테로원자, 예컨대 O, N, P, Si, 및 S에 의해 치환될 수 있고, 질소, 인 및 황 원자가 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자가 선택적으로 하나 이상의 첨부된 알킬 및/또는 아릴기로 4차화될 수 있는 화합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 아릴알킬기는 예를 들어, 벤질(치환된 또는 비치환된 형태)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비-사이클릭 안정된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합의 알킬기에 연결된 아릴기(아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있음)의 라디칼을 지칭하고, 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 하나 이상의 첨부된 알킬 및/또는 아릴기로 4차화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "벤질기"는 하기 식의 기를 지칭한다:
Figure pct00003
상기 식에서, 각각의 A1은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -OCH3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴(-C≡N), 하이드록실/페놀(즉, -OH 또는 -OPg, 이때 Pg는 보호기임) 또는 니트로(-NO2)이다. 각각의 A1이 H이면, 벤질기는 비치환된다. 적어도 하나의 A1이 H가 아니면, 벤질기는 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클릭 고리" 또는 "카보사이클"은 연결된 탄소 원자에 의해 형성된 고리를 지칭한다. 카보사이클릭 고리는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나(예를 들어, "비치환된 사이클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다(예를 들어, "치환된 사이클로알킬"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다. 사이클로알킬기는 카보사이클릭 고리를 포함한다. 아릴기, 예컨대 벤젠은 카보사이클릭 고리를 포함한다. 카보사이클릭 고리는 3 개의 탄소 원자("C 3 카보사이클"), 4 개의 탄소 원자("C 4 카보사이클"), 5, 개의 탄소 원자("C 5 카보사이클"), 6 개의 탄소 원자("C 6 카보사이클"), 7 개의 탄소 원자("C 7 카보사이클") 또는 8 개의 탄소 원자("C 8 카보사이클")를 포함할 수 있다. 카보사이클릭 고리는 방향족일 수 있으며, 따라서 6 개의 탄소 원자("C 6 카보사이클"), 10 개의 탄소 원자("C 10 카보사이클") 또는 14 개의 탄소 원자("C 14 카보사이클")를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "키랄 크로마토그래피"는 크로마토그래피 분리로부터 광학적으로 풍부하거나 광학적으로 순수한 생산물을 얻기 위한 라세미, 및 때때로 부분입체 이성질체, 혼합물의 분리를 위한 키랄 칼럼(즉, 키랄 정지상)의 사용을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 3 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다("C 3 -C 12 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 3 -C 10 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 3 -C 8 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 3 -C 6 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 4 내지 6 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 4 -C 6 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 5 내지 6 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 5 -C 6 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 5 내지 7 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 5 -C 7 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 6 내지 7 개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C 6 -C 7 사이클로알킬"). 사이클로알킬기는 예를 들어, C4-C7-원 사이클로알킬로서 기재될 수 있고, 용어 "원"은 모이어티 내부의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 예시적인 C3-C6 사이클로알킬기는, 비제한적으로, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C7 사이클로알킬기는, 비제한적으로, 상술한 C3-C6 사이클로알킬기뿐 아니라, 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 및 사이클로헵타트리에닐(C7), 바이사이클로[2.1.1]헥사닐(C6), 바이사이클로[3.1.1]헵타닐(C7) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C10 사이클로알킬기는, 비제한적으로, 상술한 C3-C7 사이클로알킬기뿐 아니라, 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1 H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 상기 예를 나타낸 바와 같이, 특정 실시양태에서, 사이클로알킬기는 모노사이클릭("모노사이클릭 사이클로알킬")이거나 융합되고, 가교된 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 사이클로알킬")을 함유하고 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬기의 비-제한적인 예는 1-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄, 1-에틸바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 (3r,5r,7r)-1-에틸아다만탄을 포함한다. "사이클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되고, 부착 지점이 사이클로알킬 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우에 탄소의 수는 사이클로알킬 고리 시스템에서 탄소의 수를 계속 지정한다. 사이클로알킬기의 각각의 사례는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 사이클로알킬"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로헤테로알킬"은 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(헤테로원자는 탄소 원자에 대해 고리에서 치환됨)를 포함하는 사이클로알킬기의 라디칼을 지칭하고, 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 첨부된 알킬 및/또는 아릴기로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 사이클로헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치될 수 있지만, 일반적으로 각각의 헤테로원자는 사이클로알킬기의 적어도 2 개의 탄소 원자에 연결된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비-사이클릭 안정된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합의 라디칼을 지칭하고, 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 첨부된 알킬 및/또는 아릴기로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치될 수 있지만, 일반적으로 각각의 헤테로원자는 사이클로알킬기의 적어도 2 개의 탄소 원자에 연결된다. 예시적인 헤테로알킬기는, 비제한적으로, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-CH2-P(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, 및 -O-CH2-CH3를 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3, -CH2CH2-S-S-CH2CH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 최대 2 개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 헤테로알킬기의 각각의 사례는 독립적으로 선택적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킬") 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 4 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기 또는 단지 1 개의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 헤테로알킬"). 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클의 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 치환되거나 비치환될 수 있는 기를 지칭한다. 예를 들어, 치환기는 할로겐, 예컨대 불소일 수 있다. 헤테로아릴은 하나 또는 2 개의 고리, 예컨대 사이클로알킬, 아릴, 또는 제2 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 분자에 대한 헤테로아릴의 부착 지점은 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 고리 상에 있을 수 있고, 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 이미다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 인돌리지닐, 이미다조피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 인돌릴, 테트라하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미딜, 피라졸로[3,4]피리미딜 또는 벤조(b)티에닐을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환기, 예컨대 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실(즉, -OH 또는 -OPg, 이때 Pg는 보호기임), 알콕시(즉, -OR), 니트로, 아미노(보호된 또는 비보호된 형태, 즉 -NH2 또는 -NHPg, 이때 Pg는 보호기임), 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 시아노 등으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 때때로 헤테로방향족 기(또는 모이어티)로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 적어도 2 개의 상이한 원소의 원자의 고리를 지칭하며, 이중 하나는 탄소이다. 용어 "헤테로사이클릭 고리"는 유기 화학의 분야에서 잘 정립된 용어라는 증거로서 추가 참고는 Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Oxford University Press, Oxford, 1997에 대해 이루어진다. 헤테로사이클릭 고리는 지방족(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 또는 방향족(예를 들어, 피리딘)일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 물과 연합되는 화합물을 지칭한다. 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물에서 화합물 분자의 수에 대한 명확한 비로 있을 수 있다(있지 않을 수 있음).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적 비독성 산 또는 염기로 제조될 수 있는 치료적 활성 화합물의 염을 지칭한다. 본 출원의 화합물이 상대적 산성 작용성을 함유할 때, 염기 첨가 염은 순수하거나 적합한 불활성 용매 중에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 소망하는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적 허용 염기 첨가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 출원의 화합물이 상대적 염기성 작용성을 함유할 때, 산 첨가 염은 순수하거나 적합한 불활성 용매 중에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 소망하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적 허용 무기 염기로부터 유래된 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염 등을 포함한다. 약학적 허용 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하고, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연-발생 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민(NEt3), 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하고, 예컨대 염은 유기 염기의 양성화된 형태(예를 들어, [HNEt3]+)를 포함한다. 약학적 허용 무기 산으로부터 유래된 염은 붕산, 탄산, 할로겐화수소산(브롬화수소산, 염산, 불화수소산 또는 요오드화수소산), 질산, 인산, 술팜산 및 유황산의 염을 포함한다. 약학적 허용 유기산으로부터 유래된 염은 지방족 하이드록실산(예를 들어, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토바이온산, 말산, 및 타르타르산), 지방족 모노카복실산(예를 들어, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카복실산(예를 들어, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티스산, 히푸르산, 및 트리페닐아세트산), 방향족 하이드록실산(예를 들어, o-하이드록시벤조산, p-하이드록시벤조산, 1-하이드록시나프탈렌-2-카복실산 및 3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산), 아스코르브산, 디카복실산(예를 들어, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 숙신산), 글루쿠론산, 만델산, 점액산, 니코틴산, 오로트산, 팜산, 판토텐산, 술폰산(예를 들어, 벤젠술폰산, 캄포술폰산, 에디실산, 에탄술폰산, 이세티온산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 나프탈렌-2,6-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산(PTSA)), 시나포산(xinafoic acid) 등의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 허용 반대이온은 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드, 캄포설포네이트, 클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 히푸레이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 사프실레이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 시트레이트 염, 벤조에이트 염, 숙시네이트 염, 수베레이트 염, 락테이트 염, 옥살레이트 염, 프탈레이트 염, 메탄설포네이트 염, 벤젠설포네이트 염, 말레에이트 염, 트리플루오로아세테이트 염, 하이드로클로라이드 염, 또는 토실레이트 염이다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알지네이트 등, 및 유기산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염이 포함된다(예를 들어, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참고). 본 출원의 특정 구체적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 첨가 염으로 전환되게 하거나 양쪽성이온 형태로 존재하게 하는 염기성 및 산성 작용성 둘 다를 함유할 수 있다. 이들 염은 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상의 기술자에게 알려진 다른 약학적 허용 담체가 본 기술을 위해 적합하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호기" 또는 "Pg"는 분자 내의 작용기와 반응되고, 이에 결합되어(적어도 일부 기간 동안), 상기 작용기(예를 들어, -OH, -NH2, -SH)가 분자의 반응에 참여하는 것을 예방하지만, 화학기가 그 후에 제거되어, 상기 작용기를 재생할 수 있는 화학기를 지칭한다. 보호기가 유기 화학의 분야에서 잘 정립된 용어라는 증거로서 추가 참고는 Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Oxford University Press, Oxford, 1997에 대해 이루어진다. 추가 참고는 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.에 대해 이루어지며, 이는 유기 합성 반응을 위한 다양한 보호기(예를 들어, 하이드록실 또는 아민기에 대한 보호기(즉, Pg))의 적합성을 연구하기 위한 주요 참고문헌으로서 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 보통 가용매분해 반응에 의해 용매와 연합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이 물리적 연합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 전통적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 헥산(들), DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 특정 화합물 구조의 상호교환적 형태이고, 수소 원자 및 전자의 이동에서 달라지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조는 π 전자 및 원자(보통 H)의 이동을 통해 평형에 있을 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 호변이성질체이며, 이는 이들이 산 또는 염기를 이용한 처치에 의해 신속하게 상호전환되기 때문이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
II. 다른 정의:
기술의 특정 양태, 방식, 실시양태, 변형 및 특징은 하기에서 본 출원의 실질적 이해를 제공하기 위해 상세내용의 다양한 수준으로 기재된다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 특정 용어의 정의가 하기에 제공된다. 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 기술이 속하는 당업계의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명확히 지시하지 않는 경우, 복수 참고를 포함한다. 예를 들어, "a cell"에 대한 참고는 2 이상의 세포 등의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체에 약제(즉, 치료제) 또는 약물을 "투여하는 것" 또는 "투여"는 이의 의도된 기능을 수행하기 위해 화합물을 대상체에 도입하거나 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구 투여에 의해 수행될 수 있다. 투여는 피하로 수행될 수 있다. 투여는 정맥내로 수행될 수 있다. 투여는 안구내로 수행될 수 있다. 투여는 전신으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 투여는 국부로, 비강내로, 복강내로, 피내로, 눈으로, 척추강내로, 뇌실내로, 이온영동으로, 점막경유로, 유리체내로, 또는 근육내로 수행될 수 있다. 투여는 자가-투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "담체" 및 "약학적 허용 담체"는 화합물이 투여를 위해 함께 투여되거나 제형화되는 희석제, 아쥬반트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 허용 담체의 비-제한적인 예는 액체, 예컨대 물, 생리식염수, 및 오일; 고체, 예컨대 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 실리카 입자(나노입자 또는 마이크로입자) 요소 등을 포함한다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 향미제, 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약학적 허용 담체의 다른 예는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin에 기재된다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "개시를 지연시키는 것"은 통계학적 샘플에서 장애, 증상, 병태 또는 조짐의 하나 이상의 증상을 미처치된 대조군 샘플에 비해 처치된 샘플에서 정상에 비해 더욱 느리게 발생하도록 연기, 방해, 또는 야기하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 소망하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 정량, 예를 들어 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 생리학적 증상의 개시를 감소, 개선, 예방 또는 지연시키는 양을 지칭한다. 치료적 또는 예방적 적용의 맥락에서, 일부 실시양태에서, 대상체에 투여되는 조성물의 양은 질환의 유형 및 중증도 및 개체의 특징, 예컨대 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 의존할 것이다. 일부 실시양태에서, 이는 또한 질환의 정도, 중증도 및 유형에 의존할 것이다. 통상의 기술자는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 조성물은 또한 하나 이상의 추가 치료 화합물과 조합되어 투여될 수 있다(소위 "공동-투여", 예를 들어 추가 치료 화합물은 동시에, 순차적으로 또는 별도 투여에 의해 투여될 수 있음). 하나 이상의 추가 치료 화합물은 예를 들어, 심장 질환 또는 심부전의 위험을 겪고 있는 환자를 치료하기 위해 사용되는 베타 차단제, ACE 억제제 및/또는 이뇨제일 수 있다. 하나 이상의 추가 치료 화합물은 예를 들어, 제토-실러(Szeto-Schiller) 펩티드, 예컨대 SS-20 또는 SS-31(엘라미프레타이드 또는 벤다비아로도 알려짐)일 수 있다.
본원에 기재된 방법에서, 치료 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물, 및/또는 용매화물은 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 징후, 증상, 또는 위험 인자, 예를 들어 특히 팔 및 다리에서의 근육 약화, 조정력의 손실, 운동 제어 손상, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병, 심장 및/또는 안과 병태 또는 장애를 갖는 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료 화합물의 "치료적 유효량"은 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 징후, 증상, 또는 위험 인자의 존재, 빈도, 또는 중증도가 감소되거나 제거되는 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 생리학적 효과, 및/또는 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)의 위험 인자를 감소시키거나 개선하고/하거나, 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)의 진행 또는 개시를 지연시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "억제하다" 또는 "억제하는 것"은 대조군과 비교하여 객관적으로 측정가능한 양 또는 정도만큼 감소시키는 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 억제하다 또는 억제하는 것은 대조군과 비교하여 적어도 통계학적으로 유의미한 양만큼 감소시키는 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 억제하다 또는 억제하는 것은 대조군과 비교하여 적어도 5%만큼 감소시키는 것을 의미한다. 다양한 개별 실시양태에서, 억제하다 또는 억제하는 것은 대조군과 비교하여 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 33, 40, 50, 60, 67, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 99%만큼 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동시" 치료 사용은 동일한 경로에 의한 동일한 시간에 또는 실질적으로 동일한 시간에 적어도 2 개의 활성 성분의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "별도" 치료 사용은 동일한 시간에 또는 실질적으로 동일한 시간에 상이한 경로에 의한 적어도 2 개의 활성 성분의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "순차적" 치료 사용은 상이한 시간, 동일하거나 상이한 투여 경로의 적어도 2 개의 활성 성분의 투여를 지칭한다. 더욱 특히, 순차적 사용은 다른 것 또는 다른 것들의 투여가 개시되기 전에 활성 성분 중 하나의 전체 투여를 지칭한다. 따라서, 다른 활성 성분 또는 성분들을 투여하기 전에 수분, 수시간, 또는 수일에 걸쳐 활성 성분 중 하나를 투여하는 것이 가능하다. 이 정의에서 동시 치료는 없다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 살아있는 동물을 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 다양한 실시양태에서, 대상체는, 비제한적으로, 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 토끼, 양, 염소, 고양이, 개, 돼지, 미니피그, 말, 소, 또는 비-인간 영장류를 포함한 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는 것" 또는 "치료" 또는 "경감"은 물체가 표적화된 병리학적 병태 또는 장애를 감소시키거나, 경감시키거나 늦추는(줄이는) 치료적 치료를 지칭한다. 제한의 방식이 아닌 예로서, 본원에 기재된 방법에 따라 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 아세테이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트, 옥살레이트 또는 메실레이트 염, 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물, 및/또는 용매화물의 치료적 유효량을 받은 후, 대상체가, 비제한적으로, 예를 들어 특히, 팔 및 다리에서의 근육 약화, 조정력의 손실, 운동 제어 손상, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병, 심장 및/또는 안과 병태 또는 장애와 같은 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)의 하나 이상의 징후 및 증상의 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소 또는 부재를 나타내는 경우, 대상체는 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)에 대해 성공적으로 "치료"된다. 또한, 기재된 바와 같은 의학적 병태의 치료의 다양한 방식은 총 이하의 치료를 포함하고, 일부 생물학적 또는 의학적 관련 결과가 달성되는 "실질적인 것"을 의미하는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 프리드리히 운동실조를 치료하는 것은 본원에 사용된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 또한 프리드리히 운동실조의 특징인 감소된 프라탁신 활성 또는 프라탁신 발현 수준과 관련된 징후 및 증상을 치료하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 병태, 예를 들어 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 "예방" 또는 "예방하는 것"은 통계학적 샘플에서 미처치된 대조군 샘플에 비해 처치된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생에서 감소를 나타내거나, 미처치된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시에서 지연을 나타내는 결과를 지칭한다. 이러한 예방은 때때로 예방적 치료로서 지칭된다. 본원에 사용된 바와 같이, 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)을 예방하는 것은 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)의 개시를 예방하거나 지연시키는 것, 이의 진행 또는 발전을 예방하거나, 지연시키거나, 늦추는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 프리드리히 운동실조의 예방은 또한 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 징후 또는 증상의 재발을 예방하는 것을 포함한다.
III. 키랄/입체화학 고려사항:
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체(즉, 입체이성질체)로 존재할 수 있다. 나타낸 구조(청구항을 포함함)에서 키랄 중심은 별표(*)에 의해 본원에서 확인될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 또는 하나 이상의 입체이성질체가 풍부화된 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄-고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 제형화 및 결정화를 포함하여 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참고한다. 본 출원의 개시내용은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물과 같은 본원에 기재된 화합물을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 순수 거울상 이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 없으며(즉, 거울상 이성질체 과량); 이는 100% 순도를 달성하는 것이 극도로 어렵다는 의미에서 순도가 상대적 용어이기 때문이다. 다시 말해, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없으며, 따라서 "R" 형태의 거울상 이성질체 과량이다. 아미노산(더욱 일반적으로 "D" 및 "L" 거울상 이성질체의 측면에서 기재됨)에 대해, "D"-아미노산에 대해 배위는 "R"이고 "L"-아미노산에 대해 배위는 "S"인 것이 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, '실질적으로 없다'는 (i) 2% 미만의 "S" 형태를 함유하는 "R" 형태 화합물의 분취량; 또는 (ii) 2% 미만의 "R" 형태를 함유하는 "S" 형태 화합물의 분취량을 지칭한다. 용어 "거울상 이성질체로 순수" 또는 "순수 거울상 이성질체"는 화합물이 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 또는 99.9 중량% 초과의 특정 확인된 거울상 이성질체(예를 들어, 다른 거울상 이성질체와 비교함)를 포함한다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량을 기초로 한다.
본원에 제공된 조성물에서, 거울상 이성질체로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체로 순수한 "R" 형태 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체로 순수한 "R" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물에서 거울상 이성질체로 순수한 "R" 형태 화합물은 예를 들어, 화합물의 총 중량으로 적어도 약 95 중량% "R" 형태 화합물 및 최대 약 5 중량% "S" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체로 순수한 "S" 형태 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체로 순수한 "S" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물에서 거울상 이성질체로 순수한 "S" 형태 화합물은 예를 들어, 화합물의 거울상 이성질체의 총 중량으로 적어도 약 95 중량% "S" 형태 화합물 및 최대 약 5 중량% "R" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 없거나 아예 없이 제형화될 수 있다.
IV. 약학 조성물, 투여의 경로, 및 투여량:
일부 실시양태에서, 본 출원은 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본 출원의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본 출원의 복수의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함한다. 약학 조성물은 의약일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 출원의 약학 조성물은 본 출원의 화합물 또는 화합물들 이외의 적어도 하나의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 적어도 하나의 추가 치료제는 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 치료에 유용한 약제일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원의 약학 조성물은 예를 들어, 본 출원의 하나 이상의 화합물을 약학적 허용 담체 및, 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
본 출원의 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 치료 화합물(또는 화합물들)의 치료적 유효량을 함유하고 선택적으로 약학적 허용 담체 내에 분배될 수 있다. 약학 조성물의 구성요소는 또한 소망하는 약학적 효율을 실질적으로 손상시킬 상호작용이 없는 방식으로 본 출원의 화합물, 및 서로와 혼합될 수 있다.
상기 명시된 바와 같이, "유효량"은 소망하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 활성 화합물(또는 화합물들; 단독 또는 제형화됨)의 임의의 양을 지칭한다. 본원에 제공된 교시와 조합하면, 다양한 활성 화합물 중에서 선택하고 인자, 예컨대 역가, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 유해한 부작용의 중증도 및 투여의 방식을 칭량함으로써, 실질적인 원치않는 독성을 야기하지 않고 특정 대상체의 특정 병태 또는 질환을 치료하기에 더 유효한, 효과적인 예방적(즉, 예방성) 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정 지시에 대한 유효량은 치료되는 질환 또는 병태, 투여되는 본 출원의 특정 화합물, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 병태의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 의사 및 임상의에게 친숙한 방법에 의해 전-임상 시험 및/또는 임상 시험 동안 결정될 수 있다. 통상의 기술자는 과도한 경험이 필요 없이 본 출원의 특정 화합물 및/또는 다른 치료제(들)의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 최대 용량, 즉 일부 의학적 판단에 따라 최고 안전한 용량이 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 일일 다중 용량이 고려될 수 있다. 적절한 전신 수준은 예를 들어, 환자의 피크 또는 약물의 지속된 혈장 수준의 측정에 의해 결정될 수 있다. "용량" 및 "투여량"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용량은 자신에 의해, 타인에 의해 또는 장치(예를 들어, 펌프)의 방식으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 초기에 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 치료적 유효 용량은 또한 인간에서 시험된 화합물 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예컨대 다른 관련된 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구적 투여를 위해 높은 용량이 요구될 수 있다. 적용된 용량은 투여되는 화합물의 상대적 생체이용률 및 역가를 기초로 하여 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 당업계에 잘 알려진 바와 같은 다른 방법을 기초로 하여 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
요법 또는 예방에 사용하기 위한 화합물(단독 또는 약학 조성물로 제형화됨)은 적합한 동물 모델 시스템에서 시험될 수 있다. 인간 대상체에서 시험하기 전의 적합한 동물 모델 시스템은, 비제한적으로, 래트, 마우스, 닭, 소, 원숭이, 토끼, 돼지, 미니피그 등을 포함한다. 생체내(in vivo) 시험에서, 당업계에 알려진 임의의 동물 모델 시스템이 인간 대상체에 대한 투여 전에 사용될 수 있다.
임의의 치료 화합물, 조성물(예를 들어, 제형 또는 의약), 다른 치료제, 또는 이의 혼합물의 투여량, 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대해 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이고 이는 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 유리하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있는 한편, 비감염된 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여, 부작용을 감소시키기 위해 영향을 받은 조직의 부위에 이러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 치유가 이루어져야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나 아예 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 이내일 수 있다. 투여량은 이용되는 투여량 형태 및 이용되는 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효 용량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 공식화되어, 세포 배양액에서 결정된 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대 억제 절반을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있다. 이러한 정보가 사용되어, 인간에서 유용한 용량을 정확하게 결정할 수 있다. 혈장에서의 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 또는 예방 효과를 달성하기 위해 충분한 본원에 개시된 치료 화합물의 유효량은 약 0.000001 mg/체중kg/일 내지 약 10,000 mg/체중kg/일의 범위일 수 있다. 적합하게는, 투여량 범위는 약 0.0001 mg/체중kg/일 내지 약 100 mg/체중kg/일이다. 예를 들어, 투여량은 매일, 2 일마다, 또는 3 일마다 1 mg/체중kg 또는 10 mg/체중kg일 수 있거나 매주, 2 주마다 또는 3 주마다 1-10 mg/kg의 범위 이내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 화합물의 단일 투여량은 0.001-10,000 ㎍/체중kg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 담체에 용해되거나 현탁된 본원에 개시된 치료 화합물은 전달되는 mL 당 0.2 내지 2000 ㎍의 범위이다.
예시적 치료적 식이요법은 일일 1 회, 일일 2 회, 일일 3 회 또는 매주 1 회 투여를 수반할 수 있다. 치료 적용에서, 상대적으로 짧은 간격에서 상대적으로 높은 투여량은 때때로 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 또는 대상체가 질환의 증상의 부분적 또는 완전 개선을 나타낼 때까지 요구된다. 그 후에, 환자는 예방적 식이요법을 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 화합물의 치료적 유효량은 10-12 내지 10-6 몰, 예를 들어 대략 10-7 몰의 표적 조직에 존재하는 화합물의 농도로서 정의될 수 있다. 이 농도는 0.001 내지 100 mg/kg의 전신 용량 또는 체표면적에 의해 동등한 용량에 의해 전달될 수 있다. 용량의 일정은 예컨대, 연속 투여(예를 들어, 경구, 전신, 국부, 피하, 비경구적 주입 또는 경피 적용)를 또한 포함한 일일 또는 매주 1 회 투여에 의해 표적 조직에 치료 농도를 유지하기 위해 최적화될 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 정맥내 또는 피하 투여는 통상적으로 0.01 ㎍/kg/일 내지 20 mg/kg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 정맥내 또는 피하 투여는 통상적으로 0.01 ㎍/kg/일 내지 100 ㎍/kg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 정맥내 또는 피하 투여는 통상적으로 0.1 ㎍/kg/일 내지 1 mg/kg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 정맥내 또는 피하 투여는 통상적으로 10 ㎍/kg/일 내지 2 mg/kg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 정맥내 또는 피하 투여는 통상적으로 500 ㎍/kg/일 내지 5 mg/kg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 정맥내 또는 피하 투여는 통상적으로 1 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 정맥내 또는 피하 투여는 통상적으로 1 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일일 수 있다.
일반적으로, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 일일 경구 용량은 인간 대상체에 대해 약 0.01 ㎍/kg/일 내지 100 mg/kg/일일 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 일일 경구 용량은 인간 대상체에 대해 약 1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일 또는 약 10 mg/kg/일 내지 75 mg/kg/일일 것이다. 일일 1 회 이상 투여에서 0.1 내지 50 mg/kg 범위의 화합물(단독 또는 제형화됨)의 경구 용량은 치료 결과를 산출할 것이라는 것이 예상된다. 투여량은 투여의 방식에 따라 국소로 또는 전신으로 소망하는 약물 수준을 달성하기 위해 적절하게 조정될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여는 1 배 내지 수배 규모 낮은 일일 용량일 것이라는 것이 예상된다. 대상체에서의 반응이 이러한 용량에서 불충분한 경우에, 환자 내성이 허용하는 정도로 더 높은 용량(또는 상이한, 더욱 국소화된 전달 경로에 의한 효과적인 높은 용량)이 이용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 일일 다중 용량이 고려된다.
요법에서 사용하기 위해, 화합물(단독 또는 제형화됨)의 유효량은 소망하는 표면에 화합물을 전달하는 임의의 방식에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 약학 조성물을 투여하는 것은 통상의 기술자에게 알려진 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여의 경로는, 비제한적으로, 경구, 국부, 비강내, 전신, 정맥내, 피하, 복강내, 피내, 안구내, 눈, 척추강내, 뇌실내, 이온영동, 점막경유, 유리체내, 또는 근육내 투여를 포함한다. 투여는 자가-투여, 타인에 의한 투여 및 장치에 의한 투여를 포함한다.
본 출원의 제형은 약학적 허용 용액으로 투여될 수 있으며, 이는 일상적으로 약학적 허용 농도의 염, (예를 들어, NaCl 또는 소듐 포스페이트), 완충제, 보존제, 양립성 담체, 아쥬반트, 및 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
본원에 개시된 치료 화합물은 제형 또는 의약(즉, 약학 조성물)으로 대상체에 전달될 수 있다. 제형 및 의약은 예를 들어, 본원에 개시된 치료 화합물을 물 또는 담체(즉, 약학적 허용 담체) 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 제형 및 의약은 약학적 허용 용액으로 투여될 수 있으며, 이는 일상적으로 약학적 허용 농도의 염, 완충제, 보존제, 양립성 담체, 아쥬반트, 및 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
약학 조성물(예를 들어, 제형 또는 의약)은 담체를 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 활동의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코로브산, 티오메라솔(thiomerasol) 등에 의해 달성될 수 있다. 글루타티온 및 다른 항산화제가 산화를 예방하기 위해 포함될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 유리할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아리에트 또는 젤라틴을 포함함으로써 야기될 수 있다.
비경구, 피내, 피하 또는 안구내 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액(예를 들어, 제형 또는 의약)은 멸균 희석액, 예컨대 주사용수, 생리식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항진균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 클레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성의 조정을 위한 약제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스의 구성요소를 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구적 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다. 환자 또는 치료 의사의 편의를 위해, 투여량 제형은 단독으로 또는 치료 과정(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7 일 이상의 치료) 동안 모든 필요한 장비(예를 들어, 약물의 바이알, 희석액의 바이알, 주사기 및 바늘)를 함유한 키트로 제공될 수 있다.
전신 제형은 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것뿐 아니라, 경피, 점막경유 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
투여의 정맥내 및 다른 비경구적 경로를 위해, 본 출원의 화합물은 동결건조된 제제, 리포솜-삽입된 또는 -캡슐화된 활성 화합물의 동결건조된 제제, 수성 현탁액 중 지질 복합체, 또는 염 복합체로서 제형화될 수 있다. 동결건조된 제형은 일반적으로 투여 직전에 적합한 수용액, 예를 들어 멸균수 또는 생리식염수에서 재구성된다.
주사에 적합한 약학 조성물(예를 들어, 제형 또는 의약)은 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 안산염 완충 생리식염수(PBS)를 포함한다. 주사에 의한 투여를 위한 조성물은 일반적으로 무균일 것이고 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에 안정적이어야 하고 미생물, 예컨대 세균 및 진균의 오염 활동에 대해 보존되어야 한다.
멸균 주사액(예를 들어, 제형 또는 의약)은 요구되는 양의 활성 화합물을 요구되는 바와 같이 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합을 갖는 적절한 용매에 포함시킨 후, 여과 살균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산매 및 상기 열거된 것 이외의 요구되는 성분을 함유하는 멸균 비히클에 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조의 통상적인 방법은 진공 건조 및 동결 건조를 포함하며, 이는 활성 성분 + 이의 이전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 소망하는 성분의 분말을 산출할 수 있다.
치료 화합물 또는 약학 조성물은 이들을 전신으로 전달하는 것이 바람직할 때, 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한(예를 들어, IV 주사에 의하거나 정의된 시간에 걸쳐 투여를 계량하기 위한 펌프를 통한) 비경구적 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 추가 보존제와 함께 제시될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구적 투여를 위한 약학 조성물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 치료 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 치료 화합물의 가용성을 증가시키는 약제를 함유하여, 고도로 농축된 용액을 제조시킬 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물(들)을 당업계에 잘 알려진 약학적 허용 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 출원의 화합물이 치료될 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예컨대 알긴산, Primogel®, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테레이트; 활택제, 예컨대 콜로이드 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다.
경구 용도를 위한 약학 제제는 선택적으로 소망하는 경우, 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여 고체 부형제로서 얻어질 수 있다. 적합한 부형제는 특히 필러, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제이다. 소망하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소듐 알지네이트가 첨가될 수 있다. 선택적으로, 경구 제형은 또한 내부 산 조건을 중성화하기 위해 생리식염수 또는 완충액, 예를 들어 EDTA에서 제형화될 수 있거나 임의의 담체 없이 투여될 수 있다.
또한, 유도체의 경구 전달이 효과적이도록 화학적으로 변형될 수 있는 상기의 경구 투여량 형태가 구체적으로 고려된다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 치료제(들), 성분(들), 및/또는 부형제(들)에 대한 적어도 하나의 모이어티의 부착이며, 상기 모이어티는 (a) 산 가수분해의 억제; 및 (b) 위 또는 장으로부터 혈류 내로의 흡수를 허용한다. 또한, 치료제(들), 성분(들), 및/또는 부형제(들)의 전체 안정성에서의 증가 및 신체에서 순환 시간에서의 증가가 바람직하다. 이러한 모이어티의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다. Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-9 (1982). 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸을 포함한다. 상기 나타낸 바와 같은 약학적 사용을 위해, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티가 적합하다.
치료제(들), 성분(들), 및/또는 부형제(들)의 재형에 대해, 방출의 위치는 위, 소장(십이지장, 공장, 또는 회장), 또는 대장일 수 있다. 통상의 기술자는 위에서 용해되지 않고, 십이지장 또는 장 내의 어느 곳에서든 물질을 방출할 이용가능한 제형을 갖는다. 바람직하게는, 방출은 본 출원의 화합물(또는 유도체)의 보호에 의해 또는 위 환경 너머, 예컨대 장에서의 생물학적 활성 물질의 방출에 의해 위 환경의 유해 효과를 회피할 것이다.
코팅 또는 코팅의 혼합물은 또한 위에 대한 보호가 의도되지 않는 정제에 대해 사용될 수 있다. 이는 당 코팅, 또는 삼키기 용이한 정제를 제조하는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건식 치료제(예를 들어, 분말)의 전달을 위한 경질 셸(예컨대, 젤라틴)로 구성될 수 있고; 액체 형태를 위해, 연질 젤라틴 셸이 사용될 수 있다. 카세제의 셸 물질은 두꺼운 전분 또는 다른 식용 종이일 수 있다. 알약, 로젠지, 몰딩된 정제 또는 정제 가루에 대해, 습식 매싱(massing) 기술이 사용될 수 있다.
치료 화합물 또는 약학 조성물은 약 1-2 mm의 입자 크기의 과립 또는 펠릿의 형태의 미세 다중-입자로서 제형에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제형은 또한 분말, 가볍게 압축된 플러그(plug) 또는 정제와 같을 수 있다. 치료 화합물 또는 약학 조성물은 압축에 의해 제조될 수 있다.
착색제 및 향미제가 전부 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 화합물 또는 약학 조성물(또는 유도체)는 제형화된 다음에, 식용 생산물, 예컨대 착색제 및 향미제를 함유한 냉장 음료 내에 추가로 함유될 수 있다.
불활성 물질로 치료 화합물 또는 약학 조성물의 부피를 희석하거나 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토오스, 무수 락토오스, 셀룰로오스, 수크로오스, 변형된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 칼슘 트리포스페이트, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함한 특정 무기 염이 또한 필러로서 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 이용가능한 희석제는 Fast-Flo®, Emdex®, STARCH 1500®, Emcompress® 및 Avicel®이다.
붕해제가 고체 투여량 형태로 치료 화합물 또는 조성물의 제형에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용되는 물질은, 비제한적으로, 전분을 기초로 한 상업적 붕해제인 Explotab을 포함한 전분을 포함한다. 나트륨 전분 글리콜레이트, Amberlite®, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 울트라마일로펙틴, 소듐 알지네이트, 젤라틴, 오렌지 필, 산 카복시메틸 셀룰로오스, 천연 스펀지 및 벤토나이트가 전부 사용될 수 있다. 붕해제의 다른 형태는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말화된 검은 붕해제 및 결합제로서 사용될 수 있고 이들은 분말화된 검, 예컨대 한천, 카라야 검 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다. 알긴산 및 이의 나트륨 염이 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제가 사용되어, 치료제와 함께 유지되어, 경질 정제를 형성할 수 있고 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 생산물로부터의 물질을 포함할 수 있다. 다른 것들은 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC) 및 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)는 둘 다 알코올 용액에서 사용되어, 치료제를 과립화할 수 있다.
항-마찰제가 치료제의 제형에 포함되어, 제형 가공 동안 끈적거림을 예방할 수 있다. 윤활제는 치료제와 주형 벽 사이의 층으로서 사용될 수 있고, 이들은, 비제한적으로, 이의 마그네슘 및 칼슘 염을 포함한 스테아르산, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함한다. 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG), Carbowax™ 4000 및 6000과 같은 가용성 윤활제가 또한 사용될 수 있다.
제형화 동안 약물의 흐름 특성을 개선할 수 있고 압축 동안 재배열을 돕기 위한 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 전분, 탈크, 발열성 실리카 및 수화 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
수성 환경으로의 치료 화합물 또는 조성물의 용해를 돕기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 음이온 세제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 설포네이트를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 양이온 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 계면활성제로서 제형에 포함될 수 있는 잠재적 비-이온성 세제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로오스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 이들 계면활성제는 본 출원의 화합물 또는 유도체의 제형에 단독으로 또는 상이한 비의 혼합물로서 존재할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 실링된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 필러, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정제와의 혼합물에 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해 제형화된 마이크로스피어가 또한 사용될 수 있다. 이러한 마이크로스피어는 당업계에 잘 정의되어 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량으로 있어야 한다.
구강 투여를 위해, 조성물은 전통적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
국부 투여를 위해, 화합물은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 전신 제형은 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것뿐 아니라, 경피, 점막경유 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 출원에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 조성물(예를 들어, 의약)은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께 압축된 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형, 의약 또는 치료 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압축된 용기 또는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법은 미국 특허 제6,468,798호에 기재된 것을 포함한다. 압축된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 치료 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지가 제형화될 수 있다.
본 출원의 치료 화합물 또는 약학 조성물의 비강 전달이 또한 고려된다. 비강 전달은 폐에서 생산물의 퇴적에 대한 필요 없이 치료 화합물 또는 약학 조성물을 코에 투여한 후 본 출원의 치료 화합물 또는 약학 조성물을 혈류로 직접 통과시킨다. 비강 전달을 위한 제형은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란을 이용한 것을 포함한다.
비강 투여를 위해, 유용한 장치는 계량된 용량 분무기가 부착되는 작은 경질 병이다. 일부 실시양태에서, 계량된 용량은 본 출원의 약학 조성물 용액을 정의된 부피의 챔버 내로 이동시킴으로써 전달되며, 챔버는 챔버에서 액체가 압축될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화시키기 위한 치수의 구멍을 갖는다. 챔버는 치료 화합물 또는 약학 조성물을 투여하기 위해 압축된다. 구체적 실시양태에서, 챔버는 피스톤 배열이다. 이러한 장치는 상업적으로 이용가능하다.
대안적으로, 스퀴징될(squeezed) 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화시키기 위한 치수의 구멍 또는 개구를 갖는 플라스틱 스퀴즈 병이 사용된다. 개구는 보통 병의 상부에서 발견되고, 상부는 일반적으로 에어로졸 제형의 효율적인 투여를 위해 비강 통로에 부분적으로 맞춤화되도록 점점 가늘어진다. 바람직하게는, 비강 흡입기는 치료 화합물 또는 약학 조성물의 측정된 용량의 투여를 위해 에어로졸 제형의 계량된 양을 제공할 것이다.
대안적으로, 치료 화합물 또는 약학 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무-발열원 물을 이용한 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물(또는 이의 염)의 폐 전달이 본원에서 고려된다. 화합물 또는 약학 조성물은 흡입 동안 포유동물의 폐로 전달되고 폐 상피 내벽을 가로질러 혈류로 횡단한다. 흡입된 분자의 다른 보고서는 Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990) (류프로라이드 아세테이트); Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989) (엔도텔린-1); Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989) (α1-항트립신); Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146 (a-1-프로티나아제); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (재조합 인간 성장 호르몬); Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488 (인터페론-감마 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz et al., 미국 특허 제5,284,656호(과립구 집락 자극 인자; 참고로 포함됨)를 포함한다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은 Wong et al.에 대해 1995년 9월 19일자로 등록된 미국 특허 제5,451,569호(침고로 포함됨)에 기재되어 있다.
본 기술의 실시에서 사용하기 위해, 비제한적으로, 네뷸라이저, 계량된 용량 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하여, 치료 생산물의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계 장치가 고려되며, 이들 전부는 통상의 기술자에게 친숙하다.
본 기술의 실시에 적합한 상업적으로 이용가능한 장치의 일부 구체적인 예는 Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Mo.에 의해 제조된 Ultravent™ 네뷸라이저; Marquest Medical Products, Englewood, Colo.에 의해 제조된 Acorn II® 네뷸라이저; Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina에 의해 제조된 Ventolin® 계량된 용량 흡입기; 및 Fisons Corp., Bedford, Mass에 의해 제조된 Spinhaler® 분말 흡입기이다.
모든 이러한 장치는 본 출원의 화합물의 제공에 적합한 제형의 사용을 요구한다. 통상적으로, 각각의 제형은 이용되는 장치의 유형에 대해 특이적이고 요법에 유용한 보통의 희석제, 아쥬반트 및/또는 담체와 함께 적절한 추진제 물질의 사용을 포함할 수 있다. 또한, 리포솜, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐, 나노스피어, 포접 복합체, 또는 다른 유형의 담체의 사용이 고려된다. 본 출원의 화학적으로 변형된 화합물이 또한 화학적 변형의 유형 또는 이용되는 장치의 유형에 따라 상이한 제형으로 제조될 수 있다.
분출 또는 초음파의 네뷸라이저를 이용한 사용에 적합한 제형은 예를 들어, 용액의 mL 당 생물학적 활성 화합물 약 0.01 내지 50 mg의 농도의 물에 용해된 본 출원의 화합물(또는 유도체)을 포함할 수 있다. 제형은 또한 완충제 및 단당(예를 들어, 억제제 안정화 및 삼투압의 조절을 위한 것)을 포함할 수 있다. 네뷸라이저 제형은 또한 계면활성제를 함유하여, 에어로졸 형성시 용액의 미립자화에 의해 야기된 본 출원의 화합물의 표면 유도된 응집을 감소시키거나 예방할 수 있다.
계량된-용량 흡입기 장치를 이용한 사용을 위한 제형은 일반적으로 계면활성제의 도움으로 추진제에 현탁된 본 출원의 화합물(또는 유도체)을 함유하는 미세하게 분열된 분말을 포함할 수 있다. 추진제는 이 목적을 위해 임의의 전통적인 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 또는 이의 조합을 포함한 탄화수소일 수 있다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴을 포함한다. 올레산이 또한 계면활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입기 장치로부터 제공하기 위한 제형은 본 출원의 화합물(또는 유도체)을 함유하는 미세하게 분열된 건조 분말을 포함할 수 있고 또한 장치로부터 분말의 확산을 용이하게 하는 양, 예를 들어 제형의 중량으로 50 내지 90%의 증량제, 예컨대 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 또는 만니톨을 포함할 수 있다. 본 출원의 화합물(또는 유도체)은 깊은 폐로의 가장 효과적인 전달을 위해 10 마이크로미터(μm) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5 μm의 평균 입자 크기를 갖는 입자 또는 나노입자 형태로 유리하게 제조될 수 있다.
본 출원의 약학 조성물의 비강 전달이 또한 고려된다. 비강 전달은 폐에서 생산물의 증착에 대한 필요 없이 치료 생산물을 코에 투여한 후 본 출원의 약학 조성물을 혈류로 직접 통과시킨다. 비강 전달을 위한 제형은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란을 이용한 것을 포함한다.
비강 투여를 위해, 유용한 장치는 계량된 용량 분무기가 부착되는 작은 경질 병이다. 일 실시양태에서, 계량된 용량은 본 출원의 약학 조성물 용액을 정의된 부피의 챔버 내로 이동시킴으로써 전달되며, 챔버는 챔버에서 액체가 압축될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화시키기 위한 치수의 구멍을 갖는다. 챔버는 본 출원의 약학 조성물을 투여하기 위해 압축된다. 구체적 실시양태에서, 챔버는 피스톤 배열이다. 이러한 장치는 상업적으로 이용가능하다.
대안적으로, 스퀴징될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화시키기 위한 치수의 구멍 또는 개구를 갖는 플라스틱 스퀴즈 병이 사용된다. 개구는 보통 병의 상부에서 발견되고, 상부는 일반적으로 에어로졸 제형의 효율적인 투여를 위해 비강 통로에 부분적으로 맞춤화되도록 점점 가늘어진다. 바람직하게는, 비강 흡입기는 약물의 측정된 용량의 투여를 위해 에어로졸 제형의 계량된 양을 제공할 것이다.
화합물은 이들을 전신으로 전달하는 것이 바람직할 때, 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구적 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로, 선택적으로 추가 보존제와 함께 제시될 수 있다. 상기 제형은 IV 백으로부터 전달되고, 주사기 또는 펜 주사기 장치를 통해 주사될 수 있다. 제형/조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구적 투여를 위한 약학 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 화합물의 가용성을 증가시키는 약제를 함유하여, 고도로 농축된 용액을 제조시킬 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무-발열원 물을 이용한 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
조성물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 전통적인 좌약 베이스를 함유한 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제형화될 수 있다.
눈 또는 안구내 지시에 대해, 치료 화합물 또는 약학 조성물을 눈 또는 눈 근처의 영역에 전달하는 임의의 적합한 방식이 사용될 수 있다. 눈 제형에 대해, 일반적으로 Mitra (ed.), Ophthalmic Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. (1993) 및 또한 Havener, W. H., Ocular Pharmacology, C.V. Mosby Co., St. Louis (1983)를 참고한다. 눈 또는 그 근처의 투여에 적합한 약학 조성물의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 안구 삽입물, 미니정제, 및 국부 제형, 예컨대 점안액, 연고, 및 제자리(in situ) 겔을 포함한다. 일 실시양태에서, 콘택트 렌즈는 본원에 개시된 치료 화합물을 포함하는 약학 조성물로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 단일 용량은 눈에 투여되는 치료 화합물 또는 약학 조성물 0.1 ng 내지 5000 ㎍, 1 ng 내지 500 ㎍, 또는 10 ng 내지 100 ㎍을 포함한다.
점안액은 눈에 직접 투여될 수 있는 멸균 액체 제형을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 점안액은 본원에 개시된 적어도 하나의 치료 화합물을 포함하고 하나 이상의 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 점안액에 대한 최적의 pH는 눈물액의 것과 동등하고 약 7.4이다.
제자리(in situ) 겔은 외부 인자, 예컨대 적절한 pH, 온도, 및 전해질의 존재에 의해 영향을 받을 때, 졸겔(sol-to-gel) 전이를 겪는 능력을 나타내는 점성 액체이다. 이 특성은 안구 표면으로부터의 약물 배수의 지연 및 활성 성분 생체이용률의 증가를 야기한다. 제자리 겔 제형에 일반적으로 사용되는 중합체는, 비제한적으로, 젤란 검, 폴록사머, 제형을 함유한 실리콘 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 화합물은 (약학 조성물로서) 제자리 겔로 제형화된다.
국부 눈 투여를 위해, 치료 화합물 또는 약학 조성물은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 연고는 눈 또는 피부에 대한 국부 사용과 같은 외부 사용을 위한 반고체 투여량 형태이다. 일부 실시양태에서, 연고는 인간 심부 체온에 근접한 융점 또는 연화점의 고체 또는 반고체 탄화수소 베이스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈에 적용되는 연고는 작은 방울로 분해되고, 이는 결막낭에서 장기간 동안 머무르며, 따라서 생체이용률을 증가시킨다.
안구 삽입물은 전통적인 눈 약물 형태의 약점이 없는 고체 또는 반고체 투여량 형태이다. 이들은 비루관을 통한 유출과 같은 방어 메커니즘에 덜 민감하고, 장기간 동안 결막낭에 머무르는 능력을 나타내고, 전통적인 투여량 형태에 비해 더욱 안정적이다. 이들은 또한 하나 이상의 치료 화합물의 정확한 투여, 일정한 속도를 갖는 하나 이상의 치료 화합물의 느린 방출 및 하나 이상의 치료 화합물의 전신 흡수의 제한과 같은 이점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안구 삽입물은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 치료 화합물 및 하나 이상의 중합체 물질을 포함한다. 중합체 물질은, 비제한적으로, 메틸셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)), 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP K-90), 폴리비닐 알코올, 키토산, 카복시메틸 키토산, 젤라틴, 및 상술한 중합체의 다양한 혼합물을 포함할 수 있다. 안구 삽입물은 실리카를 포함할 수 있다. 안구 삽입물은 리포솜, 분해성 또는 생물분해성 중합체(하기에 더욱 상세히 기재됨)의 나노입자 또는 마이크로입자를 포함할 수 있다.
미니정제는 결막낭에 적용 후 겔로 전이되고, 이에 의해 활성 성분(즉, 본원에 개시된 치료 화합물)과 안구 표면 사이의 접촉 기간을 연장시키고, 결국 치료 화합물의 생체이용률을 증가시키는 생물분해성, 고체 약물 형태이다. 미니정제의 이점은 결막낭에 대한 용이한 적용, 비루관을 통한 눈물 또는 유출과 같은 방어 메커니즘에 대한 저항, 점막접착성 중합체의 존재에 의해 야기된 각막과의 긴 접촉, 및 외부 담체 층의 팽창으로 인해 적용 위치에서 제형으로부터 활성 성분의 점진적인 방출을 포함한다. 미니정제는 본원에 개시된 치료 화합물 중 하나 이상 및 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 미니정제 제형에 사용하기에 적합한 중합체의 비제한적인 예는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트(예를 들어, 폴리아크릴산 및 이의 가교된 형태), Carbopol® 또는 카보머, 키토산, 및 전분(예를 들어, 드럼-건조된 왁스 옥수수 전분)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 미니정제는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 부형제의 비제한적인 예는 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
눈 또는 안구 제형 및 의약은 비-독성 보조 물질, 예컨대 사용시 비-손상인 항균 구성요소, 예를 들어 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질도데시늄 브로마이드, 벤질 알코올, 또는 페닐에탄올; 완충 성분, 예컨대 염화나트륨, 붕산나트륨, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 또는 글루코네이트 완충제; 및 다른 전통적인 성분, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료 화합물을 포함하는 안구 제형의 점도는 증가되어, 각막과의 접촉 및 눈에서의 생체이용률을 개선한다. 점도는 생물학적 막을 통해 분산되지 않고 물에서 3 차원 네트워크를 형성하는 고분자량의 친수성 중합체의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 이러한 중합체의 비제한적인 예는 폴리비닐 알코올, 폴록사머, 히알루론산, 카보머, 및 폴리사카라이드, 셀룰로오스 유도체, 젤란 검, 및 잔탄 검을 포함한다.
일부 실시양태에서, 안구 제형은 예를 들어 졸-겔로서 눈 내로 주사될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안구 제형은 데포 제형, 예컨대 제어 방출 제형이다. 이러한 제어 방출 제형은 입자, 예컨대 마이크로입자 또는 나노입자를 포함할 수 있다.
상기 기재된 제형과 함께, 본원에 개시된 치료 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀션) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는, 비제한적으로, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 액체 또는 고체 약학 제제 형태는 예를 들어, 흡입을 위한 수용액 또는 생리식염수 용액이거나, 마이크로캡슐화되거나, 코크리트화되거나(encochleated), 미세 금 입자 상에 코팅되거나, 리포솜에 함유되거나, 분무되거나, 에어로졸이거나, 피부 내로의 이식을 위한 펠릿이거나, 피부 내로 스크래치될 날카로운 물체 상에 건조될 수 있다. 약학 조성물은 또한 입자, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐, 좌약, 시럽, 에멀션, 현탁액, 크림, 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 방울 또는 제제를 포함하며, 제제 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽창제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재된 바와 같이 관습적으로 사용된다. 약학 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합할 수 있다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 검토에 대해, Langer R, Science 249:1527-33 (1990)을 참고한다.
구체적으로, 비제한적으로, 본 출원의 화합물을 포함하는 치료제(들)는 입자로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 입자는 본 출원의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료제(들)의 전부 또는 일부를 구성할 수 있는 나노입자 또는 마이크로입자(또는 일부 사례에서, 큰 입자)를 의미한다. 입자는, 비제한적으로, 장 코팅을 포함한 코팅에 의해 둘러싸인 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자에 걸쳐 분포될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 내에 흡착될 수 있다. 입자는 0 차 방출, 1 차 방출, 2 차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출, 및 이의 임의의 조합 등을 포함한 임의의 차수의 방출 동역학의 것일 수 있다. 입자는 치료제(들)와 함께, 비제한적으로, 침식성, 비-침식성, 생물분해성, 또는 비생물분해성 물질 또는 이의 조합을 포함하여 약학 및 의약의 업계에서 일상적으로 사용되는 물질 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 입자는 액체 또는 반-고체 상태에서 본 출원의 화합물을 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상의 것일 수 있다.
비-생물분해성 및 생물분해성 중합체 물질 둘 다는 치료제(들)를 전달하기 위한 입자의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 방출을 소망하는 기간을 기초로 하여 선택된다. 특정 관심 생체결합성 중합체는 Sawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7에 기재된 생체침식성 하이드로겔을 포함하며, 이의 교시는 본원에 참고로 포함된다. 이들은 폴리히알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리안하이드라이드, 폴리아크릴산, 알지네이트, 키토산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(락트 -코-글리콜) 산(PLGA), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트) 및 폴리(ε-카프로락톤) 또는 상기 것 중 2 이상의 혼합물을 포함한다.
치료 화합물 또는 다른 치료제 또는 이의 혼합물은 담체 시스템에 제형화될 수 있다. 담체는 콜로이드 시스템일 수 있다. 담체 또는 콜로이드 시스템은 리포솜, 인지질 이중층 비히클일 수 있다. 일 실시양태에서, 치료 화합물 또는 다른 치료제 또는 이의 혼합물은 리포솜 내에 캡슐화될 수 있는 한편, 치료 화합물 또는 다른 치료제 또는 이의 혼합물의 무손상을 유지할 수 있다. 통상의 기술자는 리포솜을 제조하기 위한 다양한 방법이 있다는 것을 인식할 것이다. (Lichtenberg, et al., Methods Biochem. Anal., 33:337-462 (1988); Anselem, et al., Liposome Technology, CRC Press (1993) 참고). 리포솜 제형은 클리어런스를 지연시키고 세포 흡수를 증가시킬 수 있다(Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000) 참고). 예를 들어, 활성제는 또한, 비제한적으로, 가용성, 불용성, 투과성, 비투과성, 생물분해성 또는 위정체성 중합체 또는 리포솜을 포함한 약학적 허용 성분으로부터 제조된 입자에 로딩될 수 있다. 이러한 입자는, 비제한적으로, 나노입자, 생물분해성 나노입자, 마이크로입자, 생물분해성 마이크로입자, 나노스피어, 생물분해성 나노스피어, 마이크로스피어, 생물분해성 마이크로스피어, 캡슐, 에멀션, 리포솜, 미셀 및 바이러스 벡터 시스템을 포함한다.
담체는 또한 중합체, 예를 들어 생물분해성, 생체적합성 중합체 매트릭스일 수 있다. 일 실시양태에서, 치료 화합물 또는 다른 치료제 또는 이의 혼합물은 중합체 매트릭스에 내장될 수 있는 한편, 조성물의 무손상을 유지할 수 있다. 중합체는 치료제 또는 치료제들을 캡슐화하는 마이크로입자 또는 나노입자일 수 있다. 중합체는 천연, 예컨대 폴리펩티드, 단백질 또는 폴리사카라이드, 또는 합성, 예컨대 폴리 α-하이드록시산일 수 있다. 예는 예를 들어, 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 폴리사카라이드, 피브린, 젤라틴, 및 이의 조합으로 제조된 담체를 포함한다. 일 실시양태에서, 중합체는 폴리-락트산(PLA) 또는 폴리 락트/글리콜산(PLGA)이다. 중합체 매트릭스는 마이크로스피어 및 나노스피어를 포함하여 다양한 형태 및 크기로 제조되고 단리될 수 있다. 중합체 제형은 치료 효과의 연장된 기간을 야기할 수 있다(Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000) 참고). 인간 성장 호르몬(hGH)에 대한 중합체 제형이 임상 시험에서 사용되었다(Kozarich and Rich, Chemical Biology, 2:548-552 (1998) 참고).
중합체 마이크로스피어 지속 방출 제형의 예는 PCT 공보 WO 99/15154호(Tracy, et al.), 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호(둘 다 Zale, et al.에 대한 것), PCT 공보 WO 96/40073호(Zale, et al.), 및 PCT 공보 WO 00/38651호(Shah, et al.)에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호 및 PCT 공보 WO 96/40073호는 염과의 응집에 대해 안정화되는 에리트로포이에틴의 입자를 함유하는 중합체 매트릭스를 기재한다.
일부 실시양태에서, 치료 화합물 또는 다른 치료제 또는 이의 혼합물은 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제형과 같이 신체로부터의 신속한 제거에 대해 치료 화합물, 다른 치료제 또는 이의 혼합물을 보호할 담체로 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생물분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형은 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 물질은 예를 들어, Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 얻어질 수 있다. 리포솜 현탁액(세포-특이적 항원에 대한 단클론 항체로 특이적 세포에 대해 표적화된 리포솜을 포함함)이 또한 약학적 허용 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같은 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
치료 화합물(들)은 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하는 것으로 의도된다. 이는 즉시뿐 아니라, 비-즉시 방출 제형을 지칭하고, 비-즉시 방출 제형은, 비제한적으로, 지속 방출 및 지연 방출 제형을 포함한다. 용어 "지속 방출"("연장 방출"로도 지칭됨)은 이의 전통적인 의미로 연장된 기간에 걸친 약물의 점진적인 방출을 제공하고, 바람직하게는 필수적이지는 않지만, 연장된 기간에 걸친 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 야기하는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다. 용어 "지연 방출"은 이의 전통적인 의미로 제형의 투여와 이로부터 약물의 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다. "지연 방출"은 연장된 기간에 걸친 약물의 점진적인 방출을 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 따라서 "지속 방출"이거나 아닐 수 있다.
장기 지속 방출 이식물 또는 데포 제형의 사용은 만성 병태의 치료에 특히 적합할 수 있다. 용어 "이식물" 및 "데포 제형"은 단일 조성물(예컨대, 메시) 또는 다중 구성요소를 포함하는 조성물(예를 들어, 몇몇 개별 조각의 메시 물질로부터 구축된 섬유질 메시) 또는 복수가 국소화된 채로 유지되고 복수의 조성물의 응집으로부터 발생한 장기 지속 방출을 제공하는 복수의 개별 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "장기" 방출은 본원에 사용된 바와 같이, 이식물 또는 데포 제형이 적어도 2 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 적어도 7 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 적어도 14 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 적어도 30 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 적어도 60 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 적어도 90 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 적어도 180 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 적어도 1 년 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 15-30 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 30-60 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 60-90 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 90-120 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이식물 또는 데포 제형은 120-180 일 동안 활성 성분의 치료적 또는 예방적 수준을 전달하도록 구축되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 장기 지속 방출 이식물 또는 데포 제형은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고 상기 기재된 방출 시스템 중 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 이식물 또는 데포 제형은 수술로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 이식물 또는 데포 제형은 국부로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 각색이 통상의 기술자에게 알려진 정보의 측면에서 본원에 함유된 본 기술의 기재로부터 용이하게 분명하고, 본 출원의 범위 또는 이의 임의의 실시양태로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것이 관련 업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
V. 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)을 치료하기 위해 유용한 화합물 & 조성물 및 이와 관련된 중간체
(a) 치료 화합물(즉, 약제)
일부 실시양태에서, 본 출원은 포유동물 대상체에서 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조를 치료하기 위해 유용한 신규한 화합물 및 조성물(상기 화합물을 포함함)에 적용되다. 상기 화합물 및 조성물은 대상체에 대한 투여에 적합한 임의의 방식으로 제형화될 수 있다. 투여의 다양한 가능한 방식이 이전에 논의되었다. 상기 화합물 및 조성물은 예를 들어, 정제(경구 투여를 위한 것) 또는 피하 주사 또는 정맥내 주사를 위한 용액으로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 및 조성물은 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 하기 식 A-B로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물에 적용된다:
A는 하기 식 1 또는 2의 머리-기이고:
Figure pct00004
Figure pct00005
B는 하기 식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 꼬리-기이고:
Figure pct00006
상기 식에서,
각각의 Q는 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기, O 또는 Si(CH3)2이되, 단 각각의 O 및 각각의 Si(CH3)2는 O 또는 Si(CH3)2에 직접 결합되지 않고; R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D 또는 C1-C6 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 5-원 헤테로사이클릭 고리 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고; 각각의 W는 독립적으로 C(탄소) 또는 N(질소)이고
Figure pct00007
의 각각의 사용에 대해, 각각의 W 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 단일 결합의 경우, 각각의 C(탄소) 원자는 R4, R5, R6 또는 R7 중 하나와 함께 이에 연결된 수소 원자를 가질 것이고; (i) W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, (ii) W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재하거나 H, D 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; L은 부재하거나 -(CR12R13)-이고; 각각의 X는 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기이고; 각각의 Y는 독립적으로 부재하거나 식 -(CR12R13)-의 기이고; 각각의 Z는 독립적으로 식 -(CR14)-의 기이고; R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C4 알킬 또는 C1-C8 알콕시이거나, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 Cl, Br, I 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나, R8' 및 R9'는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R10은 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고; 각각의 R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 -NR22R23이거나, 식 -(CR12R13)-의 기의 R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R20은 H, D, F, C1-C12 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I 또는 C1-C4 알킬이고; R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, D, C1-C4 알킬이거나, 식 -NR22R23의 기의 R22 및 R23은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; m은 0 또는 1이고; n은 0 내지 12를 포함하는 정수(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12)이고; p는 0 내지 20을 포함하는 정수(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20)이고; ***은 B에 대한 A의 부착 지점을 나타내고 **은 A에 대한 B의 부착 지점을 나타내되; 단, (i) R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 (a) F 이거나, (b) 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는 기이거나; (ii) 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; (iii) 식 A-B의 화합물은 2 내지 7을 포함하는 계산된 LogD를 갖는다. 일부 실시양태에서, B가 7이면, n은 0일 수 없다. 일부 실시양태에서, B는 9이고, m 및 n 각각은 독립적으로 0 또는 1이고, 단 m + n = 2이면, L은 부재하고, R8, R9, 또는 R10 중 적어도 하나는 F이다. 일부 실시양태에서, B는 9이고, m + n = 0, 1 또는 2이고, 단 m + n = 2이면, L은 부재하고 R8, R9, 및 R10 각각은 F이다.
머리-기 1 및 2(즉, "A")와 꼬리-기 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11(즉, "B")의 임의의 조합은 허용가능하다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 3, 4, 9 또는 10이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 3, 5, 7 또는 9이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 4, 6, 8 또는 10이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 11이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 3, 4, 9 또는 10이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 3, 5, 7 또는 9이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 4, 6, 8 또는 10이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 11이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 3이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 4이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 5이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 6이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 7이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 8이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 9이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 10이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고 B는 11이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 3이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 4이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 5이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 6이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 7이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 8이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 9이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 10이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고 B는 11이다.
일반적으로, 화합물 A-B에 대해, 머리-기 1과 꼬리-기 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11의 임의의 조합은 m 및 n에 대한 임의의 가능한 값과 조합하여 허용가능하되; 단, (i) B가 3인 경우, m 또는 n 중 하나는 1이고; (ii) B가 5인 경우, m은 0이 아니고; (iii) B가 7이면, n은 0이 아니고; (iv) B가 9이면, m + n = 0 또는 1이고; 일부 실시양태에서, R8, R9 및 R10은 H, D, F, -CH3, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 3이고, m은 1이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 3이고, m은 0이고 n은 1이거나, A는 1이고, B는 3이고, m은 1이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 4이고, m은 0이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 4이고, m은 1이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 4이고, m은 1이고 n은 1이거나, A는 1이고, B는 4이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 5이고, m은 1이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 5이고, m은 1이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 6이고, m은 0이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 6이고, m은 1이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 6이고, m은 1이고 n은 1이거나, A는 1이고, B는 6이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 7이고, m은 0이고 n은 1이거나, A는 1이고, B는 7이고, m은 1이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 8이고, m은 0이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 8이고, m은 1이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 8이고, m은 1이고 n은 1이거나, A는 1이고, B는 8이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 9이고, m은 0이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 9이고, m은 1이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 9이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, B는 10이고, m은 0이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 10이고, m은 1이고 n은 0이거나, A는 1이고, B는 10이고, m은 1이고 n은 1이거나, A는 1이고, B는 10이고, m은 0이고 n은 1이다.
일부 실시양태에서(즉, A-B의 상기 원용된 실시양태 중 임의의 것), L로 나타내는 기는 부재한다. 일부 실시양태에서(즉, A-B의 상기 원용된 실시양태 중 임의의 것), L로 나타내는 기는 -(CR12R13)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CR12R13)-이고 R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CH2)-. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X 또는 하나의 Y는 -(CD2)-, -(CF2)- 또는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, X 및 Y 중 적어도 하나는 -(CR12R13)-이고, R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 Y는 -(CR12R13)-이고, 식 -(CR12R13)-의 각각의 기에 대해 각각의 R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X는 -(CD2)-, -(CF2)- 또는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X 또는 하나의 Y는 -(CD2)-, -(CF2)- 또는 -(CHF)-이다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 독립적으로 -(CH)-, -(CD)-, -(CF)- 또는 -(C(CH3))-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(CH)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(CD)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(CF)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(C(CH3))-이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 Z는 -(CD)- 또는 -(CF)-이다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Q는 식 -(CR12R13)-의 기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Q는 식 -(CH2)-의 기이다. 일부 실시양태에서, p는 >2이고 적어도 하나의 Q는 O이고 나머지 Q는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, p는 >2이고 -(Q)p-로 나타내는 기는 적어도 하나의 에틸렌 글리콜 모이어티(즉, 식 -OCH2CH2-의 적어도 하나의 기)를 포함한다. 일부 실시양태에서, p는 >3이고 -(Q)p-로 나타내는 기는 적어도 하나의 프로필렌 글리콜 모이어티(즉, 식 -OCH2CH2CH2-의 적어도 하나의 기)를 포함한다. 일부 실시양태에서, -(Q)p-로 나타내는 기는 식 -(OCH2CH2)s-의 기이고, s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, -(Q)p-로 나타내는 기는 식 -(OCH2CH2CH2)t-의 기이고, t는 1, 2, 3, 또는 4이다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, 또는 -OCH2CH2CH3이고; R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; R3은 H, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 H, -CH3, 또는 -CF3이고; R3은 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3 또는 -CH2CH3이고; R3은 H, F, 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 F이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8 및 R9 중 적어도 하나는 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8 및 R9 각각은 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 각각은 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고: (i) R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 적어도 하나의 불소 원자를 포함하고/하거나; (ii) R8 및 R9 중 적어도 하나는 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8 및 R9 각각은 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 각각은 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 중 하나는 불소 원자이고 나머지는 수소 원자이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 중 2 개는 불소 원자이고 나머지(들)는 수소 원자이다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 각각의 R8, R9 및 R10은 불소 원자이다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, A는 1이고, (i) R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, - OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; (ii) R1 및 R2 각각은 -CH3이거나, 함께 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고, (i) R3은 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고; (i) R3은 H, F, -CH3, 또는 -OCH3이고, (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고; (i) R3은 H이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, A는 1이고; (i) R3은 -CH3이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, A는 1이고; (i) R3은 -OCH3이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, A는 1이고; (i) R3은 F이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, A는 하기 식 1A 또는 1B의 머리-기이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
.
1A 또는 1B의 일부 실시양태에서, R3은 H, F, -CH3 또는 -OCH3이다. 1A 또는 1B의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 1A 또는 1B의 일부 실시양태에서, R3은 F이다. 1A 또는 1B의 일부 실시양태에서, R3은 -CH3이다. 1A 또는 1B의 일부 실시양태에서, R3은 -OCH3이다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, A는 2이고, R3은 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이고; W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2일 수 있고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재하거나 H, D, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재하거나 H, D, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, R3은 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, 또는 -OCF3이고; W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재하거나 H, 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, F, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 H이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 F이다. 일부 실시양태에서, A는 2이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 -CH3이다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH2CH3, -CH(CH2F)2, -CH(CH2CH3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH2F)2, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3 또는 -C(CF3)3이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH2F)2이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 H이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 F이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9 중 하나는 F이고 R8 및 R9 중 나머지(들)는 H이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 -CH3이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 -CH2F이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 -CF3이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 -CF3이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 F이다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 -CH2F이다.
A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9는 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
Figure pct00010
상기 식에서, #은 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 각각의 R8 및 R9는 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
Figure pct00011
상기 식에서, #은 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다. A-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 각각의 R8 및 R9는 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
Figure pct00012
상기 식에서, #은 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 C1-C4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 메틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8' 및 R9'는 함께 4-, 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCF2CF3, -OCD(CD3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -C(CH2CH3)3, -C(CD2CD3)3, -C(CF2CF3)3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D 또는 F이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 -CH3 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H 또는 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 H이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 D이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 F이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 -OCH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R10은 부재한다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, 또는 -OC(CH3)3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3 또는 -OCF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 및 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F 또는 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, 또는 F이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 H이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 D이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 F이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 및 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3이고; 단, 그러나 식 -(CR12R13)-의 적어도 하나의 기에 대해, R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, 또는 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, F 또는 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 H이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, R20은 F이다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 또는 -C(CH3)3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, F, -CH3 또는 -CF3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, F, 또는 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 -CH3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 H이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 F이다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, m은 0이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n 및 m 둘 다는 0이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n 및 m 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n 및 m 둘 다는 1이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, (i) m은 0이고 n은 0이거나; (ii) m은 0이고 n은 1, 2 또는 3이거나; (iii) m은 1이고 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 4이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 5이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 6이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 7이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 8이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 9이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 10이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 11이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, n은 12이다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 0이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 1이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 2이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 3이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 4이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 5이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 6이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 7이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 8이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 9이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 10이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 11이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 12이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 13이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 14이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 15이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 16이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 17이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 18이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 19이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, p는 20이다.
화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 식 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R20 또는 R21의 적어도 하나의 기는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 식 R8, R9, R10, R20 또는 R21의 적어도 하나의 기는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 식 R8, R9 또는 R10의 적어도 하나의 기는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 R8 및 R9 중 적어도 하나는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)의 기의 각각의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 X로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00013
상기 식에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3'은 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고; 각각의 Z는 독립적으로 H, D 또는 F이고; a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 또는 9이고; R30, R31 및 R32 각각은 독립적으로 H, D 또는 F이되, 단 그러나, R30, R31 또는 R32 중 적어도 하나는 F이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 메틸이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 에틸이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, R3'은 H 또는 -CH3이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, R3'은 -CH3이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 4, 5, 6 또는 7이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 1이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 2이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 3이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 4이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 5이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 6이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 7이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 8이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, a는 9이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 H이다. 화합물 X의 일부 실시양태에서, R30, R31 및 R32 각각은 F이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 Y로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00014
상기 식에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3'은 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고; b는 1, 2, 또는 3이고; R33 및 R34 각각은 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CHF3이되, 단 그러나, R33 및 R34 중 적어도 하나는 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로부터 선택된다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 메틸이다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 에틸이다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, R3'은 H 또는 -CH3이다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, b는 1이다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, b는 2이다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, b는 3이다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 H이다. 화합물 Y의 일부 실시양태에서, R33 및 R34 각각은 F이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 Z로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00015
상기 식에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3'은 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고; u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3이고 R3'은 H 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1', R2' 및 R3' 각각은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, u는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 실시양태에서, u는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, u는 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 1이다. 일부 실시양태에서, u는 2이다. Z의 일부 실시양태에서, u는 3이다. 일부 실시양태에서, u는 4이다. 일부 실시양태에서, u는 5이다. 일부 실시양태에서, u는 6이다. 일부 실시양태에서, u는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 8이다. 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3이고, R3'은 -CH3이고, u는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고 Z는 2 내지 7을 포함하는 계산된 LogD를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 B로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00016
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 C로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00017
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 E로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00018
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 F로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00019
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 G로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00020
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 I로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00021
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 J로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00022
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 K로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00023
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 M으로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00024
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 N으로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00025
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 O로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00026
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 P로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00027
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일부 실시양태에서, 화합물 A-B는 하기 화합물 Q로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00028
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하기 실시예 12-15 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 본원에 개시된 특정 화합물은 BSO 분석(실시예 12) 및 로테논 ATP 분석(실시예 13) 및/또는 대안적으로 로테논 옥시그래프 분석(실시예 15; 로테논 ATP 및 로테논 옥시그래프 분석 각각은 연구되는 화합물이 복합체 I 우회(by-pass) 능력을 보유하는지 여부에 대한 정보를 제공함)에서 역가의 유의미한 정도를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 C의 역가 및 효능은 세포-기반 분석에서 프리드리히 운동실조의 효과를 개선하는 것에 대해 바티퀴논의 것과 유사하다(실시예 12; BSO 분석 참고). 그러나, 바티퀴논과 달리, 화합물 C는 또한 로테논 ATP 분석(실시예 13) 및 로테논 옥시그래프 분석(실시예 15)에서 유도된 복합체 I 결핍을 나타내는 세포 구조에 효과적이다. 사실, 비교에 의해, 몇몇 현재 이용가능한 치료제, 예컨대 바티퀴논, 이데베논 또는 오마벨록솔론은 BSO 분석 또는 로테논 ATP(또는 로테논 옥시그래프 분석; 하기 표 1 참고) 중 하나 또는 나머지에서 양호하거나 타당한 활성을 나타낼 수 있는 한편, 이들 중 어느 것도 양측 분석에서 활성이 아니며, 이에 의해 본원에 개시된 많은 화합물(예를 들어, 화합물 B-I 및 K)은 임상 시험에서 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조)의 치료를 위한 치료제로서 현재 평가되고 있는 화합물과 비교하여 우수한 치료제일 수 있다는 것을 제시한다. 따라서, 본원에 개시된 치료 화합물은 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 치료를 위한 우수한 약제인 것으로 입증될 수 있는 것으로 여겨진다. 상술한 화합물은 조성물, 예컨대 의약의 제조에서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 화합물(예를 들어, 화합물 B-I 및 K) 또는 이의 조성물은 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
화합물 J(1.79의 계산된 LogD)는 BSO 분석, 로테논 ATP 또는 로테논 옥시그래프 분석 중 임의의 것에서 효과적인 것이 아니라는 것이 주목할 만하며; 하기 표 1을 참고한다. 그러나, Erb et al, Features of Idebenone and Related Short-Chain Quinones that Rescue ATP Levels under Conditions of Imparied Mitochondrial Complex I, PLoSOne, (April, 2012) 7(4): e36153에 따르면, 1.9 미만의 계산된 LogD 값을 갖는 퀴논 화합물은 복합체 I 절충된 세포에서 ATP 수준 구조에 열악하였고 바람직하게는 2 내지 7을 포함하는 계산된 LogD 윈도우를 제시하였다는 것이 주목할 만하다. 이 LogD 값은 또한 BSO 분석에서 화합물 J의 열악한 성능을 설명할 수 있다.
(b) 다른 유도체/치료제
일부 실시양태에서, 본 출원은 식 C-B(하기에 정의됨)의 치료 화합물을 추가로 제공하며, 이는 식 A-B의 치료 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 식 A-B의 화합물의 이러한 환원된 버전은 미토콘드리아 질환, 예컨대 프리드리히 운동실조 또는 다른 운동 실조(예컨대, 비타민 E 결핍을 갖는 운동실조(AVED))의 치료에 사용하기 위해서도 적합한 것으로 여겨지며, 이는 비타민 E와 같은 하이드로퀴논 구조를 갖는 다른 화합물이 또한 운동실조와 임상적으로 연결된 것으로 나타났기 때문이다(Imounan et al., Clinical and Genetic Study of Friedreich's ataxia and Ataxia with Vitamin E Deficiency in 44 Moroccan Families, World Journal of Neuroscience, 2014, 4, 299-305; and Abeti et al., Calcium Deregulation: Novel Insights to Understand Friedreich's ataxia Pathophysiology, Frontiers in Cellular Neuroscience: doi: 10.3398/fncel.2018.00264 참고). 예를 들어, 식 C-B의 치료 화합물은 그 자체가 치료제로 고려되거나 대안적으로 식 A-B의 치료제의 프로드러그 형태로서 고려될 수 있는 것으로 여겨진다. 구체적으로, 식 A-B의 치료 화합물은 반응 산소 종(ROS)의 생체내 농도(예를 들어, 내부 및 외부 미토콘드리아 농도)에 영향을 주는 과정에서 활성인 것으로 여겨지고 사실 환원된 형태(식 C-B의 화합물)와 산화된 형태(식 A-B의 화합물) 사이에서 생체내에서 활발하게 순환될 수 있으며; 사실, 이러한 순환은 문헌, 예를 들어 Erb et al., PLoSone (April, 2012) 7(4): e36153에서 논의된다. 식 A-B의 화합물은 예를 들어, 하기 실시예 11A 및 11B에서 하기에 기재된 바와 같이 식 C-B의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 식 C-B의 화합물은 예를 들어, 하기 실시예 1-10에 기재된 바와 같이 식 A-B의 화합물의 생산에 대한 중간체로서 제공된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 식 C-B로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물, 및/또는 용매화물에 적용되고, C는 하기 식 13 또는 14의 머리-기이고:
Figure pct00029
Figure pct00030
B는 하기 식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 꼬리-기이고:
Figure pct00031
상기 식에서, 각각의 Q는 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기, O 또는 Si(CH3)2이되, 단 각각의 O 및 각각의 Si(CH3)2는 O 또는 Si(CH3)2에 직접 결합되지 않고; R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D 또는 C1-C6 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 5-원 헤테로사이클릭 고리 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R3은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고; 각각의 W는 독립적으로 C(탄소) 또는 N(질소)이고
Figure pct00032
의 각각의 사용에 대해, 각각의 W 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, 추가로 단, 단일 결합의 경우, 각각의 C(탄소) 원자는 R4, R5, R6 또는 R7 중 하나와 함께 이에 연결된 수소 원자를 가질 것이고; (i) W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, (ii) W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재하거나 H, D 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; L은 부재하거나 -(CR12R13)-이고; 각각의 X는 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기이고; 각각의 Y는 독립적으로 부재하거나 식 -(CR12R13)-의 기이고; 각각의 Z는 독립적으로 식 -(CR14)-의 기이고; R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C4 알킬 또는 C1-C8 알콕시이거나, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 Cl, Br, I, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나, R8' 및 R9'는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R10은 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고; 각각의 R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 -NR22R23이거나, 식 -(CR12R13)-의 기의 R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, (비치환된 또는 치환된) 벤질, R24C(O)-, R24OC(O)-, R24R25NC(O)-, 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고; R20은 H, D, F, C1-C12 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I 또는 C1-C4 알킬이고; R22 및 R23 각각은 독립적으로 H, D, C1-C4 알킬이거나; 식 -NR22R23의 기의 R22 및 R23은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R24 및 R25 각각은 독립적으로 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 또는 T이고, T는 -(CH2)w-(O)x-[(CH2CH2)-O]q-R26이고; R26은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이고; M은 0 또는 1이고; n은 0 내지 12를 포함하는 정수(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12)이고; p는 0 내지 20을 포함하는 정수(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20)이고; q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; x는 0 또는 1이고; w는 0, 1 또는 2이고; 단, x가 0이면, w는 0이고; w가 0이면, x는 0이고; ***은 B에 대한 C의 부착 지점을 나타내고 **은 C에 대한 B의 부착 지점을 나타내되; 추가로 단, (i) R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 (a) F 이거나, (b) 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는 기이거나; (ii) 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; (iii) 식 C-B의 화합물은 2 내지 7을 포함하는 계산된 LogD를 갖는 상응하는 퀴논의 하이드로퀴논 형태이거나; (iv) 적어도 하나의 R19는 R24C(O)-, R24OC(O)-, R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이다. 일부 실시양태에서, B가 7이면, n은 0일 수 없다. 일부 실시양태에서, B는 9이고, m 및 n 각각은 독립적으로 0 또는 1이고, 단 m + n = 2이면, L은 부재하고, R8, R9, 또는 R10 중 적어도 하나는 F이다. 일부 실시양태에서, B는 9이고, m + n = 0, 1 또는 2이고, 단 m + n = 2이면, L은 부재하고, R8, R9, 및 R10 각각은 F이다.
머리-기 13 및 14(즉, "C")와 꼬리-기 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11(즉, "B")의 임의의 조합은 허용가능하다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 3, 4, 9 또는 10이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 3, 5, 7 또는 9이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 4, 6, 8 또는 10이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 11이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 3, 4, 9 또는 10이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 3, 5, 7 또는 9이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 4, 6, 8 또는 10이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 11이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 3이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 4이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 5이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 6이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 7이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 8이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 9이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 10이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고 B는 11이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 3이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 4이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 5이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 6이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 7이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 8이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 9이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 10이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고 B는 11이다.
일반적으로, 화합물 C-B에 대해, 머리-기 1과 꼬리-기 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11의 임의의 조합은 m 및 n에 대한 임의의 가능한 값과 조합하여 허용가능하되; 단, (i) B가 3인 경우, m 또는 n 중 하나는 1이고; (ii) B가 5인 경우, m은 0이 아니고; (iii) B가 7이면, n은 0이 아니고; (iv) B가 9이면, m + n = 0 또는 1이고; 일부 실시양태에서, R8, R9 및 R10은 H, D, F, -CH3, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 3이고, m은 1이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 3이고, m은 0이고 n은 1이거나, C는 13이고, B는 3이고, m은 1이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 4이고, m은 0이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 4이고, m은 1이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 4이고, m은 1이고 n은 1이거나, C는 13이고, B는 4이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 5이고, m은 1이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 5이고, m은 1이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 6이고, m은 0이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 6이고, m은 1이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 6이고, m은 1이고 n은 1이거나, C는 13이고, B는 6이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 7이고, m은 0이고 n은 1이거나, C는 13이고, B는 7이고, m은 1이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 8이고, m은 0이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 8이고, m은 1이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 8이고, m은 1이고 n은 1이거나, C는 13이고, B는 8이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 9이고, m은 0이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 9이고, m은 1이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 9이고, m은 0이고 n은 1이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, B는 10이고, m은 0이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 10이고, m은 1이고 n은 0이거나, C는 13이고, B는 10이고, m은 1이고 n은 1이거나, C는 13이고, B는 10이고, m은 0이고 n은 1이다.
일부 실시양태(즉, C-B의 상기 원용된 실시양태 중 임의의 것)에서, L로 나타내는 기는 부재한다. 일부 실시양태(즉, C-B의 상기 원용된 실시양태 중 임의의 것)에서, L로 나타내는 기는 -(CR12R13)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, L은 -(CR12R13)-이고 R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 is -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, X 및 Y 중 적어도 하나는 -(CR12R13)-이고, R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 각각의 X 및 각각의 Y는 -(CR12R13)-이고, 식 -(CR12R13)-의 각각의 기에 대해, 각각의 R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CD2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CF2)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Y는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X는 -(CD2)-, -(CF2)- 또는 -(CHF)-이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X 또는 하나의 Y는 -(CD2)-, -(CF2)- 또는 -(CHF)-이다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 독립적으로 -(CH)-, -(CD)-, -(CF)- 또는 -(C(CH3))-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(CH)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(CD)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(CF)-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 -(C(CH3))-이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 Z는 -(CD)- 또는 -(CF)-이다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Q는 식 -(CR12R13)-의 기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Q는 식 -(CH2)-의 기이다. 일부 실시양태에서, p는 >2이고 적어도 하나의 Q는 O이고 나머지 Q는 -(CH2)-이다. 일부 실시양태에서, p는 >2이고 -(Q)p-로 나타내는 기는 적어도 하나의 에틸렌 글리콜 모이어티(즉, 식 -OCH2CH2-의 적어도 하나의 기)를 포함한다. 일부 실시양태에서, p는 >3이고 -(Q)p-로 나타내는 기는 적어도 하나의 프로필렌 글리콜 모이어티(즉, 식 -OCH2CH2CH2-의 적어도 하나의 기)를 포함한다. 일부 실시양태에서, -(Q)p-로 나타내는 기는 식 -(OCH2CH2)s-의 기이고, s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, -(Q)p-로 나타내는 기는 식 -(OCH2CH2CH2)t-의 기이고, t는 1, 2, 3, 또는 4이다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, 또는 -OCH2CH2CH3이고; R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; R3은 H, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 H, -CH3, 또는 -CF3이고; R3은 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3 또는 -CH2CH3이고; R3은 H, F, 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 F이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 CH3이고; R3은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 CH3이고; R3은 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8 및 R9 중 적어도 하나는 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8 및 R9 각각은 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 각각은 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, (i) R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 적어도 하나의 불소 원자를 포함하고/하거나; (ii) R8 및 R9 중 적어도 하나는 불소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8 및 R9 각각은 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 각각은 불소 원자이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 중 하나는 불소 원자이고 나머지는 수소 원자이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 R8, R9 및 R10 중 2 개는 불소 원자이고 나머지(들)는 수소 원자이다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, R1 및 R2 각각은 -CH3이고; R3은 H, F, CH3 또는 -OCH3이고 각각의 R8, R9 및 R10은 불소 원자이다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 13이고, (i) R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, C는 13이고, (i) R3은 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, C는 13이고; (i) R3은 H, F, -CH3, 또는 -OCH3이고, (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 13이고; (i) R3은 H이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 13이고; (i) R3은 -CH3이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 13이고; (i) R3은 -OCH3이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 13이고; (i) R3은 F이고; (ii) R1 및 R2는 함께 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 하기 식 13A 또는 13B의 머리-기이다:
Figure pct00033
Figure pct00034
.
13A 또는 13B의 일부 실시양태에서, R3은 H, F, -CH3 또는 -OCH3이다. 13A 또는 13B의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 13A 또는 13B의 일부 실시양태에서, R3은 F이다. 13A 또는 13B의 일부 실시양태에서, R3은 -CH3이다. 13A 또는 13B의 일부 실시양태에서, R3은 -OCH3이다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, C는 14이고, R3은 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이고; W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재할 수 있거나 H, D, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, R3은 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재하거나 H, D, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, R3은 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, 또는 -OCF3이고; W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 부재하거나 H, 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, F, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 H이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 F이다. 일부 실시양태에서, C는 14이고, 각각의 W는 C(탄소)이고 R4, R5, R6 및 R7 각각은 -CH3이다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CF3)3, - CH2CH2CH3, -CH(CH2F)2, -CH(CH2CH3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH2F)2, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3 또는 -C(CF3)3이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH2F)2이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 H이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 F이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9 중 하나는 F이고 R8 및 R9의 나머지(들)는 H이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 -CH3이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 -CH2F이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9는 -CF3이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 F이다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 -CH2F이다.
C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9는 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
Figure pct00035
상기 식에서, #은 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 각각의 R8 및 R9는 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
Figure pct00036
상기 식에서, #은 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다. C-B로 나타내는 화합물의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 각각의 R8 및 R9는 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
Figure pct00037
상기 식에서, #은 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 C1-C4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 메틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8', R9' 및 R10'은 t-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8' 및 R9'는 함께 4-, 5-, 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCF2CF3, -OCD(CD3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -C(CH2CH3)3, -C(CD2CD3)3, -C(CF2CF3)3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 H, D 또는 F이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 -CH3 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 -H 또는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 H 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 H이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 D이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 F이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 -OCH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R10은 부재한다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, 또는 -OC(CH3)3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3 또는 -OCF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 및 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, D, F 또는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 독립적으로 H, 또는 F이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 H이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 D이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 F이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R12, R13 또는 R14의 각각의 사례는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3이되; 단, 그러나 식 -(CR12R13)-의 적어도 하나의 기에 대해, R12 및 R13은 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 H이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 H이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 (비치환된 또는 치환된) 벤질기이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 (비치환된 또는 치환된) 벤질기이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24C(O)- 또는 R24OC(O)-이고, R24는 H, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 R24C(O)- 또는 R24OC(O)-이고, R24는 H, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24C(O)- 또는 R24OC(O)-이고, R24는 T이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24는 T이고 T는 -(CH2)0-(O)0-[(CH2CH2)-O]q-R26, -(CH2)1-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26, 또는 -(CH2)2-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26일 수 있고, R26은 H, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24는 T이고, q는 1이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24는 T이고, q는 2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24는 T이고, q는 3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24는 T이고, q는 4이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24는 T이고, q는 5이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고, R24 및 R25 각각은 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고, R24 및 R25 각각은 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고, R24 및 R25는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고, R24 및 R25는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24R25NC(O)-, 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고 R24 및 R25 중 적어도 하나는 T이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 R24R25NC(O)-, 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고 R24 및 R25 중 적어도 하나는 T이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24R25NC(O)-, 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고 R24 및 R25 각각은 T이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 R24R25NC(O)-, 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고 R24 및 R25 각각은 T이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24 및/또는 R25 중 하나 이상은 T이고 T는 -(CH2)0-(O)0-[(CH2CH2)-O]q-R26, -(CH2)1-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26, 또는 -(CH2)2-(O)1-[(CH2CH2)-O]q-R26일 수 있고, R26은 H, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24 및 R25 중 적어도 하나는 T이고, 각각의 T에 대해, q는 1이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24 및 R25 중 적어도 하나는 T이고, 각각의 T에 대해, q는 2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24 및 R25 중 적어도 하나는 T이고, 각각의 T에 대해, q는 3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24 및 R25 중 적어도 하나는 T이고, 각각의 T에 대해, q는 4이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R24 및 R25 중 적어도 하나는 T이고, 각각의 T에 대해, q는 5이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, D, F, 또는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 H, F 또는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 H이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R20은 F이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 또는 -C(CH3)3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, F, -CH3 또는 -CF3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로 H, F, 또는 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 -CH3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 H이다. 화합물 A-B의 일부 실시양태에서, 각각의 R21은 F이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R27은 H이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R27은 메틸이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R27은 에틸이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, R27은 t-부틸이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, m은 0이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n 및 m 둘 다는 0이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n 및 m 중 하나는 0이고 나머지는 1이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n 및 m 둘 다는 1이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, (i) m은 0이고 n은 0이거나; (ii) m은 0이고 n은 1, 2 또는 3이거나; (iii) m은 1이고 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 4이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 5이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 6이다. 화합물 D-B의 일부 실시양태에서, n은 7이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 8이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 9이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 10이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 11이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, n은 12이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 0이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 1이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 2이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 3이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 4이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 5이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 6이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 7이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 8이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 9이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 10이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 11이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 12이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 13이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 14이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 15이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 16이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 17이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 18이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 19이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, p는 20이다.
화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 식 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R20 또는 R21 중 적어도 하나의 기는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 식 R8, R9, R10, R20 또는 R21 중 적어도 하나의 기는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 식 R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나의 기는 적어도 하나의 불소 원자를 포함한다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 R8 및 R9 중 적어도 하나는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 식 -(CR8R9)의 기의 각각의 R8 및 R9는 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24C(O)-, R24OC(O)-, R24R25NC(O)-, 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24C(O)-이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24OC(O)-이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 R24R25NC(O)-이다. 화합물 C-B의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R19는 (R24O)(R25O)P(O)-이다.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 화합물 X'로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00038
상기 식에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3'은 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고; 각각의 Z는 독립적으로 H, D 또는 F이고; a는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고; R30, R31 및 R32 각각은 독립적으로 H, D 또는 F이되, 단 그러나, R30, R31 또는 R32 중 적어도 하나는 F이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 메틸이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 에틸이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, R3'은 H 또는 -CH3이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 3, 4 또는 5이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 1이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 2이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 3이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 4이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 5이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 6이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, a는 7이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 H이다. 화합물 X'의 일부 실시양태에서, R30, R31 및 R32 각각은 F이다.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 Y'로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00039
상기 식에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3'은 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고; b는 1, 2, 또는 3이고; R33 및 R34 각각은 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CHF3이되, 단 그러나, R33 및 R34 중 적어도 하나는 F, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로부터 선택된다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 메틸이다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, R1' 및 R2' 각각은 에틸이다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, R3'은 H 또는 -CH3이다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, b는 1이다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, b는 2이다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, b는 3이다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, 각각의 Z는 H이다. 화합물 Y'의 일부 실시양태에서, R33 및 R34 각각은 F이다.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 Z'로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00040
상기 식에서, R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3'은 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고; u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 실시양태에서, R1'및 R2' 각각은 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3이고 R3'은 H 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1', R2' 및 R3' 각각은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, u는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 실시양태에서, u는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, u는 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 1이다. 일부 실시양태에서, u는 2이다. Z의 일부 실시양태에서, u는 3이다. 일부 실시양태에서, u는 4이다. 일부 실시양태에서, u는 5이다. 일부 실시양태에서, u는 6이다. 일부 실시양태에서, u는 7이다. 일부 실시양태에서, u는 8이다. 일부 실시양태에서, R1'및 R2' 각각은 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3이고, R3'은 -CH3이고, u는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고 Z는 2 내지 7을 포함하는 계산된 LogD를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (22)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00041
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (28)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00042
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (31)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00043
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (34)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00044
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (37)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00045
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (43)으로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00046
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (46)으로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00047
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (49)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00048
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (50)으로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00049
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (51)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00050
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일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (52)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00051
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일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (53)으로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00052
.
일부 실시양태에서, 화합물 C-B는 하기 (54)로서 본원에서 지칭되는 식을 갖는다:
Figure pct00053
.
VI. 치료 화합물 및 관련된 중간체를 제조하기 위한 방법
일부 실시양태에서, 본 출원은 본원에 개시된 신규한 조성물의 생산을 위한 방법에 적용된다. 적합한 방법은 일반적으로 도 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 5a, 5b, 6a, 6b, 6c, 6D, 7a 및 7b에 제공된 도식에 나타나 있다. 다양한 중간체 및 치료 화합물의 생산을 위한 본 방법론의 사용의 구체적인 실시예는 하기 실시예 1-10에서 찾아볼 수 있다. 도 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 5a, 5b, 6a, 6b, 6c, 6D, 7a 및 7b에서 발견되는 일반 합성 도식 및 다음 기재는 도식 1-12(하기 실시예 섹션), 및 실시예 1-10에서의 연관된 기재와 근접하게 배열된다. 일반식 A-B의 특정 치료 화합물을 일반식 C-B의 화합물로 환원시키기 위한 일반 방법은 실시예 11A 및 11B에서 찾아볼 수 있다. 그러나, 이들 실시예는 산화된 형태와 환원된 형태 사이의 상호전환성의 용이함을 나타내는 한편, 환원된 형태(즉, 일반식 C-B의 화합물)가 개시된 합성 방법에 따라 이미 제공되었으며, 이에 의해 상기 환원된 형태를 실시예 1-10에 개시된 바와 같은 산화된 형태(즉, 일반식 A-B의 화합물)로 전환시켰다. 따라서, 환원된 형태(즉, 식 C-B의 화합물)은 일반식 A-B의 화합물에 대한 개시된 합성 경로의 중간체로서 더욱 용이하게 얻어질 수 있다.
도 1a를 참고하면, 일반식 201의 화합물이 제공되며, 변수 L, X, Y, Z, R20, R21 및 n은 이전에 본원에 정의된다. 일반식 201의 대표적인 알려진 화합물은 도 8(화학초록서비스(Chemical Abstracts Service)(CAS) 등록 번호는 나타낸 각각의 알려진 조성물에 대해 제공됨) 및 실시예에서 찾아볼 수 있다. 도 1a의 단계 a에 나타낸 바와 같이, 201은 하이드록실기의 보호에 의해 일반식 202의 화합물로 전환될 수 있다. 많은 하이드록실 보호기("Pg"로 축약됨)가 당업계에 알려져 있으며 많은 것들이 상기 Greene's "Protective Groups in Organic Synthesis"에서 논의된다. 보호기는 산 불안정 또는 염기 불안정 또는 이와 달리 특이적 조건 하의 불안정일 수 있다. 예를 들어, 보호기는 실릴-기반(예를 들어, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴)일 수 있으며, 따라서 불소 이온(즉, F-)으로 제거될 수 있다. 이러한 전환에 적합한 조건은 예를 들어, (1)에서 (2)로의 전환에 대한 하기 실시예 1에서 찾아볼 수 있다(도식 1, 단계 a 참고).
다음으로, 도 1a를 참고하면, 단계 b에 나타낸 바와 같이, 일반식 202의 화합물은 일반식 203의 브롬화된 화합물로 전환될 수 있다. 상기 전환은 예를 들어 (2)에서 (3)으로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 같이 202를 N-브로모숙신이미드로 처치함으로써 수행될 수 있다.
다시, 도 1a를 참고하면, 그 다음에 일반식 203의 상기 브롬화된 화합물은 단계 c에 나타낸 바와 같이 일반식 204의 에폭시드로 전한될 수 있다. 예를 들어, 204로의 이 전환은 (3)에서 (4)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 c에 기재된 바와 같이 일반식 203의 브롬화된 화합물을 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처치함으로써 수행될 수 있다.
도 1a, 단계 d에 나타낸 바와 같이, 일반식 204의 화합물은 일반식 205의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 204에서 205로의 이 전환은 (4)에서 (5a) 및 (5b)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 d에 기재된 바와 같이 204를 소듐 메타퍼요오데이트(NaIO4) 및 과요오드산(HIO4)으로 처치함으로써 수행될 수 있다. 실시예 1, 단계 d에 기재된 바와 같이, tert-부틸디메틸실릴 보호기의 분획을 하이드록실기로부터 제거하였다. 이 탈보호된 불순물은 실시예 1, 단계 e에 기재된 바와 같이 용이하게 재-보호될 수 있다(즉, (5b)를 (5a)로 전환하였음). 대안적으로, 탈보호된 물질 (5b)는 정제 단계(예를 들어, 크로마토그래피)를 수행함으로써 제거될 수 있다. 그러나, 상기 기술한 바와 같이, 실릴-기반 보호는 옵션일뿐 아니라, 사실 하이드록실 보호의 다른(더욱 안정한) 형태가 이 과정 동안 더욱 적합할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 실릴 보호는 (9)에 의해 실시예 1에 예시된, 도 1a에 나타내 바와 같은 소망하는 브로모 화합물인 화합물 209를 생산하기에 충분할 것이다.
다음으로, 도 1a, 단계 f에 나타낸 바와 같이, 일반식 205의 화합물은 (5)에서 (7)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 f에 기재된 바와 같이 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (6) 및 트리페닐포스핀을 이용한 처치에 의해 일반식 207의 신규한 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 207의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 207의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00054
상기 식에서, L, X, Y, Z, R20, R21, n 및 Pg는 이전에 정의된 바와 같다.
그 후에, 일반식 207의 화합물의 보호기, Pg는 제거되어, 이에 의해 도 1a, 단계 g에 나타낸 바와 같이 일반식 208의 화합물을 생성할 수 있다. 207에서 208로의 전환은 예를 들어, (실릴-기반 보호기에 대해) (7)에서 (8)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 g에 기재된 바와 같이 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 이용한 207의 처치에 의해 수행될 수 있다. 일반식 208의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 또 추가로 하기 일반식 208의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00055
상기 식에서, L, X, Y, Z, R20, R21, 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
최종적으로, 일반식 208의 하이드록실 화합물은 도 1a, 단계 h에 나타낸 바와 같이 이의 브로모 유도체, 209로 전환될 수 있다. 예를 들어, 일반식 208의 화합물은 기재된 바와 같이 208을 포스포러스 트리브로마이드로 처치함으로써 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 이의 브로마이드로 전환될 수 있다. 일반식 209의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 또한 하기 일반식 209의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00056
상기 식에서, L, X, Y, Z, R20, R21, 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
유사하게는, 도 1b를 참고하면, 일반식 208a의 하이드록실 화합물은 일반식 209a의 이의 브로마이드로 전환될 수 있다. 예를 들어, 일반식 208a의 화합물은 기재된 바와 같이 208a를 포스포러스 트리브로마이드로 처치함으로써 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 이의 브로마이드(즉, 209a)로 전환될 수 있다. 일반식 208a의 화합물은 일반식 208a의 화합물이 일반식 208의 화합물을 포함하지만, 일반식 208a의 화합물이 큰 기의 화합물을 나타낸다는 점에서(적어도 이들이 비스-말단 불소 원자를 요구하지 않는다는 점에서) 208의 화합물과 상이하다. 식 208a의 몇몇 대표적인 화합물은 도 8에서 찾아볼 수 있다.
또한, 도 1c를 참고하면, 일반식 208b의 하이드록실 화합물은 일반식 209b의 이의 브로마이드로 전환될 수 있다. 예를 들어, 일반식 208b의 화합물은 기재된 바와 같이 208b를 포스포러스 트리브로마이드로 처치함으로써 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 이의 브로마이드(즉, 209b)로 전환될 수 있다. 일반식 208b의 화합물은 일반식 208b의 화합물이 말단 알켄을 포함하지 않는다는 점에서 일반식 208 및 208a의 화합물과 상이하다. 식 208b의 몇몇 대표적인 화합물은 도 8에서 찾아볼 수 있다.
도 2a 및 상기 도 1a의 논의를 참고하면, 일반식 211의 화합물은 도 2a에 나타낸 다단계 과정을 통해 일반식 219의 화합물로 전환될 수 있으며, 과정은 도 1a의 것과 도식이 거의 동일하고 실시예 1, 도식 1 및 (1)에서 (9)로의 전환의 연관된 기재에 예시된다. 따라서, 도 1a에 대한 상기 기재에 이어서, 실시예 및 도 2a를 참고하면, 일반식 211의 화합물을 일반식 219의 화합물로 전환하기 위해 필요한 안내를 제공한다.
일반식 217의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 217의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00057
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9, R20, n 및 Pg는 이전에 정의된 바와 같다.
일반식 218의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 218의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00058
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9, R20 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
일반식 219의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 219의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00059
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9, R20 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
유사하게는(도 1b와 비교함), 도 2b를 참고하면, 일반식 218a의 화합물은 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 포스포러스 트리브로마이드를 이용한 처치에 의해 일반식 219a의 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게는(도 1c와 비교함), 도 2c를 참고하면, 일반식 218b의 화합물은 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 포스포러스 트리브로마이드를 이용한 처치에 의해 일반식 219b의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 211, 218a 또는 218b의 대표적인 화합물은 도 8에서 찾아볼 수 있다.
도 3a 및 상기 도 1a(및 도 2a)의 논의를 참고하면, 일반식 221의 화합물은 도 3a에 나타낸 다단계 과정을 통해 일반식 229의 화합물로 전환될 수 있으며, 과정은 도 1a(및 도 2a)의 것과 도식이 거의 동일하고 실시예 1, 도식 1 및 (1)에서 (9)로의 전환의 연관된 기재에 의해 예시된다. 따라서, 도 1a에 대한 상기 기재에 이어서, 실시예 및 도 3a를 참고하면, 일반식 221의 화합물을 일반식 229의 화합물로 전환하기 위해 필요한 안내를 제공한다.
일반식 227의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 227의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00060
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9, R21, n 및 Pg는 이전에 정의된 바와 같다.
일반식 228의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 228의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00061
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9, R21 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
일반식 229의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 229의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00062
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9, R21 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
유사하게는(도 1b 및 도 2b와 비교함), 도 3b를 참고하면, 일반식 228a의 화합물은 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 포스포러스 트리브로마이드를 이용한 처치에 의해 일반식 229a의 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게는(도 1c 및 도 2c와 비교함), 도 3c를 참고하면, 일반식 228b의 화합물은 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 포스포러스 트리브로마이드를 이용한 처치에 의해 일반식 229b의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 221, 228a 또는 228b의 대표적인 화합물은 도 8에서 찾아볼 수 있다.
도 4a 및 상기 도 1a(및 도 2a 및 도 3a)의 논의를 참고하면, 일반식 231의 화합물은 도 4a에 나타낸 다단계 과정을 통해 일반식 239의 화합물로 전환될 수 있으며, 과정은 도 1a(및 도 2a & 도 3a)의 것과 도식이 거의 동일하고 실시예 1, 도식 1 및 (1)에서 (9)로의 전환의 연관된 기재에 의해 예시된다. 따라서, 도 1a에 대한 상기 기재에 이어서, 실시예를 참고하면, 도 4a는 일반식 231의 화합물을 일반식 239의 화합물로 전환하기 위해 필요한 안내를 제공한다.
일반식 237의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 237의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00063
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9, n 및 Pg는 이전에 정의된 바와 같다.
일반식 238의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 238의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00064
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
일반식 239의 화합물은 말단 비스-플루오로기를 포함하고 이들은 본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물을 제조시 신규한 구조 및 특정 용도의 것인 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 추가로 하기 일반식 239의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00065
상기 식에서, L, X, Y, Z, R8, R9 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
유사하게는(도 1b, 도 2b 및 도 3b와 비교함), 도 4b를 참고하면, 일반식 238a의 화합물은 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 포스포러스 트리브로마이드를 이용한 처치에 의해 일반식 239a의 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게는(도 1c, 도 2c 및 도 3c와 비교함), 도 4c를 참고하면, 일반식 238b의 화합물은 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 포스포러스 트리브로마이드를 이용한 처치에 의해 일반식 239b의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 231, 238a 또는 238b의 대표적인 화합물은 도 8에서 찾아볼 수 있다.
또한, 도 5a 및 도 5b를 참고하면, 일반식 308a 및 308b의 화합물은 (8)에서 (9)로의 전환에 대해 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이 포스포러스 트리브로마이드를 이용한 308a 또는 308b의 처치에 의해 각각 일반식 309a 및 309b의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 308a의 화합물은 예를 들어, 에테르, 실릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에테르로 종결되는 다른 치환된 알킬기를 함유하는 알코올을 포함한다. 일반식 308b의 화합물은 예를 들어, 에테르, 실릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 트리알킬실릴 모이어티로 종결되는 다른 치환된 알킬기를 함유하는 알코올을 포함한다. 일반식 308a 및 308b의 대표적인 화합물은 도 8에서 찾아볼 수 있다.
상기 논의된(도 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 5a 및 5b에 대한 것) 209, 209a, 209b, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b로 나타내는 일반식의 브로마이드는 꼬리-기 중간체로서 기재될 수 있고 이들 꼬리-기 중간체는 본원에 개시된 치료 화합물을 제조하기 위해 하기 기재된 과정에서 사용될 수 있다. 그러나, 그렇게 하기 전에, 이러한 과정에 사용되는 특정 머리-기 중간체의 제조가 기재될 것이다.
도 6a를 참고하면, 일반식 703a의 보호된 머리-기 중간체의 그리나드 시약을 제조하기 위한 과정은 일반식 700a의 화합물로부터 출발하는 것이 기재되며, 변수 R1, R2 및 R3은 이전에 정의된다. 식 700a의 대표적인 화합물은 도 9에서 찾아볼 수 있다. 이 과정은 각각 그리나드 시약 (13) 및 (20)의 생산에 대해 하기에 기재된 실시예 1 및 2에 예시된다(각각 도식 2 및 3 참고). 다시, 도 6a를 참고하면, 일반식 700a의 화합물은 예를 들어, 브롬을 이용한 처치에 의해 브롬화되어(실시예 1 및 2, 도식 2 및 3, 단계 a에 기재된 바와 같음), 이에 의해 브롬화된 하이드로퀴논 701a를 생산한다. 일반식 701a의 화합물은 실시예에서 (11) 및 (18)에 의해 예시된다. 다음으로, 일반식 701a의 화합물의 페놀 -OH 기는 보호기("Pg")로 보호된다. 그리나드 시약은 매우 염기성이기 때문에, 염기성 불안정 하이드록실/페녹실 보호기는 일반적으로 회피된다. 따라서, 산 불안정 및/또는 그리나드 안정 보호기가 사용될 수 있다. 따라서, 일반식 701a의 화합물은 적절한 보호기를 이용한 처치에 의해 일반식 702a의 보호된 화합물로 전환될 수 있다. 실시예 1 및 2, 단계 b에서, 메톡시메틸 에테르(MOM) 보호기(클로로메틸 메틸 에테르로부터 제조됨)를 선택하여, 이에 의해 각각 (12) 및 (19)를 생산하였다(각각 도식 2 및 3 참고). 이제 적절하게 보호된 일반식 702a의 화합물은 건조 에테르-기반 용매에서 마그네슘과의 반응에 의해 일반식 703a의 그리나드 시약으로 전환될 수 있다. 일반식 703a의 그리나드 시약은 각각 실시예 1 및 2, 단계 c에서 (13) 및 (20)에 의해 예시된다(각각 도식 2 및 3 참고).
유사하게는, 도 6c를 참고하면, 도 6a에 기재된 이 과정(즉, 단계 a-c)이 사용되어, 일반식 700b의 화합물을 일반식 703b의 그리나드 시약으로 전환할 수 있다. 일반식 703a 및 703b의 그리나드 시약(머리-기 중간체)은 일반식 209, 209a, 209b, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b의 브로마이드(꼬리-기 중간체)(상기 기재된 바와 같이 제조됨)와 반응하여, 이에 의해 본원에 기재된 중간체 및 치료 화합물을 생산할 수 있다. 이 과정은 도 7a에 대해 하기에 더욱 상세히 기재된다.
대안적으로, 도 6b를 참고하면, 일반식 700a의 화합물로부터 일반식 705a의 리튬화된 화합물을 생산하기 위한 도식이 나타나 있다. 이 과정은 실시예 3-9, 도식 4-10, 및 관련된 기재에 예시된다. 일반적으로, 일반식 700a의 비스-페놀은 보호되어, 도 6c, 단계 a에 나타낸 바와 같은 비스-보호된(예를 들어, 비스-메톡시 메틸(MOM) 보호된 또는 비스-THP(비스-테트라-하이드로피라닐) 유도체) 유도체 704a를 생산한다(실시예 3, 도식 4, 단계 a 참고). 화합물 704a는 실시예 3-9에서 (24)에 의해 예시된다. 그 다음에, 일반식 704a의 비스-보호된 유도체는 리튬화되어(예를 들어, 실시예 3, 도식 4, 단계 b에 기재된 바와 같은 n-부틸 리튬을 이용한 처치에 의함), 리튬화된 중간체 705a를 생산한다. 화합물 705a는 실시예 3-9에서 (25)에 의해 예시된다. 유사하게는, 도 6d를 참고하면, 도 6b에 기재된 이 과정(즉, 단계 a-b)이 사용되어, 일반식 700b의 화합물을 일반식 705b의 리튬화된 중간체로 전환할 수 있다. 일반식 705a 및 705b의 리튬화된 중간체(머리-기 중간체)는 일반식 209, 209a, 209b, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b의 브로마이드(꼬리-기 중간체)(상기 기재된 바와 같이 제조됨)와 반응하여, 이에 의해 본원에 기재된 치료 화합물을 생산하기 위해 사용되는 중간체를 생산할 수 있다. 이 과정은 도 7b에 대해 하기에 더욱 상세히 기재된다.
도 7a를 참고하면, 위한 그리나드 시약 703a 또는 리튬화된 중간체 705a("머리-기 중간체")를 일반식 209, 209a, 209b, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b의 브로마이드("꼬리-기 중간체") 중 하나와 반응시켜, 식 (707a)의 치료제 및 퀴논(708a)을 생산하기 위한 도식이 기재된다. 이 과정은 실시예 1-3에 예시된다. 다시, 도 7a를 참고하면, 그리나드 시약(703a) 또는 리튬화된 중간체(705a) 중 하나가 선택되고 209, 209a, 209b, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b로부터 선택되는 브로마이드 중 하나와 반응하여(209, 219, 229 및 239는 도면을 간소화하기 위해 생략되지만, 그럼에도 불구하고 나타낸 바와 같이 반응할 것임), 이에 의해 단계 d'에 나타낸 바와 같이 일반식 706a의 비스-보호된 하이드로퀴논 화합물을 생산하며, V는 상기 기재된 바와 같은 식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11(또는 12)의 꼬리-기이다. 이 반응은 도식 2-3, 단계 d, 도식 4, 단계 c, 및 도식 5-9, 단계 b, 및 관련된 실시예에 기재된 바와 같이 진행될 수 있다. 일반식 706a의 화합물은 상기 기재된 식 C-B의 보호된 화합물의 예이다. 그 다음에, 일반식 706a의 이들 비스-보호된 화합물은 탈보호되어, 도식 2-3, 단계 e, 도식 4, 단계 d, 및 도식 5-9, 단계 c, 및 관련된 실시예에 나타낸 바와 같이 일반식 707a의 화합물(또한, 식 C-B의 화합물)을 생산할 수 있다. 일반식 707a의 화합물은 상기 기재된 식 C-B의 화합물의 예이다. 최종적으로, 일반식 707a의 화합물은 도식 2-3, 단계 f, 도식 4, 단계 e, 및 도식 5-9, 단계 d, 및 관련된 실시예에 나타낸 바와 같이 일반식 708a의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 708a의 화합물은 상기 기재된 식 A-B의 화합물의 예이다. 따라서, 도 8에 열거된 임의의 특이적 알코올이 사용되어, 도 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 5a 및 5b에 나타낸 바와 같이 이의 상응하는 (꼬리-기) 브로마이드를 생산할 수 있으며, 그 다음에 브로마이드는 도 9에 열거된 화합물 중 임의의 것으로부터 제조된 머리-기 그리나드 또는 리튬화된 시약과 반응하여, 이에 의해 일반식 707a 또는 708a에 의해 나타낸 특이적 치료제를 산출할 수 있으며, 특이적 구조는 도 8로부터 선택되는 특정 알코올 및 도 9로부터 선택되는 특이적 화합물에 의해 지시된다. 도 8 및 도 9에 예시되고 상기 기재된 방법론에 따라 생산된 시약의 모든 가능한 조합이 본 출원에 의해 고려된다.
유사하게는, 도 7b를 참고하면, 그리나드 시약 703b 또는 리튬화된 중간체 705b("머리-기 중간체")를 일반식 209, 209a, 209b, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b의 브로마이드("꼬리-기 중간체") 중 하나와 반응시켜(209, 219, 229 및 239는 도면을 간소화하기 위해 생략되지만, 그럼에도 불구하고 나타낸 바와 같이 반응할 것임), 식 (707b)의 치료제 및 퀴논(708b)을 생산하기 위한 도식이 기재된다. 이 과정은 실시예 1-10에 예시된다. 다시, 도 7b를 참고하면, 그리나드 시약(703b) 또는 리튬화된 중간체(705b) 중 하나가 선택되고 209, 209a, 209b, 219, 219a, 219b, 229, 229a, 229b, 239, 239a, 239b, 309a 및 309b로부터 선택되는 브로마이드 중 하나와 반응하여, 이에 의해 단계 d'에 나타낸 바와 같이 일반식 706b의 비스-보호된 하이드로퀴논 화합물을 생산하며, V는 상기 기재된 바와 같은 식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11(또는 12)의 꼬리-기이다. 이 반응은 도식 2-3, 단계 d, 도식 4, 단계 c, 및 도식 5-9, 단계 b, 및 관련된 실시예에 기재된 바와 같이 진행될 수 있다. 일반식 706b의 화합물은 상기 기재된 식 C-B의 화합물의 예이다. 그 다음에, 일반식 706b의 이들 비스-보호된 화합물은 탈보호되어, 도식 2-3, 단계 e, 도식 4, 단계 d, 및 도식 5-9, 단계 c, 및 관련된 실시예에 나타낸 바와 같이 일반식 707b의 화합물을 생산할 수 있다. 일반식 707b의 화합물은 상기 기재된 식 C-B의 화합물의 예이다. 최종적으로, 일반식 707b의 화합물은 도식 2-3, 단계 f, 도식 4, 단계 e, 및 도식 5-9, 단계 d, 및 관련된 실시예에 나타낸 바와 같이 일반식 708b의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식 708b의 화합물은 상기 기재된 식 A-B의 화합물의 예이다.
실시예
실시예 1: 2-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-3,5,6-트리메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 A)의 합성
Figure pct00066
도식 1:
Figure pct00067
1) (5E,9E)-11-브로모-1,1-디플루오로-5,9-디메틸운데카-1,5,9-트리엔(9)의 합성
단계 a. tert-부틸디메틸(((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)실란(2)의 합성
건조 디클로로메탄(DCM, 38 mL) 중 트랜스,트랜스-파르네솔(1, 3.30 g, 14.84 mmol) 및 이미다졸(1.52 g, 22.26 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 3.70 g, 20.78 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간(hrs.) 동안 실온(r.t.)에서 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 DCM(22 mL) 및 물(60 mL)로 희석하고 15 분(min.) 동안 r.t.에서 교반하였다. 수성 상을 분리하고 유기 상을 물(3 x 60 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수(anh.) Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산-에틸 아세테이트(EtOAc, 5:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 2(4.75 g, 95%)를 산출하였다.
Figure pct00068
단계 b. (6E,10E)-2-브로모-12-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,6,10-트리메틸도데카-6,10-디엔-3-올(3)의 합성
0℃의 테트라하이드로푸란(THF, 160 mL) 및 H2O(77 mL) 중 2(4.75 g, 14.11 mmol)의 용액에, THF(30 mL) 중 N-브로모숙신이미드(2.76 g, 15.52 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Et2O(200 mL) 및 물(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고 생성된 혼합물을 15 분 동안 r.t.에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 염수(100 mL)로 세척하고 anh. Na2SO4 상에서 건조하였다. 감압 하에 용매의 증발 후, 조생성물을 실리카 겔 칼럼 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산-EtOAc(3:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 3(3.90 g, 64%)을 산출하였다.
Figure pct00069
단계 c. tert-부틸(((2E,6E)-9-(3,3-디메틸옥시란-2-일)-3,7-디메틸노나-2,6-디엔-1-일)옥시)디메틸실란(4)의 합성
메탄올(MeOH, 81 mL) 중 3(3.90 g, 9.0 mmol)의 용액에 K2CO3(2.49 g, 18.0 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 생성된 수성 상을 Et2O(3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(80 mL)로 세척하고, anh. Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 무색 오일로서 미가공 4(3.0 g, 95%)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00070
단계 d. (4E,8E)-10-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,8-디메틸데카-4,8-디에날(5a) 및 (4E,8E)-10-하이드록시-4,8-디메틸데카-4,8-디에날(5b)의 혼합물의 합성
0℃의 4(3.0 g, 8.51 mmol), THF(54 mL), 및 물(10 mL)의 교반된 혼합물을 NaIO4(1.09 g, 5.10 mmol) 및 HIO4(2.13 g, 9.36 mmol)로 순차적으로 처치하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 0℃에서 교반한 다음에, r.t.로 승온시켰다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 용액(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고 생성된 혼합물을 5 분 동안 r.t.에서 교반하였다. 이상 층을 분리하고 수성 층을 디에틸 에테르(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, anh. Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 5a 및 5b(2 g)의 미가공 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e. (4E,8E)-10-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,8-디메틸데카-4,8-디에날(5a)의 합성
건조 DCM(21 mL) 중 5a 및 5b(8.51 mmol) 및 이미다졸(869 mg, 12.77 mmol)의 미가공 혼합물의 용액에 TBSCl(2.12 g, 11.91 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 DCM(19 mL) 및 물(40 mL)로 희석하고 15 분 동안 r.t.에서 교반하였다. 수성 상을 분리하고 유기 상을 물(3 x 40 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, anh. Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산-EtOAc(4:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 5a(2.52 g, 2 개 단계에 걸쳐 95%)를 산출하였다.
Figure pct00071
단계 f. tert-부틸(((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)디메틸실란(7)의 합성
아르곤 하의 5a(2.52 g, 8.11 mmol), 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(6, 2.47 g, 16.22 mmol), 및 트리페닐포스핀(PPh3, 4.25 g, 16.22 mmol)의 혼합물에 건조 N,N'-디메틸포름아미드(DMF, 16 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 105℃에서 교반하였다. 얼음조에서 냉각 후, 물(20 mL)을 천천히 첨가하였다. 그 다음에, 생성된 혼합물을 물(80 mL) 및 Et2O(400 mL)에 의해 희석하고 5 분 동안 r.t.에서 교반하였다. 수성 상을 분리하고 유기 상을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. anh. Na2SO4 상에서 건조한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조생성물을 실리카 겔 칼럼 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산-EtOAc(20:1, R f(PR) 0.5))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 7(1.58 g, 56%(PPh3 불순물은 무시함))을 산출하였다.
Figure pct00072
단계 g. (2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-올(8)의 합성
건조 THF(7 mL) 중 7(1.58 g, 4.58 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, 6.9 mL, 6.87 mmol, THF 중 1M)를 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 반응 혼합물을 Et2O(25 mL) 및 물(25 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고 생성된 혼합물을 5 분 동안 r.t.에서 교반하였다. 그 다음에, 유기 상을 분리하고 수성 상을 Et2O(2 × 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(25 mL)로 세척하고, anh. Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-EtOAc(4:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 8(905 mg, 86%)을 산출하였다.
Figure pct00073
단계 h. (5E,9E)-11-브로모-1,1-디플루오로-5,9-디메틸운데카-1,5,9-트리엔(9)의 합성
건조 디에틸 에테르(Et2O, 6 mL) 중 8(400 mg, 1.74 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 포스포러스 트리브로마이드(PBr3, 0.20 mL, 2.08 mmol, d=2.85)를 점적하여 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간(hr.) 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(2 g)에 붓고 Et2O(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 anh. Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여, 담황색 오일로서 9(504 mg, 99%)를 제공하였다.
Figure pct00074
2) 2-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-3,5,6-트리메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 A)의 합성
도식 2:
Figure pct00075
단계 a: 2-브로모-3,5,6-트리메틸벤젠-1,4-디올(11)의 합성
DCM(20 mL) 중 2,3,5-트리메틸-벤젠-1,4-디올(10, 1.52 mg, 10.0 mmol)의 용액에 실온의 DCM(5 mL) 중 브롬(1.60 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 r.t.에서 교반한 다음에, 물(40 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 5% Na2S2O3 수용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜, 갈색 고체로서 11(2.24 g, 97%)을 산출하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 사용하였다.
단계 b: 1-브로모-2,5-비스(메톡시메톡시)-3,4,6-트리메틸벤젠(12)의 합성
건조 아세토니트릴(MeCN, 40 mL) 중 11(2.24 g, 9.70 mmol)의 용액에 K2CO3(5.36 g, 38.8 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(MOMCl, 2.2 mL, 29.1 mmol)를 첨가하고 24 시간 동안 r.t.에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(40 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-EtOAc(5:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 12(1.48, 48%)를 산출하였다.
Figure pct00076
단계 c 및 d: 1-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-2,5-비스(메톡시메톡시)-3,4,6-트리메틸벤젠(14)의 합성
12(326 mg, 1.02 mmol)를 한꼬집의 요오드 및 1,2-디브로모에탄의 존재 하에 1 시간 동안 40℃에서 THF(4 mL) 중 마그네슘(49 mg, 2.05 mmol)과 반응시켜, 그리나드 시약 13을 형성하였다(반응의 완료를 LC/MS에 의해 확인하였음). 냉각된(0-5℃) 반응 혼합물에 CuCl(68 mg, 0.682 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, THF(2 mL) 중 9(200 mg, 0.682 mmol, 상기 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액의 점적 첨가가 이어졌다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이를 포화된(sat.) 수성(aq.) NH4Cl(5 mL)에 첨가함으로써 켄칭시키고 Et2O(15 mL)에서 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O (5:1, R f(PR) 0.4))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 14(212 mg, 69%, 10-15%의 불순물을 함유함)를 산출하였다.
Figure pct00077
단계 e 및 f: 2-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-3,5,6-트리메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 A)의 합성
MeOH(8 mL) 중 14(212 mg, 0.468 mmol)의 용액에 실온의 농축된(conc.) 염산(HCl) 7 방울을 첨가하고 반응액을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논, 2-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-3,5,6-트리메틸벤젠-1,4-디올(15)을 이소프로필 알코올(i-PrOH, 2.3 mL) 및 물(0.12 mL)의 혼합물에 용해시키고 r.t.에서 3 시간 동안 FeCl3(304 mg, 1.87 mmol)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(10 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(10 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1, R f(PR) 0.7))에 의해 정제하여, 황색 오일로서 화합물 A 78 mg(46%)(HPLC 순도 96.4%)을 산출하였다.
Figure pct00078
실시예 2: 2-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온( 화합물 B )의 합성
Figure pct00079
도식 3:
Figure pct00080
단계 a: 2-브로모-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올(18)의 합성
DCM(10 mL) 중 2,3-디메톡시-5-메틸-벤젠-1,4-디올(17, 822 mg, 4.46 mmol)의 용액에 실온의 DCM(2 mL) 중 브롬(714 mg, 4.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 물(20 mL)에서 켄칭시키고 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 5% Na2S2O3 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜, 황색 고체로서 18(1.17 g, 99%)을 산출하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 사용하였다.
Figure pct00081
단계 b: 1-브로모-3,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-메틸벤젠(19)의 합성
건조 MeCN(22 mL) 중 18(1.17 g, 4.46 mmol)의 용액에 K2CO3(2.47 g, 17.84 mmol) 및 MOMCl(1.0 mL, 13.38 mmol)을 첨가하고 반응액을 24 시간 동안 r.t.에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(20 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-EtOAc(5:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 19(862 mg, 55%)를 산출하였다.
Figure pct00082
단계 c 및 d: 1-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-3,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-메틸벤젠(21)의 합성
화합물 19(358 mg, 1.02 mmol)를 한꼬집의 요오드 및 1,2-디브로모에탄의 존재 하에 2 시간 동안 주위 온도에서 THF(4 mL) 중 마그네슘(49 mg, 2.05 mmol)과 반응시켜, 그리나드 시약 20을 형성하였다(반응의 완료를 LC/MS에 의해 확인하였음). 냉각된(0-5℃) 반응 혼합물에 CuCl(68 mg, 0.682 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 r.t.에서 교반한 후, THF(2 mL) 중 9(200 mg, 0.682 mmol)의 용액의 점적 첨가가 이어졌다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, sat. aq. NH4Cl(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고 Et2O(15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1, R f(PR) 0.4))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 21(269 mg, 81%, 10-15%의 불순물을 함유함)을 산출하였다.
Figure pct00083
단계 e 및 f: 2-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 B)의 합성
MeOH(10 mL) 중 21(269 mg, 0.555 mmol)의 용액에 r.t.의 conc. HCl 8 방울을 첨가하고 반응액을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논, 2-((2E,6E)-11,11-디플루오로-3,7-디메틸운데카-2,6,10-트리엔-1-일)-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올(22)을 i-PrOH(2.8 mL) 및 물(0.14mL)의 혼합물에 용해시키고 r.t.에서 3 시간 동안 FeCl3(360 mg, 2.22 mmol)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(10 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(10 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 주홍색 오일로서 화합물 B 110 mg(50%)(HPLC 순도 99.2%)을 산출하였다.
Figure pct00084
실시예 3: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(10,10,10-트리플루오로데실)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 C)의 합성
Figure pct00085
도식 4:
Figure pct00086
단계 a: 2,2'-((2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(24)의 합성
건조 DCM(9mL) 중 2,3-디메톡시-5-메틸벤젠-1,4-디올(17, 970 mg, 11.52 mmol) 및 3,4-디하이드로피란(3.16 mL, 34.56 mmol, d=0.920)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(29 mg, 0.115 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 48 시간 동안 r.t.에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 EtOAc(20 mL)를 첨가하고 sat. aq. NaHCO3 용액(20 mL)으로 1 차 세척한 다음에, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-EtOAc(4:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 24(2.56 g, 63%)를 산출하였다.
Figure pct00087
단계 b 및 c: 2,2'-((2,3-디메톡시-5-메틸-6-(10,10,10-트리플루오로데실)-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(27)의 합성
0℃의 건조 THF(14 mL) 중 24(556 mg, 1.578 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(n-BuLi, 1.03 mL, 2.367 mmol, 헥산 중 2.3 M)을 첨가하였다. 용액을 r.t.로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재-냉각하고 헥사메틸포스포아미드(HMPA, 0.41 mL, 2.367 mmol, d=1.03)로 처치한 후, THF(2 mL)에 용해된 10-브로모-1,1,1,-트리플루오로데칸(26, 521 mg, 1.893 mmol)의 첨가가 이어졌다. 용액을 실온으로 승온시키고 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고 여과하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(4:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 27(298 mg, 35%)을 산출하였다.
Figure pct00088
단계 d 및 e: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(10,10,10-트리플루오로데실)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 C)의 합성
MeOH(10 mL) 중 27(298 mg, 0.545 mmol)의 용액에 r.t.의 conc. HCl 8 방울을 첨가하고 반응액을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논, 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(10,10,10-트리플루오로데실)벤젠-1,4-디올(28)을 i-PrOH(2.7 mL) 및 물(0.14 mL)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 3 시간 동안 FeCl3(354 mg, 2.18 mmol)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(10 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(10 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1, Rf(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 주홍색 오일로서 화합물 C 115 mg(56%)(HPLC 순도 96.9%)을 산출하였다.
Figure pct00089
화합물 D(CAS# 55486-00-5)를 Cayman Chemical Company, Ann Arbor, Michigan (21027)으로부터 구입하였다. LCMS 분석은 대략 98%의 동일성 및 순도를 확인하였다. 이 화합물 D를 정제 없이 받은 바와 같이 사용하였다.
Figure pct00090
실시예 4: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(6,6,6-트리플루오로헥실)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 E)의 합성
Figure pct00091
도식 5:
Figure pct00092
단계 a 및 b: 2,2'-((2,3-디메톡시-5-메틸-6-(6,6,6-트리플루오로헥실)-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(30)의 합성.
부드러운 아르곤 흐름 하에 0℃의 건조 헥산(3.8 mL) 중 24(801 mg, 2.3 mmol)의 용액에 건조 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)(0.37 mL, 2.5 mmol, d=0.775)을 첨가한 후, n-BuLi(1.5 mL, 3.5 mmol, 헥산 중 2.3 M)의 점적 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 30 분 동안 교반하고, 황색 침전물의 형성을 관찰하였다. 혼합물에 건조 THF(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다(오렌지색 용액). 반응 혼합물에 건조 THF(5 mL)에 용해된 건조 HMPA(0.43 mL, 2.5 mmol, d=1.03) 및 6-브로모-1,1,1-트리플루오로헥산(29, 767 g, 3.5 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 용액을 RT로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(4:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 30(630 mg, 56%)을 산출하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 c 및 d: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(6,6,6-트리플루오로헥실)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 E)의 합성
주의: 생산물은 감광성이어서, 이 반응 및 생산물 단리를 암중에서 수행해야 한다. 메탄올(21 mL) 중 30(630 mg, 1.28 mmol)의 용액에 실온의 conc. 염산 0.21 mL를 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논 (2,3-디메톡시-5-메틸-6-(6,6,6-트리플루오로헥실)벤젠-1,4-디올(31))을 i-PrOH(6.9 mL) 및 물(0.34 mL)의 혼합물에 용해시키고 RT에서 3 시간 동안 FeCl3(892 mg, 5.5 mmol)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL) 및 Et2O(40 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(20 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1, R f(PR) 0.3))에 의해 1 차 정제한 다음에, 역상 플래시 크로마토그래피(KP-C-18-HS, (MeCN/MeOH, 70/30)/H2O)에 의해 정제하여, 화합물 E(205 mg, 49%, HPLC 순도 96.23%)를 산출하였다.
Figure pct00093
실시예 5: 2-(6,6-디플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 F)의 합성
Figure pct00094
도식 6:
Figure pct00095
단계 a 및 b: 2,2'-((2-(6,6-디플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(33)의 합성
부드러운 아르곤 흐름 하에 0℃의 건조 헥산(10 mL) 중 24(1.0 g, 2.83 mmol)의 용액에 TMEDA(0.46 mL, 3.12 mmol, d=0.775)를 1 차로 첨가하고, n-BuLi(1.8 mL, 4.25 mmol, 헥산 중 2.3 M)의 점적 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 30 분 동안 교반하였다. 황색 침전물의 형성을 관찰하였다. 혼합물을 0℃로 재-냉각하고 HMPA(0.74 mL, 4.255 mmol, d=1.03)로 처치한 후, THF(4 mL)에 용해된 6-브로모-1,1-디플루오로헥산(32, 0.68 g, 3.4 mmol)의 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(250 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(25:1))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 33(317 mg, 23%)을 산출하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00096
단계 c 및 d : 2-(6,6-디플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 F)의 합성
주의: 생산물은 감광성이어서, 이 반응 및 생산물 단리를 암중에서 수행해야 한다. 메탄올(15 mL) 중 33(0.31 g, 0.66 mmol)의 용액에 RT의 conc. 염산 10 방울을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논 (2-(6,6-디플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올(34))을 i-PrOH(5mL) 및 물(0.3 mL)의 혼합물에 용해시키고 RT에서 3 시간 동안 FeCl3(520 mg)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(250 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(70 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(25:1))에 의해 1 차로 정제한 다음에, 역상 플래시 크로마토그래피((MeCN/MeOH)/H2O; 70-85%)에 의해 재-정제하여, 화합물 F(61 mg, 30%, HPLC 순도 99.62%)를 산출하였다.
Figure pct00097
실시예 6: 2-(6-플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 G)의 합성
Figure pct00098
도식 7:
Figure pct00099
단계 a 및 b: 2,2'-((2-(6-플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(36)의 합성
부드러운 아르곤 흐름 하에 0℃의 건조 헥산(10 mL) 중 24(1.0 g, 2.83 mmol)의 용액에 TMEDA(0.46 mL, 3.12 mmol, d=0.775)를 1 차로 첨가한 다음에, n-BuLi(1.8 mL, 4.25 mmol, 헥산 중 2.3 M)를 점적하여 첨가하였다. 용액을 RT로 승온시키고 30 분 동안 교반하였다. 황색 침전물의 형성을 관찰하였다. 혼합물을 0℃로 재-냉각하고 HMPA(0.41 mL, 2.367 mmol, d=1.03)로 처치한 후, THF(4 mL)에 용해된 1-브로모-6-플루오로헥산(35, 0.62 g, 3.4 mmol)의 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(200 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(23:1))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 36(350 mg, 27%)을 산출하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00100
단계 c 및 d: 2-(6-플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 G)의 합성
주의: 생산물은 감광성이어서, 이 반응 및 생산물 단리를 암중에서 수행해야 한다. 메탄올(15 mL) 중 36(0.35g, 0.77 mmol)의 용액에 RT의 conc. 염산 8 방울을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논 (2-(6-플루오로헥실)-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올(37))을 i-PrOH(3mL) 및 물(0.2 mL)의 혼합물에 용해시키고 RT에서 3 시간 동안 FeCl3(415 mg)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(100 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(50 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1))에 의해 정제하여, 화합물 G(133 mg, 60%, HPLC 순도 98.0%)를 산출하였다.
Figure pct00101
실시예 7: 2-헵틸-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 H)의 합성
Figure pct00102
도식 8:
Figure pct00103
단계 a 및 b: 2,2'-((2-헵틸-5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(39)의 합성
부드러운 아르곤 흐름 하에 0℃의 건조 헥산(10 mL) 중 24(1.0 g, 2.83 mmol)의 용액에 TMEDA(0.46 mL, 3.12 mmol, d=0.775)를 1 차로 첨가한 다음에, n-BuLi(1.8 mL, 4.25 mmol, 헥산 중 2.3 M)를 점적하여 첨가하였다. 용액을 실온으로 승온시키고 30 분 동안 교반하였다. 황색 침전물의 형성을 관찰하였다. 혼합물을 0℃로 재-냉각하고 HMPA(0.41 mL, 2.367 mmol, d=1.03)로 처치한 후, THF(4 mL)에 용해된 1-브로모헵탄(38, 0.74 mL, 3.4 mmol)의 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(200 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(20:1))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 39(310 mg, 24%)를 산출하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00104
단계 c 및 d: 2-헵틸-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 H)의 합성
주의: 생산물은 감광성이어서, 이 반응 및 생산물 단리를 암중에서 수행해야 한다. 메탄올(15 mL) 중 39(0.31 g, 0.69 mmol)의 용액에 RT의 conc. 염산 8 방울을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논 (2-헵틸-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올(40))을 i-PrOH(3mL) 및 물(0.2 mL)의 혼합물에 용해시키고 3 시간 동안 FeCl3(430 mg)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(200 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(70 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1))에 의해 정제하여, 화합물 H(140mg, 72%, HPLC 순도 98.8%)를 산출하였다.
Figure pct00105
실시예 8: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 I)의 합성
Figure pct00106
도식 9:
Figure pct00107
단계 a 및 b. 2,2'-((2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(42)의 합성
부드러운 아르곤 흐름 하에 0℃의 건조 헥산(3.8 mL) 중 24(801 mg, 2.3 mmol)의 용액에 건조 TMEDA(0.37 mL, 2.5 mmol, d=0.775)를 첨가한 후, n-BuLi(1.5 mL, 3.5 mmol, 헥산 중 2.3 M)의 점적 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 30 분 동안 교반하였다. 황색 침전물의 형성을 관찰하였다. 혼합물에 건조 THF(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다(오렌지색 용액). 반응 혼합물에 건조 THF(5 mL)에 용해된 건조 HMPA(0.43 mL, 2.5 mmol, d=1.03) 및 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄(41, 668 g, 3.5 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 용액을 RT로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(4:1, R f(PR) 0.3))에 의해 정제하여, 42(441 mg, 39%)를 산출하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 c 및 d: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 I)의 합성
주의: 생산물은 감광성이어서, 이 반응 및 생산물 단리를 암중에서 수행해야 한다. 메탄올(15 mL) 중 42(441 mg, 0.95 mmol)의 용액에 RT의 conc. 염산 0.15 mL를 첨가하고 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논 (2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부틸)벤젠-1,4-디올(43))을 i-PrOH(5.0 mL) 및 물(0.26 mL)의 혼합물에 용해시키고 3 시간 동안 FeCl3(662 mg, 4.08 mmol)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL) 및 Et2O(40 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(20 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(5:1, R f(PR) 0.3))에 의해 1 차로 정제한 다음에, 역상 플래시 크로마토그래피(KP-C-18-HS, (MeCN/MeOH, 70/30)/H2O)에 의해 정제하여, 주홍색 오일로서 화합물 I(66 mg, 24%, HPLC 순도 95.66%)를 산출하였다.
Figure pct00108
실시예 9: 2-(4-플루오로부틸)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 J)의 합성
Figure pct00109
도식 10:
Figure pct00110
단계 a 및 b: 2,2'-((2-(4-플루오로부틸)-5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-페닐렌)비스(옥시))비스(테트라하이드로-2H-피란)(45)의 합성
부드러운 아르곤 흐름 하에 0℃의 건조 헥산(10 mL) 중 24(1.0 g, 2.83 mmol)의 용액에 TMEDA(0.46 mL, 3.12 mmol, d=0.775)를 1 차로 첨가한 다음에, n-BuLi(1.8 mL, 4.25 mmol, 헥산 중 2.3 M)를 점적하여 첨가하였다. 용액을 RT로 승온시키고 30 분 동안 교반하였다. 황색 침전물의 형성을 관찰하였다. 혼합물을 0℃로 재-냉각하고 HMPA(0.74 mL, 4.255 mmol, d=1.03)로 처치한 후, THF(5 mL) 중 1-브로모-4-플루오로부탄(44, 0.74 mL, 4.2 mmol) 용액의 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(250 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(25:1))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 45(250 mg, 21%)를 산출하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 c 및 d: 2-(4-플루오로부틸)-5,6-디메톡시-3-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 J)의 합성
주의: 생산물은 감광성이어서, 이 반응 및 생산물 단리를 암중에서 수행해야 한다. 메탄올(10 mL) 중 45(0.25 g, 0.58 mmol)의 용액에 RT의 conc. 염산 7 방울을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논 (2-(4-플루오로부틸)-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올(46))을 i-PrOH(4mL) 및 물(0.2 mL)의 혼합물에 용해시키고 3 시간 동안 FeCl3(420 mg)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(250 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(70 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(30:1))에 의해 1 차로 정제하고 역상 플래시 크로마토그래피((MeCN/MeOH)/H2O; 65-75%)에 의해 재-정제하여, 화합물 J(48 mg, 32%, HPLC 순도 99.4%)를 제공하였다.
Figure pct00111
실시예 10: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(3-(트리메틸실릴)프로필)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 K)의 합성
Figure pct00112
도식 11:
Figure pct00113
단계 a 및 b: (3-(3,4-디메톡시-6-메틸-2,5-비스((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)프로필)트리메틸실란(48)의 합성
부드러운 아르곤 흐름 하에 0℃의 건조 헥산(10 mL) 중 24(1.0 g, 2.83 mmol)의 용액에 TMEDA(0.46 mL, 3.12 mmol, d=0.775)를 1 차로 첨가한 다음에, n-BuLi(1.8 mL, 4.25 mmol, 헥산 중 2.3 M)를 점적하여 첨가하였다. 용액을 RT로 승온시키고 30 분 동안 교반하였다. 황색 침전물의 형성을 관찰하였다. 혼합물을 0℃로 재-냉각하고 HMPA(0.74 mL, 4.255 mmol, d=1.03)로 처치한 후, THF(4 mL)에 용해된 (3-요오도프로필)트리메틸실란(47, 0.82 g, 3.4 mmol)의 첨가가 이어졌다. 용액을 RT로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 sat. aq. NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음에, EtOAc(250 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과하고 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(20:1))에 의해 정제하여, 무색 오일로서 48(510 mg, 39%)을 산출하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 c 및 d: 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(3-(트리메틸실릴)프로필)사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온(화합물 K)의 합성
주의: 생산물은 감광성이어서, 이 반응 및 생산물 단리를 암중에서 수행해야 한다. 메탄올(15 mL) 중 48(0.31 g, 0.66 mmol)의 용액에 RT의 conc. 염산 10 방울을 첨가하고 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 미가공 하이드로퀴논 (2,3-디메톡시-5-메틸-6-(3-(트리메틸실릴)프로필)벤젠-1,4-디올(49))을 i-PrOH(5mL) 및 물(0.3 mL)의 혼합물에 용해시키고 3 시간 동안 FeCl3(530 mg)로 처치하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 Et2O(250 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 염수(70 mL)로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산-Et2O(25:1))에 의해 정제하고 역상 플래시 크로마토그래피((MeCN/MeOH)/H2O; 65-75%)에 의해 재-정제하여, 화합물 K(241 mg, 74%, HPLC 순도 99.44%)를 산출하였다.
Figure pct00114
실시예 11A: 화합물 C의 환원된 형태(예상)의 제조
화합물 C(20 mg)를 아르곤 분위기 하에 MeOH/THF(1 mL+1 mL)의 혼합물에 용해시킨다. 그 다음에, NaBH4(3 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 r.t.에서 교반한다. 다음으로, 반응 혼합물을 2 분 동안 r.t.에서 교반하면서 Et2O(30 mL) 및 aq. NH4Cl(10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시킨다. 수성 상을 분리하고 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축한다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 28(즉, 화합물 C의 환원된 형태 - 화합물을 또한 실시예 3으로부터 28로서 단리시킬 수 있음)을 산출한다.
실시예 11B: 바티퀴논의 환원된 형태("바티퀴논-R")의 제조
Figure pct00115
바티퀴논(20 mg)을 아르곤 분위기 하에 MeOH/THF(1 mL+1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 그 다음에, NaBH4(3 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 2 분 동안 r.t.에서 교반하면서 Et2O(30 mL) 및 aq. NH4Cl(10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 수성 상을 분리하고 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 환원된 바티퀴논(바티퀴논-R) 0.015g(74% 수율)을 산출하였다.
Figure pct00116
실시예 12: 프라탁신 결핍 섬유아세포 생존력 분석("BSO 분석")
참고문헌: Matthias L. Jauslin, Thomas Wirth, Thomas Meier and Fabrice Schoumacher, A cellular model for Friederichs Ataxia reveals small-molecule glutathione peroxidase mimetics as novel treatment strategy, Human Molecular Genetics, 2002, Vol. 11 (24): 3055-3063.
본 실시예를 사용하여, 다양한 새로운 조성물을 프리드리히 운동실조(FA 또는 FRDA)의 처치에서 이들의 잠재적 효능에 대해 평가하였다 - 실질적으로 상기 원용된 참고문헌(Matthias et al.)에 기재된 바와 같음. 이 데이터를 사용하여, 활성 치료제의 개발을 향한 동물 연구를 포함한 추가 시험에 대한 후보를 선택할 수 있다.
도입:
분석은 관심 화합물이 어떻게 사멸된 및 대조군(건강한) 세포에서 L-부티오닌-설폭시민-유도된(BSO-유도된) 세포 사멸을 잠재적으로 억제/지연/예방할 수 있는지를 결정함으로써 세포 생존력을 분석하기 위한 수단으로서 프라탁신 결핍 섬유아세포(즉, 프리드리히 운동실조(FRDA) 환자 물질로부터의 섬유아세포)를 이용한다.
시험 물품:
시험 물품(및 대조군 화합물)의 저장액을 디메틸 설폭사이드(10 mM의 DMSO)에서 제조하였다. 작업 저장액(2 회 농축됨)을 분석을 위해 사용될 각각의 세포 배양 배지(하기의 상세한 배지 설명)에서 실험 당일에 제조하였다. 본 실시예 12에서 시험 물품으로서 사용된 화합물의 목록은 하기 표 1에서 발견된다.
분석 실험:
환자 유래된 프라탁신 결핍 섬유아세포 세포주를 코리엘 연구소(Coriell Institute)로부터 얻었다. 더욱 구체적으로, 다음 세포주/DNA 샘플을 코리엘 의학 연구소의 NIGMS 인간 유전 세포 저장소(NIGMS Human Genetic Cell Repository at the Coriell Institute for Medical Research): GM03665로부터 얻었다. BSO 독성에 대한 세포 민감성에 대한 다양한 성장 조건의 중요성을 평가하기 위해, 세포를 다음에서 성장시켰다:
MEM(Sigma-Aldrich) 성장 인자가 없는 15% 소태아혈청(FBS);
MEM(Sigma-Aldrich) 성장 인자(Peprotech로부터의 카탈로그 번호 100-18B, 재조합 인간 FGF-기초(154 a.a.) 및 카탈로그 번호 AF-100-15, 무-동물 재조합 인간 EGF)를 갖는 15%FBS;
MEM199/MEM EBS(Bioconcept Ltd.) 성장 인자(Peprotech로부터의 카탈로그 번호 100-18B, 재조합 인간 FGF-기초(154 a.a.) 및 카탈로그 번호 AF-100-15, 무-동물 재조합 인간 EGF)를 갖는 10% FBS, 인슐린 10 ㎍/mL, L-글루타민 2 mM.
실험을 수행하기 위해, 섬유아세포 세포(모든 성장 조건으로부터의 것)를 성장 인자를 갖는 MEM199/MEM EBS 배지 10% FBS, 인슐린 10 ㎍/mL, L-글루타민 2 mM에서의 96-웰 플레이트 상에 접종(100 μL(세포 3x10^3/웰))하고 24 시간 동안 플레이트 상에서 성장시켰다. 24 시간 후, 배지를 제거한 다음에, 관심 시험 화합물을 96-웰 플레이트(종결 DMSO 농도가 0.5%를 초과하지 않음)에 첨가하고(100 μL, 2 회 농축된 저장액) 24 시간 동안 항온처리하였다. 그 다음에, L-부티오닌-설폭시민(BSO, Acros Organics, Cat. No. 235520010으로부터의 것)을 1 내지 10 mM 범위의 종결 농도로 첨가하였다(100 μL, 2 회 농축된 저장액). 시험 화합물 및 BSO 둘 다를 성장 인자를 갖는 MEM199/MEM EBS 배지 10% FBS, 인슐린 10 ㎍/mL, L-글루타민 2 mM에 용해시켰다. 세포 생존력을 모니터링하고 24- 또는 48-시간 후 세포 생존력을 MTT(티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드) 분석에 의해 분석하였다. MTT 분석을 위해, 배지를 제거하고 100 μL의 MTT 1 mg/mL를 첨가하고, +37℃에서 2 시간 동안 항온처리한 다음에, 배지를 제거하고 이소프로판올 100 μL를 첨가하여, 침전물을 용해시켰다. 흡수를 570(OD570) 및 650(OD650) nm 파장에서 측정하였다. 대조군 세포(BSO 및 화합물 대신의 비히클) 및 비히클 대조군(BSO를 갖지만, 시험 화합물 대신의 비히클)을 BSO 및 화합물을 갖는 세포와 동일한 방식으로 처치하였다. 모든 세포 배지는 각각 페니실린 및 스트렙토마이신 100 U/mL를 함유하였다.
계산:
흡수 판독을 값Δ=값OD570-값OD650와 같이 가공하고 얻어진 값을 사용하여, 대조군 세포(즉, BSO 없음, 화합물 없음, 비히클만 있음) 생존력의 %로서 세포 생존력을 계산하였다.
복제:
표 1에 달리 나타낸 경우를 제외하고, 모든 샘플을 시험 화합물에 대해 적어도 3 회 복제 및 대조군(즉, 대조군(BSO 없음, 화합물 없음) 및 비히클 대조군(즉, BSO 있음, 화합물 없음) 둘 다)에 대해 적어도 8 회 복제를 실행하였다. 데이터 포인트 당 정확한 N을 도면/표 범례에 나타내었다. 시험된 화합물(시험 물품 및 대조군)에 대한 결과를 하기 표 1에 열거하였다.
논의:
이는 내인성 글루타티온 방어 메커니즘의 고갈 후, 산화 스트레스로부터 야기되는 세포독성을 측정하는 세포-기반 분석이다. 세포는 원발성 프리드리히 운동실조(FA) 환자 섬유아세포였으며, 이를 BSO, 감마 글루타밀합성효소의 억제제, 글루타티온 생산을 위해 요구되는 효소에서 48 시간 동안 항온처리하였다. 건강한 대조군 섬유아세포에 대해, FA 환자 섬유아세포는 프라탁신의 손실 및 세포액 철의 후속 축적으로 인한 BSO 유도된 세포 사멸에 더욱 민감하며, 이는 ROS 구동된 지질 과산화의 과정을 가속화한다. 분석에서, BSO를 10 mM의 고정된 용량으로 첨가하기 하루 전에 세포를 250 nM로부터 6.125 nM로 감소하는 용량의 약물로 전처리하였다. 세포독성을 48 시간 후 MTT 분석으로 측정하고 48 시간 동안 BSO 없는 배지에서 성장한 세포에 대해 정규화된 MTT 흡수의 %로서 보고하였다. 달리 나타내지 않는 경우, 각각의 데이터 포인트를 96 웰 플레이트의 삼중 웰에서 수행하였다. 얻어진 데이터는 하기 표 1에 제시된다. 요약하면, 화합물 J를 제외한 시험된 모든 화합물(즉, 화합물 A-I 및 K)은 분석에서 BSO 유도된 세포 사멸에 대해 보호적이었으나, 모든 경우에, 시험 화합물은 바티퀴논만큼 보호적이지 않았다. 최고의 시험 화합물은 화합물 A 및 C였다. 오마벨록솔론은 바티퀴논과 비교하여 보호에서 대략 동등하였지만, 이데베논은 이 분석에서 전혀 실제로 매우 보호적이지 않았다.
실시예 13: 로테논 ATP 분석(복합체 I 우회 분석)
도입:
이 분석을 Haefeli RH, Erb M, Gemperli AC, Robay D, Courdier Fruh I, et al. (2011) NQO1-Dependent Redox Cycling of Idebenone: Effects on Cellular Redox Potential and Energy Levels. PLoS ONE 6(3): e17963으로부터 각색하였다. HepG2 인간 간암종 세포를 전자 수송 쇄 복합체 I 독소 로테논 +/- 관심 화합물과 공동-항온처리하고 ATP 합성에 대한 상응하는 효과를 생물발광 기질로 측정한다. 분석은 미토콘드리아 호흡을 상당히 손상시키고 내인성 기질로부터 생성된 ATP의 순 감소를 야기하는, 복합체 I의 로테논 유도된 차단을 "우회"시킬 수 있다.
시험 물품:
시험 물품(이 분석을 사용하여 시험되는 시험 물품의 목록에 대해 하기 표 1 참고)의 저장액을 디메틸 설폭사이드(10 mM의 DMSO)에서 제조하였다. 작업 저장액을 50 마이크로몰 로테논이 보충된 무글루코오스, 무혈청 둘베코 변형 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagles medium)(DMEM)에서 실험 당일에 제조하였다.
분석 실험:
간략하게는, HepG2 세포를 저글루코오스(1g/L) DMEM 배지 + 10% 소태아혈청에서 웰 당 25,000 개 세포로 플레이팅하고 24 시간 동안 항온처리하였다. 다음날, 배지를 붓고 이어서 50 마이크로몰 로테논 및 관심 화합물이 보충된 무글루코오스/무혈청 DMEM으로 교체하였다. 화합물의 연속 희석액을 25 마이크로몰로 시작하여 3x 희석으로 제조하였다. 세포를 가습된 조직 배양 항온처리기에서 60 분 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, ATP 수준을 생물발광 분석(Promega TiterMax Glo 분석 키트)을 통해 정량화하고 표준 마이크로플레이트 판독기 상에서 캡처하였다.
계산:
ATP 생물발광을 관심 화합물의 로그에 대해 플롯팅하고 데이터를 사용하여, EC50 값을 생성한다. 곡선 맞춤을 시그모이드 용량 반응 곡선 맞춤 함수(sigmoidal dose response curve fit function)(GraphPad Prism 소프트웨어)를 사용하여 수행한다.
복제:
EC50 값을 용량 당 n=3 기술적 복제에 대해 수행된 7-포인트 용량 반응 곡선으로부터 유도하였다. 곡선 맞춤의 완건성을 성공적인 곡선 맞춤을 위해 요구되는 적어도 0.80의 R 제곱 값을 이용하여 정성 대조군 측정으로서 평가하였다. 비히클 대조군에 대해 ATP 생물발광에서 증가를 나타내는 관심 화합물을 용량 당 n=3 기술적 복제의 독립적인 생물학적 복제로 입증하였다.
논의:
이 분석은 미토콘디르아 전자 수송 쇄의 복합체 I의 억제의 조건 하에 ATP 생산을 회복시키는 관심 화합물의 능력의 직접적인 측정이다. 전자 수송 쇄를 통해 생산된 대부분의 ATP는 복합체 I 활성으로부터 유래되는 것으로 여겨지기 때문에, 복합체 I 기능에서의 상당한 손상은 극심한 생물학적 결과를 갖는다. 중요한 것은, 복합체 I 돌연변이가 리 증후군(Leigh syndrome) 및 레베르 유전성 시신경병(Leber's Hereditary Optic Neuropathy)(LHON)을 포함한 다중 미토콘드리아 질환에서 병태생리학을 구동하는 것으로 여겨지는 한편, 약화된 복합체 I 활성 및 ATP 생산의 결과적 감쇠가 프리드리히 운동실조, 파킨슨병 및 헌팅턴병(Huntington's Disease)을 포함한 신경변성 질환에서 나타났다. 데이터는 하기 표 1에 제시된다. 간략하게는, 대부분의 화합물을 이 분석 대신에 로테논 옥시그래프 분석에서 시험하였지만, 이데베논만이 오마벨록솔론, 이데베논 및 바티퀴논 중에서 활성이었다. 화합물 B 및 C를 또한 시험하였고 이데베논의 것과 유사한 복합체 I 우회 활성을 나타내었다.
실시예 14: RSL-3 독성 분석(RSL-3 분석)
이 분석을 Hinman, A., Holst, C.R., Latham, J.C., Bruegger, J.J., Ulas, G., McCusker, K.P., Amagata, A., Davis, D., Hoff, K.G., Kahn-Kirby, A.H., Kim, V., Kosaka, Y., Lee, E., Malone, S.A., Mei, J.J., Richards, S.J., Rivera, V., Miller, G., Trimmer, J.K., Shrader, W.D., "Vitamin E hydroquinone is an endogenous regulator of ferroptosis via redox control of 15-lipoxygenase", (2018) PLoS ONE 13(8): e0201369로부터 각색하였다. 이 분석을 프리드리히 운동실조를 앓는 대상체로부터의 섬유아세포가 페롭토시스로 알려진 조절된 세포 사멸의 철 및 지질 과산화 촉매화된 과정의 알려진 유도제인 RSL-3의 독성 효과를 거칠 때, 본원에 개시된 신규한 화합물이 보호 효과를 나타내는지를 결정하기 위해 설계하였다.
간략하게는, GM03665 세포(코리엘 연구소)를 2x10^4/mL(100 μL 또는 2x10^3 세포/웰)의 양의 10% 소태아혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Pen-Strep) 항생제 혼합물을 함유한 DMEM 세포 배양 배지에서 96-웰 플레이트(Sarstedt)에 접종하였다. 세포를 5% CO2와 함께 가습된 분위기에서 37℃에서 밤새 휴지시켜, 배양 플레이트에 세포를 부착시켰다. 시험 화합물을 DMSO 저장액(10 mM)으로서 제조하고 세포 배양 배지에서 연속으로 희석하여, 2x 작업 용액을 얻었다. 세포 배지를 버리고 50 μL의 시험 화합물 용액 또는 대조군 웰에 대해 비히클을 갖는 세포 배지로 교체하였다. 15 분 이내에, 2x 작업 용액(4 μM)의 1S,3R-RSL-3(CAS# 1219810-16-8, Sigma-Aldrich)(세포 배양 배지 중 5mM DMSO 저장액으로부터 희석함)을 첨가하였다. 최종 반응 부피는 100 μL이었고 반응액에서 최종 DMSO 농도를 모든 웰에서 0.2%(v/v) 이하로 유지하였다. 최종 RSL-3 농도는 2 μM이었고 반응액에서 시험 화합물 최종 농도는 최대 1000 nM이었다. 항온처리 24 시간 후, 세포 생존력을 MTT 시험에 의해 평가하였다. 1X PBS(pH=7,4) 중 MTT(Sigma-Aldrich) 용액 1mg/mL를 분석 1 시간 전에 제조하고 Filtropur S 0.2 필터(Sarstedt)를 통해 여과하였다. 시험 화합물을 갖는 세포 배지를 버리고 MTT 용액 100 μL를 세포에 첨가하였다. 플레이트를 +37℃에서 2 시간 동안 항온처리하였다. 그 후에, MTT 용액을 제거하고 이소프로판올 100 μL를 첨가하여, 침전물을 용해시켰다. 570 및 650 nm에서의 흡수를 Hidex Sense 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 얻어진 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하여, EC50 값을 계산하였으며, 이를 하기 표 1에서 보고한다.
화합물 A 및 B 및 이데베논은 이 분석에서 시험하지 않았다. 표 1에 제시된 데이터는 오마벨록솔론이 이 분석에서 활성이 아니었지만, 바티퀴논은 활성이었다는 것을 나타낸다. 시험된 화합물 C-K 중, 화합물 J만이 본질적으로 비활성이었으나, 시험 화합물 중 어느 것도 바티퀴논만큼 상당히 활성이지 않았다. 요약하면, 바티퀴논 및 화합물 C-I 및 K는 RSL-3의 독성 효과에 노출되었을 때, 프리드리히 운동실조 섬유아세포 보호적인 것으로 밝하졌다.
논의 - 페롭토시스로 알려진 조절된 세포 사멸 경로를 유도하기 위해 BSO 및 RSL-3 둘 다를 빈번하게 이용한다. 페롭토시스는 철 촉매화된 산화 스트레스 및 지질 과산화의 결합 활성을 요구하는 것으로 여겨지고 프리드리히 운동실조, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 알츠하이머병(Alzheimer's Disease)을 포함한 다중 신경변성 질환의 세포 및 동물 모델에서 기재되어 왔다. 양측 분석에서 활성인 화합물은 이론적으로 강한 항-페롭토시스 활성을 보유해야 한다. 놀랍게도, 기준 화합물 오마벨록솔론은 BSO 분석에서 항-페롭토시스 활성을 나타내었으나, RSL-3 분석에서는 그렇지 않았다. 이들 데이터는 페롭토시스의 후속 메커니즘이 실험 결과에 기초하여 차등적으로 조절될 수 있고 일부 화합물 - 예컨대, 오마벨록솔론 - 이 모든 맥락에서 효과적이지 않을 수 있다는 것을 제시한다. 중요한 것은, BSO 또는 RSL3를 자극 개시, 오마벨록솔론 및 이데베논으로부터 이들 화합물 구별시 사용하였을 때, 화합물 C-I 및 K에 대한 결과가 페롭토시스 세포 사멸의 억제에 대해 호의적이었다.
실시예 15: 로테논 옥시그래프 분석(무손상 HepG2 세포의 고-해상도 호흡측정)
Oxygraph-2k(O2k, OROBOROS INSTRUMENTS, Austria)를 무손상 세포의 호흡의 측정을 위해 사용하였다. 호흡측정을 보충이 없는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 고글루코오스에서 수행하였다. 모든 실험을 37℃에서 수행하였다.
HepG2 세포(ATCC 수집 코드 HB-8065™)를 대략 90% 콘플루언스에 도달할 때까지 10% 소태아혈청(FBS) 및 100 단위/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 고글루코오스 배지에서의 10 cm2 배양 접시에서 배양하였다. 호흡측정 분석을 수행하기 직전에, 세포를 FBS가 없는 배지로 세척하고, 트립신화하고 FBS가 없는 DMEM 고글루코오스에 재현탁하였다.
O2k-챔버에서 무손상 세포의 최종 농도는 0.5·106/mL이었다. 호흡의 안정화 후, 1 μM 최종 농도의 복합체 I 억제제, 로테논을 첨가하여, 복합체 I를 통한 전자 흐름을 억제하였다. 그 다음에, 시험될 화합물을 10 μM 최종 농도로 첨가하고, 무손상 세포의 호흡률에서의 변화를 모니터링하였다. 호흡률에서의 증가는 복합체 I 우회가 발생하고 있다는 것을 나타낸다.
표 1에 제시된 데이터는 화합물 C-K 전부가 이 분석에서 활성이었으나, 화합물 J는 최소 활성이었다는 것을 나타낸다. 화합물 B-C는 로테논 ATP 분석에서 활성이었다. 바티퀴논 및 오마벨록솔론은 이 분석 및 로테논 ATP 분석에서 비활성이었고 - 이에 의해 바티퀴논 및 오마벨록솔론은 복합체 I 우회 능력을 보유하지 않는다는 것을 나타내었다. 이데베논은 이 분석에서 활성(최고 스코어를 가짐)이었지만, BSO 분석에서 단지 매우 약한 활성이었고 - 구체적으로, EC50을 계산할 수 없었으며, 이는 50% 구조가 평가된 최고 용량(3 μM)에서도 달성되었기 때문이다. 요약하면, 복합체 I 우회 분석에서 시험하지 않았던 화합물 A를 제외하고, 이 분석에서 시험된 신규한 시험 화합물 전부는 주변 복합체 I 우회 활성에 대해 상당히 강한 것으로 밝혀졌다.
BSO 분석(또는 RSL-3 분석) 및 복합체 I 우회 분석(즉, 로테논 ATP 분석 또는 로테논 옥시그래프 분석) 둘 다에서 높은 스코어에 대한 유의미성의 논의:
BSO(또는 RSL-3) 페롭토시스 분석 및 복합체 I 우회 분석(즉, 로테논 ATP 분석 또는 로테논 옥시그래프 분석) 둘 다에서 활성을 갖는 화합물은 고유하게 효과적인 다중기전을 보유하는 것으로 여겨진다. 본 발명자들의 스크리닝 분석에서 평가된 벤치마크 화합물(즉, 이데베논, 바티퀴논 또는 오마벨록솔론)은 BSO 유도된 세포 사멸을 회피하는 능력(바티퀴논, 오마벨록솔론) 또는 복합체 I이 억제될 때, ATP 생산을 회복시키는 능력(이데베논) 중 하나를 보유하는 것으로 나타난다. 그러나, 이들 벤치마크 화합물은 양측 활성을 보유하지 않는다. 유의미하게는, 본 발명자들은 양측 활성을 보유하는 다중 화합물(예를 들어, 화합물 B-I 및 K(표 1에서의 데이터에서의 경향의 측면에서, 이의 밀접하게 관련된 유사체, 예컨대 화합물 M, N, O, P 및 Q가 유사한 다중기전을 보유할 것을 제외함))을 발견하고 특징화하였으며, 본 발명자들은 페롭토시스/지질 과산화 구동된 세포 사멸이 기능장애 복합체 I 활성으로 인한 생체에너지 손상(예를 들어, 프리드리히 운동실조)과 공동-존재하는 조짐에서 하나의 경로 단독을 표적화하는 치료 접근법에 비해 이들 화합물이 우수한 효능을 제공할 것으로 여긴다.
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 16: pH 7.4에서 log D("LogD") 결정
pH 7.4에서 옥타놀/완충제 분포 계수("LogD")를 다음과 같이 측정할 수 있다. KH2PO4의 0.2 M 용액 50 mL를 증류된 H2O 150 mL와 조합한 다음에, 10 N NaOH로 pH 7.4로 조정함으로써 pH 7.4 포스페이트 완충제를 제조할 것이다. 각각의 관심 화합물에 대한 삼중 항온처리에서, 화합물의 10 mM DMSO 용액 15 μL를 n-옥타놀 0.75 mL 및 pH 7.4 포스페이트 완충제 0.75 mL를 함유하는 시험관에 첨가할 것이다. 이들 샘플을 실온(23℃)에서 1 시간 동안 벤치탑 회전기 상에서 부드럽게 혼합할 것이다. 그 다음에, 관을 회전기로부터 제거하고 수성 및 유기 상을 1 시간 동안 분리시킬 것이다. 화합물(이온화된 것 및 비-이온화된 것 둘 다)의 농도를 각각의 항온처리 동안 수성 상 및 유기 상에 대해 결정하고 log D 값을 이로부터 계산할 것이며, 특정 화합물에 대한 최종 log D는 3 개의 log D 값의 평균 log D일 것이다.
등가물
본 출원은 본 출원에 기재된 특정 실시양태의 측면으로 제한되지 않으며, 이는 본 기술의 개별 양태의 단일 묘사로서 의도된다. 통상의 기술자에게 명확할 본 기술의 많은 변형 및 변경은 이의 의의 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본 기술의 범위 내의 기능적으로 동등한 방법 및 기구는 본원에 열거된 것과 함께 상기 기재로부터 통상의 기술자에게 명확할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원은 첨부된 청구항, 이와 함께 이러한 청구항의 자격이 있는 등가물의 전체 범위의 측면에 의해서만 제한되어야 한다. 본 출원은 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않으며, 이는 물론 달라질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것일 뿐이며, 제한인 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 그룹의 측면에서 기재되는 경우, 통상의 기술자는 본 발명이 또한 이에 의해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 멤버 또는 멤버의 하위그룹의 측면에서 기재된다는 것을 인식할 것이다.
통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 작성된 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 모든 가능한 하위-범위 및 이의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 적어도 동등한 절반, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 나뉘어지는 동일한 범위를 충분히 기재하고 합법화하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 낮은 3등분, 중간 3등분 및 높은 3등분 등으로 용이하게 나뉘어질 수 있다. 또한, 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 모든 언어, 예컨대 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등은 원용된 수를 포함하고 이어서 상기 논의된 바와 같은 하위범위로 나뉘어질 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 통상의 기술자에게 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 멤버를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3 개 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 또는 3 개 세포를 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게는, 1-5 개 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 세포 등을 갖는 그룹을 지칭한다.
본원에 지칭되거나 원용된 모든 특허, 특허 출원, 가특허 출원, 및 공보는 이들이 본 명세서의 명백한 교시와 불일치하지 않는 정도로, 모든 도면 및 표를 포함하여 그 전체가 참고로 포함된다.
다른 실시양태는 다음 청구항 내에 기재된다.

Claims (267)

  1. 하기 식 A-B의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물:
    A가 하기 식 1 또는 2의 기이고:
    Figure pct00119
    Figure pct00120

    B가 하기 식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 기이고:
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    각각의 Q가 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기, O 또는 Si(CH3)2이되, 단 각각의 O 및 각각의 Si(CH3)2가 O 또는 Si(CH3)2에 직접 결합되지 않고;
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D 또는 C1-C6 알킬이거나; R1 및 R2가 함께 5-원 헤테로사이클릭 고리 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R3이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 W가 독립적으로 C(탄소) 또는 N(질소)이고
    Figure pct00122
    의 각각의 사용에 대해, 각각의 W 사이의 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 단일 결합의 경우, 각각의 C(탄소) 원자가 R4, R5, R6 또는 R7 중 하나와 함께 이에 연결된 수소 원자를 가질 것이고; (i) W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, (ii) W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 부재하거나 H, D 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    L이 부재하거나 -(CR12R13)-이고;
    각각의 X가 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기이고;
    각각의 Y가 독립적으로 부재하거나 식 -(CR12R13)-의 기이고;
    각각의 Z가 독립적으로 식 -(CR14)-의 기이고;
    R8 및 R9 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C4 알킬 또는 C1-C8 알콕시이거나; 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 R8 및 R9가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R10이 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 R8', R9' 및 R10'이 독립적으로 Cl, Br, I 또는 C1-C4 알킬이거나; R8' 및 R9'가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 -NR22R23이거나; 식 -(CR12R13)-의 기의 R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R20이 H, D, F, C1-C12 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    각각의 R21이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I 또는 C1-C4 알킬이고;
    R22 및 R23 각각이 독립적으로 H, D, C1-C4 알킬이거나; 식 -NR22R23의 기의 R22 및 R23이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0 내지 12를 포함하는 정수이고;
    p가 0 내지 20을 포함하는 정수이고;
    ***이 B에 대한 A의 부착 지점을 나타내고 **이 A에 대한 B의 부착 지점을 나타내되;
    단, (i) R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나가 (a) F 이거나, (b) 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는 기이거나; (ii) 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; (iii) 식 A-B의 화합물이 2 내지 7을 포함하는 계산된 LogD를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 1이고 B가 3, 4, 9 또는 10인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 1이고 B가 5, 6, 7 또는 8인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    A가 1이고 B가 3, 5, 7 또는 9인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    A가 1이고 B가 4, 6, 8 또는 10인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    A가 1이고 B가 11인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    A가 2이고 B가 3, 4, 9 또는 10인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    A가 2이고 B가 3, 5, 7 또는 9인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    A가 2이고 B가 4, 6, 8 또는 10인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    A가 2이고 B가 5, 6, 7 또는 8인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    A가 2이고 B가 11인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 부재한, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -(CR12R13)-인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-인, 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-인, 화합물.
  17. 제13항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-인, 화합물.
  18. 제13항에 있어서,
    L이 -(CR12R13)-이고, R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 중 적어도 하나가 -(CR12R13)-이고, R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 Y가 -(CR12R13)-이고, 식 -(CR12R13)-의 각각의 기에 대해 각각의 R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z가 독립적으로 -(CH)-, -(CD)-, -(CF)- 또는 -(C(CH3))-인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2 또는 -OCH2CH2CH3이고;
    R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2인,
    화합물.
  27. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2인,
    화합물.
  28. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    R3이 H, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2인,
    화합물.
  29. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 H, -CH3 또는 -CF3이고, R3이 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 -CH3 또는 -CH2,CH3이고, R3이 H, F 또는 -CH3인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하고/하거나; (ii) R8 및 R9 중 적어도 하나가 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  33. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) A가 1이고; (ii) R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, - OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고; (iii) R1 및 R2 각각이 -CH3이거나; R1 및 R2가 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) A가 1이고; (ii) R3이 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이고; (iii) R1 및 R2가 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  35. 제1항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 식 1A 또는 1B의 기인, 화합물:
    Figure pct00123
    Figure pct00124
    .
  36. 제1항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 2이고;
    R3이 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이고;
    W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 부재하거나 H, D, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸인,
    화합물.
  37. 제1항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 2이고;
    R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 부재하거나 H, D, 메틸 또는 에틸인,
    화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서,
    각각의 W가 C(탄소)이고, R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -OCF3인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8 및 R9가 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8 및 R9가 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CF3)3, - CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8 및 R9가 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9가 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00125
    ,
    상기 식에서, #이 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다.
  43. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 각각의 기의 각각의 R8 및 R9가 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00126
    ,
    상기 식에서, #이 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -C(CH2CH3)3, -C(CD2CD3)3, -C(CF2CF3)3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2 또는 -OC(CH3)3인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3이되; 단, 식 -(CR12R13)-의 적어도 하나의 기에 대해 R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20이 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20이 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R21이 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 또는 -C(CH3)3인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물
  56. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R20 또는 R21 중 적어도 하나의 기가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 R8, R9, R10, R20 또는 R21 중 적어도 하나의 기가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  60. 하기 식 X의 화합물:
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    R1' 및 R2' 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R3'이 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고;
    각각의 Z가 독립적으로 H, D 또는 F이고;
    a가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
    R30, R31 및 R32 각각이 독립적으로 H, D 또는 F이되, 단, R30, R31 또는 R32 중 적어도 하나가 F이다.
  61. 하기 식 Y의 화합물:
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    R1' 및 R2' 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R3'이 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고;
    b가 1, 2 또는 3이고;
    R33 및 R34 각각이 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CHF3이되, 단, R33 및 R34 중 적어도 하나가 F, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로부터 선택된다.
  62. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 B의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00129
    .
  63. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 C의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00130
    .
  64. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 E의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00131
    .
  65. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 F의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00132
    .
  66. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 G의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00133
    .
  67. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 I의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00134
    .
  68. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 J의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00135
    .
  69. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 K의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00136
    .
  70. 하기 식 C-B의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물:
    C가 하기 식 13 또는 14의 기이고:
    Figure pct00137
    Figure pct00138

    B가 하기 식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 기이고:
    Figure pct00139

    상기 식에서,
    각각의 Q가 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기, O 또는 Si(CH3)2이되, 단 각각의 O 및 각각의 Si(CH3)2가 O 또는 Si(CH3)2에 직접 결합되지 않고;
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D 또는 C1-C6 알킬이거나; R1 및 R2가 함께 5-원 헤테로사이클릭 고리 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R3이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 W가 독립적으로 C(탄소) 또는 N(질소)이고
    Figure pct00140
    의 각각의 사용에 대해, 각각의 W 사이의 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 단일 결합의 경우, 각각의 C(탄소) 원자가 R4, R5, R6 또는 R7 중 하나와 함께 이에 연결된 수소 원자를 가질 것이고; (i) W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, (ii) W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 부재하거나 H, D 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    L이 부재하거나 -(CR12R13)-이고;
    각각의 X가 독립적으로 식 -(CR12R13)-의 기이고;
    각각의 Y가 독립적으로 부재하거나 식 -(CR12R13)-의 기이고;
    각각의 Z가 독립적으로 식 -(CR14)-의 기이고;
    R8 및 R9 각각이 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C4 알킬 또는 C1-C8 알콕시이거나; 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 R8 및 R9가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R8', R9' 및 R10'이 독립적으로 Cl, Br, I 또는 C1-C4 알킬이거나; R8' 및 R9'가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R10이 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 -NR22R23이거나; 식 -(CR12R13)-의 기의 R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R19가 독립적으로 H, C1-C4 알킬, (비치환된 또는 치환된) 벤질, R24C(O)-, R24OC(O)-, R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고;
    R20이 H, D, F, 또는 C1-C12 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    각각의 R21이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I 또는 C1-C4 알킬이고;
    R22 및 R23 각각이 독립적으로 H, D, C1-C4 알킬이거나; 식 -NR22R23의 기의 R22 및 R23이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R24 및 R25 각각이 독립적으로 H, D, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 또는 T이고, T가 -(CH2)w-(O)x-[(CH2CH2)-O]q-R26이고;
    R26이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0 내지 12를 포함하는 정수이고;
    p가 0 내지 20을 포함하는 정수이고;
    q가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    x가 0 또는 1이고; w가 0, 1 또는 2이되; 단, x가 0이면, w가 0이고; w가 0이면, x가 0이고;
    ***이 B에 대한 A의 부착 지점을 나타내고 **이 A에 대한 B의 부착 지점을 나타내되;
    단, (i) R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나가 (a) F 이거나, (b) 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는 기이거나; (ii) 식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; (iii) 식 C-B의 화합물이 2 내지 7을 포함하는 계산된 LogD를 갖는 상응하는 퀴논의 하이드로퀴논 형태이거나; (iv) 적어도 하나의 R19가 R24C(O)-, R24OC(O)-, R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이다.
  71. 제70항에 있어서,
    C가 13이고 B가 3, 4, 9 또는 10인, 화합물.
  72. 제70항에 있어서,
    C가 13이고 B가 5, 6, 7 또는 8인, 화합물.
  73. 제70항에 있어서,
    C가 13이고 B가 3, 5, 7 또는 9인, 화합물.
  74. 제70항에 있어서,
    C가 13이고 B가 4, 6, 8 또는 10인, 화합물.
  75. 제70항에 있어서,
    C가 13이고 B가 11인, 화합물.
  76. 제70항에 있어서,
    C가 14이고 B가 3, 4, 9 또는 10인, 화합물.
  77. 제70항에 있어서,
    C가 14이고 B가 5, 6, 7 또는 8인, 화합물.
  78. 제70항에 있어서,
    C가 14이고 B가 3, 5, 7 또는 9인, 화합물.
  79. 제70항에 있어서,
    C가 17이고 B가 4, 6, 8 또는 10인, 화합물.
  80. 제70항에 있어서,
    C가 14이고 B가 11인, 화합물.
  81. 제70항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 부재한, 화합물.
  82. 제70항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -(CR12R13)-인, 화합물.
  83. 제82항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-인, 화합물.
  84. 제82항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-인, 화합물.
  85. 제82항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-인, 화합물.
  86. 제82항에 있어서,
    L이 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-인, 화합물.
  87. 제82항에 있어서,
    L이 -(CR12R13)-이고, R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  88. 제70항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CH3))-, -(CH(CF3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCH3))-, -(CH(OCF3))-, -(CF(OCF3))-, -(C(OCH3)2)-, -(C(OCD3)2)-, -(C(OCF3)2)-, -(C(CH3)(CF3))-, -(C(CD3)(CF3))-, -(CH(CH2CH3))-, -(CD(CD2CD3))-, -(CF(CH2CH3))-, -(CH(CH2CF3))-, -(CH(CF2CF3))-, -(CF(CF2CF3))-, -(C(CH2CH3)2)-, -(C(CD2CD3)2)- 또는 -(C(CF2CF3)2)-인, 화합물.
  89. 제70항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CD(CD3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)-, -(C(CD3)2)-, -(C(CF3)2)-, -(CH(OCH3))-, -(CD(OCD3))-, -(CF(OCF3))- 또는 -(C(OCH3)2)-인, 화합물.
  90. 제70항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)-, -(CHF)-, -(CF2)-, -(CH(CH3))-, -(CF(CF3))-, -(C(CH3)2)- 또는 -(C(CF3)2)-인, 화합물.
  91. 제70항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 독립적으로 -(CH2)-, -(CD2)- 또는 -(CF2)-인, 화합물.
  92. 제70항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 중 적어도 하나가 -(CR12R13)-이고, 식 -(CR12R13)-의 각각의 기에 대해 R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  93. 제70항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 X 및 각각의 Y가 -(CR12R13)-이고, 식 -(CR12R13)-의 각각의 기에 대해 R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  94. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2 또는 -OCH2CH2CH3이고;
    R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2인,
    화합물.
  95. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2인,
    화합물.
  96. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    R3이 H, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2인,
    화합물.
  97. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 H, -CH3 또는 -CF3이고, R3이 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3인, 화합물.
  98. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 각각이 -CH3이고, R3이 H, F 또는 -CH3인, 화합물.
  99. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  100. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하고/하거나; (ii) R8 및 R9 중 적어도 하나가 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  101. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) C가 13이고; (ii) R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, - OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고; (iii) R1 및 R2가 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  102. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) C가 13이고; (ii) R3이 H, D, F, CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3이고; (iii) R1 및 R2가 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  103. 제70항, 제101항 및 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 하기 식 13A 또는 13B의 기인, 화합물:
    Figure pct00141
    Figure pct00142
    .
  104. 제70항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 14이고;
    R3이 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2CH3, -OCF(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CH2CH3, -OCF(CH2CH3)2, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF2CF3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2이고;
    W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 부재하거나 H, D, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸인,
    화합물.
  105. 제70항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 14이고;
    R3이 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -CH2CH3, - OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고; W가 C(탄소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고, W가 N(질소)인 경우, 이에 부착된 R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 부재하거나 H, D, 메틸 또는 에틸인,
    화합물.
  106. 제104항 또는 제105항에 있어서,
    각각의 W가 C(탄소)이고, R4, R5, R6 및 R7 각각이 독립적으로 H, D, Cl, F, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 또는 -OCF3인, 화합물.
  107. 제70항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8 및 R9가 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, -CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CH2CH3, -CF(CH2CH3)2, -CH2CF2CF3, -CH(CF2CF3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2인, 화합물.
  108. 제70항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8 및 R9가 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CF3)3, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CF2CF2CF3 또는 -CF(CF2CF3)2인, 화합물.
  109. 제70항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8 및 R9가 독립적으로 H, F, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
  110. 제70항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 -(CR8R9)- 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9가 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00143
    ,
    상기 식에서, #이 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다.
  111. 제70항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 -(CR8R9)- 또는 -(CR8R9R10)의 각각의 기의 각각의 R8 및 R9가 함께 하기 식 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47의 기로부터 선택되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00144
    ,
    상기 식에서, #이 화합물의 나머지에 대한 카보사이클 또는 헤테로사이클의 부착 지점을 나타낸다.
  112. 제70항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CF2CH3, CF(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CF3, -CF(CF3)2, -C(CH3)3, -C(CD3)3, -C(CF3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCD2CD3, -OCD(CD3)2, -OCF2(CF3), -OCF(CF3)2, -OC(CH3)3, -OC(CD3)3, -OC(CF3)3, -C(CH3)2(CF3), -C(CH3)(CF3)2, -OC(CH3)2(CF3), -OC(CH3)(CF3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -CD2CD2CD3, -CD(CD2CD3)2, -CF2CF2CF3, -CF(CF2CF3)2, -C(CH2CH3)3, -C(CD2CD3)3, -C(CF2CF3)3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OCD2CD2CD3, -OCD(CD2CD3)2, -OCF2CF2CF3 또는 -OCF(CF2CF3)2인, 화합물.
  113. 제70항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  114. 제70항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3 또는 -OCF3인, 화합물.
  115. 제70항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2 또는 -OC(CH3)3인, 화합물.
  116. 제70항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, D, F, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -OCH2F, -CHF2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  117. 제70항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3인, 화합물.
  118. 제70항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R12, R13 및 R14가 독립적으로 H, F, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH2CH3 또는 -OCH2CH3이되; 단, 식 -(CR12R13)-의 적어도 하나의 기에 대해 R12 및 R13이 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  119. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R19가 H인, 화합물.
  120. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R19가 -CH3인, 화합물.
  121. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R19가 (비치환된 또는 치환된) 벤질기인, 화합물.
  122. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R19가 R24C(O)- 또는 R24OC(O)-이고, R24가 H, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  123. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R19가 R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고, R24 및 R25 각각이 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  124. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R19가 R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고, R24 및 R25 각각이 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CF3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  125. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R19가 R24C(O)-, R24OC(O)-, R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-인, 화합물.
  126. 제70항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R19가 R24R25NC(O)- 또는 (R24O)(R25O)P(O)-이고, R24 및 R25 중 적어도 하나가 T인, 화합물.
  127. 제70항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20이 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, - CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3인, 화합물.
  128. 제70항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20이 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3인, 화합물.
  129. 제70항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R21이 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 또는 -C(CH3)3인, 화합물.
  130. 제70항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물
  131. 제70항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물
  132. 제70항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) m이 0이고 n이 0이거나; (ii) m이 0이고 n이 1, 2 또는 3이거나; (iii) m이 1이고 n이 0, 1, 2 또는 3인, 화합물
  133. 제70항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물
  134. 제70항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R20 또는 R21 중 적어도 하나의 기가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  135. 제70항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 R8, R9, R10, R20 또는 R21 중 적어도 하나의 기가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  136. 제70항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나의 기가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  137. 제70항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 -(CR8R9)-, -(CR8R9) 또는 -(CR8R9R10)의 기의 적어도 하나의 R8 및 R9가 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  138. 하기 식 X'의 화합물:
    Figure pct00145

    상기 식에서,
    R1' 및 R2' 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R3'이 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고;
    각각의 Z가 독립적으로 H, D 또는 F이고;
    a가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
    R30, R31 및 R32 각각이 독립적으로 H, D 또는 F이되, 단, R30, R31 또는 R32 중 적어도 하나가 F이다.
  139. 하기 식 Y'의 화합물:
    Figure pct00146

    상기 식에서,
    R1' 및 R2' 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R3'이 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고;
    b가 1, 2 또는 3이고;
    R33 및 R34 각각이 독립적으로 H, D, F, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CHF3이되, 단, R33 및 R34 중 적어도 하나가 F, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로부터 선택된다.
  140. 제70항에 있어서,
    하기 22의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00147
    .
  141. 제70항에 있어서,
    하기 28의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00148
    .
  142. 제70항에 있어서,
    하기 31의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00149
    .
  143. 제70항에 있어서,
    하기 34의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00150
    .
  144. 제70항에 있어서,
    하기 37의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00151
    .
  145. 제70항에 있어서,
    하기 43의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00152
    .
  146. 제70항에 있어서,
    하기 46의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00153
    .
  147. 제70항에 있어서,
    하기 49의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00154
    .
  148. 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는,
    프리드리히 운동실조(Friedreich's ataxia) 또는 감소된 프라탁신 수준 또는 활성의 징후 또는 증상 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 프리드리히 운동실조 또는 감소된 프라탁신 수준 또는 활성의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  149. 제148항에 있어서,
    대상체가 정상 대조군 대상체와 비교하여 프라탁신 발현의 감소된 수준을 나타내는 것인, 방법.
  150. 제148항 또는 제149항에 있어서,
    화합물이 6 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  151. 제148항 또는 제149항에 있어서,
    화합물이 12 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  152. 제148항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 진단된 것인, 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    프리드리히 운동실조가 근육 약화, 조정력의 손실, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애 중 하나 이상을 포함하는 것인, 방법.
  154. 제148항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
  155. 제148항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 경구로, 국부로, 비강내로, 전신으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 피내로, 안구내로, 눈으로, 척추강내로, 뇌실내로, 이온영동으로, 점막경유로, 유리체내로 또는 근육내로 투여되는 것인, 방법.
  156. 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는,
    프리드리히 운동실조를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 포유동물 대상체에서 미토콘드리아 철을 감소시키기 위한 방법.
  157. 제156항에 있어서,
    포유동물 대상체가 정상 대조군 대상체와 비교하여 프라탁신의 감소된 발현을 갖는 것인, 방법.
  158. 제156항 또는 제157항에 있어서,
    화합물이 6 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  159. 제156항 또는 제157항에 있어서,
    화합물이 12 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  160. 제156항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 진단된 것인, 방법.
  161. 제160항에 있어서,
    프리드리히 운동실조가 근육 약화, 조정력의 손실, 운동 제어 손상, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애 중 하나 이상을 포함하는 것인, 방법.
  162. 제156항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
  163. 제156항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 경구로, 국부로, 비강내로, 전신으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 피내로, 안구내로, 눈으로, 척추강내로, 뇌실내로, 이온영동으로, 점막경유로, 유리체내로 또는 근육내로 투여되는 것인, 방법.
  164. 프리드리히 운동실조 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 프리드리히 운동실조를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한,
    제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물, 또는 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물(예를 들어, 의약).
  165. 제164항에 있어서,
    프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준을 증가시키거나 유지하기 위해 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  166. 제164항에 있어서,
    프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준에서의 감소를 억제하기 위해 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  167. 제164항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서,
    근육 약화, 조정력의 손실, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  168. 제164항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
    6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  169. 제164항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
    12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  170. 프라탁신 발현의 수준 증가를 필요로 하는 대상체에서 프라탁신 발현의 수준을 증가시키는데 사용하기 위한,
    제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물, 또는 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물.
  171. 제170항에 있어서,
    6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  172. 제170항에 있어서,
    12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  173. 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물의, 프리드리히 운동실조 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 프리드리히 운동실조를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  174. 제173항에 있어서,
    의약이 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준을 증가시키거나 유지하기 위해 효과적인, 용도.
  175. 제173항에 있어서,
    의약이 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준에서의 감소를 억제하기 위해 효과적인, 용도.
  176. 제173항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 근육 약화, 조정력의 손실, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 효과적인, 용도.
  177. 제173항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  178. 제173항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  179. 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물의, 정상 대조군 대상체와 비교하여 포유동물 대상체에서 프라탁신 발현의 수준을 증가시키기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  180. 제179항에 있어서,
    의약이 6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  181. 제179항에 있어서,
    의약이 12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  182. 제179항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 진단된 대상체에서 프라탁신 수준을 증가시키기 위해 효과적인, 용도.
  183. 하기 식 Z의 화합물:
    Figure pct00155

    상기 식에서,
    R1' 및 R2' 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R3'이 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고;
    u가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
  184. 제183항에 있어서,
    R1', R2' 및 R3' 각각이 -CH3이다.
  185. 제184항에 있어서,
    하기 화합물 M의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00156
    .
  186. 제184항에 있어서,
    하기 화합물 N의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00157
    .
  187. 제184항에 있어서,
    하기 화합물 O의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00158
    .
  188. 제184항에 있어서,
    하기 화합물 P의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00159
    .
  189. 제184항에 있어서,
    하기 화합물 Q의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00160
    .
  190. 하기 식 Z'의 화합물:
    Figure pct00161

    상기 식에서,
    R1' 및 R2' 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R3'이 H, D, F, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3이고;
    u가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
  191. 제190항에 있어서,
    R1', R2' 및 R3' 각각이 -CH3인, 화합물.
  192. 제191항에 있어서,
    하기 50의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00162
    .
  193. 제191항에 있어서,
    하기 51의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00163
    .
  194. 제191항에 있어서,
    하기 52의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00164
    .
  195. 제191항에 있어서,
    하기 53의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00165
    .
  196. 제191항에 있어서,
    하기 54의 식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00166
    .
  197. 용매 중에 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물을 용해시킴으로써 제조된 조성물.
  198. 제197항의 조성물을 포함하는 제형 또는 의약.
  199. 제1항 내지 제147항 및 제183항 내지 제196항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제형 또는 의약.
  200. 대상체에서 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 양의 제197항, 제198항 및 제199항 중 어느 한 항의 조성물, 제형 또는 의약의 용도.
  201. 퀴논 머리-기 및 지방족 꼬리-기를 포함하고,
    a) 퀴논 머리-기가 적어도 하나의 C1-C4 알콕시 치환기를 포함하고;
    b) 지방족 꼬리-기가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하고;
    (i) (x) 세포 배양액에서 복합체 I 우회(by-pass) 활성; 및 (y) 프리드리히 운동실조로 진단된 인간으로부터 유래된 세포에서 페롭토시스에 대한 보호 둘 다를 나타내고;
    (ii) 2 내지 7을 포함하는 계산된 또는 측정된 LogD를 갖는,
    화합물.
  202. 제201항에 있어서,
    퀴논 머리-기가 2 개의 알콕시 치환기를 포함하는, 화합물.
  203. 제202항에 있어서,
    알콕시 치환기가 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
  204. 제201항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방족 기가 지방족 쇄의 말단 상의 탄소 원자에 연결된 3 개의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  205. 제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방족 기가 완전 포화된, 화합물.
  206. 제205항에 있어서,
    아키랄인, 화합물.
  207. 제206항에 있어서,
    하기 화합물 C, 화합물 Q, 화합물 P, 화합물 O, 화합물 E, 화합물 N 또는 화합물 I인, 화합물:
    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173
    .
  208. 하이드로퀴논 머리-기 및 지방족 꼬리-기를 포함하고,
    a) 하이드로퀴논 머리-기가 적어도 하나의 C1-C4 알콕시 치환기를 포함하고;
    b) 지방족 꼬리-기가 적어도 하나의 불소 원자를 포함하고;
    (i) (x) 세포 배양액에서 복합체 I 우회 활성; 및 (y) 프리드리히 운동실조로 진단된 인간으로부터 유래된 세포에서 페롭토시스에 대한 보호 둘 다를 나타내고;
    (ii) 퀴논 형태로 산화될 때, 2 내지 7을 포함하는 계산된 또는 측정된 LogD를 갖는,
    화합물.
  209. 제208항에 있어서,
    하이드로퀴논 머리-기가 2 개의 알콕시 치환기를 포함하는, 화합물.
  210. 제209항에 있어서,
    알콕시 치환기가 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
  211. 제208항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방족 기가 지방족 쇄의 말단 상의 탄소 원자에 연결된 3 개의 불소 원자를 포함하는, 화합물.
  212. 제208항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방족 기가 완전 포화된, 화합물.
  213. 제212항에 있어서,
    아키랄인, 화합물.
  214. 제213항에 있어서,
    하기 28, 54, 53, 52, 31, 51 또는 43인, 화합물:
    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180
    .
  215. 퀴논 머리-기 및 지방족 꼬리-기를 포함하고,
    a) 퀴논 머리-기가 적어도 하나의 C1-C4 알콕시 치환기를 포함하고;
    b) 지방족 꼬리-기가 적어도 하나의 실리콘 원자를 포함하고;
    (i) (x) 세포 배양액에서 복합체 I 우회 활성; 및 (y) 프리드리히 운동실조로 진단된 인간으로부터 유래된 세포에서 페롭토시스에 대한 보호 둘 다를 나타내고;
    (ii) 2 내지 7을 포함하는 계산된 또는 측정된 LogD를 갖는,
    화합물.
  216. 제215항에 있어서,
    퀴논 머리-기가 2 개의 알콕시 치환기를 포함하는, 화합물.
  217. 제216항에 있어서,
    알콕시 치환기가 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
  218. 제215항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방족 기가 완전 포화된, 화합물.
  219. 제218항에 있어서,
    아키랄인, 화합물.
  220. 제219항에 있어서,
    지방족 꼬리-기가 4 내지 8 개를 포함하는 탄소 원자를 포함하는, 화합물.
  221. 제220항에 있어서,
    하기 화합물 K인, 화합물:
    Figure pct00181
    .
  222. 하이드로퀴논 머리-기 및 지방족 꼬리-기를 포함하고,
    a) 하이드로퀴논 머리-기가 적어도 하나의 C1-C4 알콕시 치환기를 포함하고;
    b) 지방족 꼬리-기가 적어도 하나의 실리콘 원자를 포함하고;
    (i) (x) 세포 배양액에서 복합체 I 우회 활성; 및 (y) 프리드리히 운동실조로 진단된 인간으로부터 유래된 세포에서 페롭토시스에 대한 보호 둘 다를 나타내고;
    (ii) 퀴논 형태로 산화될 때, 2 내지 7을 포함하는 계산된 또는 측정된 LogD를 갖는,
    화합물.
  223. 제222항에 있어서,
    퀴논 머리-기가 2 개의 알콕시 치환기를 포함하는, 화합물.
  224. 제223항에 있어서,
    알콕시 치환기가 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
  225. 제222항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방족 기가 완전 포화된, 화합물.
  226. 제225항에 있어서,
    아키랄인, 화합물.
  227. 제226항에 있어서,
    지방족 꼬리-기가 4 내지 8 개를 포함하는 탄소 원자를 포함하는, 화합물.
  228. 제227항에 있어서,
    하기 화합물 R인, 화합물:
    Figure pct00182
    .
  229. 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는,
    프리드리히 운동실조 또는 감소된 프라탁신 수준 또는 활성의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 프리드리히 운동실조 또는 감소된 프라탁신 수준 또는 활성의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  230. 제229항에 있어서,
    대상체가 정상 대조군 대상체와 비교하여 프라탁신 발현의 감소된 수준을 나타내는 것인, 방법.
  231. 제229항 또는 제230항에 있어서,
    화합물이 6 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  232. 제229항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 12 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  233. 제229항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 진단된 것인, 방법.
  234. 제233항에 있어서,
    프리드리히 운동실조가 근육 약화, 조정력의 손실, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애 중 하나 이상을 포함하는 것인, 방법.
  235. 제229항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
  236. 제229항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 경구로, 국부로, 비강내로, 전신으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 피내로, 안구내로, 눈으로, 척추강내로, 뇌실내로, 이온영동으로, 점막경유로, 유리체내로 또는 근육내로 투여되는 것인, 방법.
  237. 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는,
    프리드리히 운동실조를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 포유동물 대상체에서 미토콘드리아 철을 감소시키기 위한 방법.
  238. 제237항에 있어서,
    포유동물 대상체가 정상 대조군 대상체와 비교하여 프라탁신의 감소된 발현을 갖는 것인, 방법.
  239. 제237항 또는 제238항에 있어서,
    화합물이 6 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  240. 제237항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 12 주 이상 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  241. 제237항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 진단된 것인, 방법.
  242. 제241항에 있어서,
    프리드리히 운동실조가 근육 약화, 조정력의 손실, 운동 제어 손상, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애 중 하나 이상을 포함하는 것인, 방법.
  243. 제237항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
  244. 제237항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 경구로, 국부로, 비강내로, 전신으로, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 피내로, 안구내로, 눈으로, 척추강내로, 뇌실내로, 이온영동으로, 점막경유로, 유리체내로 또는 근육내로 투여되는 것인, 방법.
  245. 프리드리히 운동실조 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 프리드리히 운동실조를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한,
    제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물, 또는 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물(예를 들어, 의약).
  246. 제245항에 있어서,
    프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준을 증가시키거나 유지하기 위해 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  247. 제245항에 있어서,
    프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준에서의 감소를 억제하기 위해 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  248. 제245항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서,
    근육 약화, 조정력의 손실, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  249. 제245항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서,
    6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  250. 제245항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서,
    12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  251. 프라탁신 발현의 수준 증가를 필요로 하는 대상체에서 프라탁신 발현의 수준을 증가시키는데 사용하기 위한,
    제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물, 또는 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물.
  252. 제251항에 있어서,
    6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  253. 제251항에 있어서,
    12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 화합물 또는 조성물.
  254. 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물의, 프리드리히 운동실조 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 프리드리히 운동실조를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  255. 제254항에 있어서,
    의약이 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준을 증가시키거나 유지하기 위해 효과적인, 용도.
  256. 제254항에 있어서,
    의약이 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 프라탁신 수준에서의 감소를 억제하기 위해 효과적인, 용도.
  257. 제254항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 근육 약화, 조정력의 손실, 시력 손상, 청력 손상, 불분명한 말투, 척추 만곡, 당뇨병 및 심장 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 효과적인, 용도.
  258. 제254항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  259. 제254항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  260. 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물의, 정상 대조군 대상체와 비교하여 포유동물 대상체에서 프라탁신 발현의 수준을 증가시키기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  261. 제260항에 있어서,
    의약이 6 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  262. 제260항에 있어서,
    의약이 12 주 이상 동안 매일 투여될 때 효과적인, 용도.
  263. 제260항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 프리드리히 운동실조를 갖는 것으로 진단된 대상체에서 프라탁신 수준을 증가시키기 위해 효과적인, 용도.
  264. 용매 중에 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물을 용해시킴으로써 제조된 조성물.
  265. 제264항의 조성물을 포함하는 제형 또는 의약.
  266. 제201항 내지 제228항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제형 또는 의약.
  267. 대상체에서 프리드리히 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한 양의 제264항, 제265항 및 제266항 중 어느 한 항의 조성물, 제형 또는 의약의 용도.
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