CN114746072A

CN114746072A - 口腔护理组合物

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Publication number: CN114746072A
Application number: CN202080077209.1A
Authority: CN
Inventors: 帕亚尔·阿罗拉; 哈什·马亨德拉·特里维迪; 詹姆斯·马斯特斯; 拉巴卜·艾哈迈德; 萨里塔·薇拉·梅洛; 塞尔吉奥·莱特
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2019-11-15
Filing date: 2020-11-12
Publication date: 2022-07-12
Also published as: EP4017464A1; MX2022005637A; WO2021097483A1; US20220304907A1; BR112022008944A2

Abstract

本文描述了口腔护理组合物，其包含维生素D或其衍生物；式R‑COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基；以及口腔可接受的载体。还描述了所述口腔护理组合物的制备和使用方法。

Description

口腔护理组合物

背景技术

牙周病是由关键病原体诸如牙龈红棕色单胞菌(Porphyromonas gingivalis)的初始定殖引起的，这些关键病原体会导致细菌菌群失调和炎症反应。这种炎症最终会导致骨质流失和牙齿脱落，这是牙周病的特征。流行病学研究表明维生素D缺乏症与慢性和浸润性牙周炎之间存在关联。这可以是由于最近发现的维生素D与先天免疫介质和促炎细胞因子的表达之间的关系而引起的。

鉴定LL-37诱导物的基于细胞的筛选测定法的开发和验证在F.Nylén等人,InnateImmunity 2014,第20卷,第4期,第364–376页中有所描述。先天免疫是我们抵御病原体的前线，在很大程度上依赖于抗微生物肽(AMP)的产生。这些肽表现出抗微生物活性和免疫调节性质。在人类中，AMP包括防御素(α-和β-家族)和导管素LL-37。细菌对抗生素的耐受性日益受到关注，迫切需要新的抗微生物策略。因此，通过诱导AMP表达来加强对感染性微生物的免疫防御的概念可以代表治疗或预防感染的新型或补充药物干预。开发和验证了一种稳健的基于细胞的LL-37表达报告测定法，所述表达可作为健康上皮屏障的标志。这种报告测定法可以成为高通量筛选的有力工具。

美国专利号9,877,929中公开了局部维生素D和泛醇口服补充剂组合物。一种可用于治疗口腔炎症和减少氧化应激的局部维生素D和泛醇补充剂组合物，所述组合物包含：在无水乳液中的维生素D和泛醇的补充剂混合物，所述补充剂混合物含有：千日菊提取物、泛醇的稳定组合物和补充剂混合物的经口粘膜吸收促进剂；其中所述乳液在存在唾液的情况下形成粘膜粘附凝胶，从而影响补充剂混合物和千日菊提取物通过口腔粘膜的被动扩散，调节补充剂混合物的体内可用性和免疫反应，并且维持足够水平的循环维生素D和辅助施用性泛醇，同时最大限度地减少高钙血症的风险。

膳食补充剂无氟牙膏及其制备和使用方法已经在美国专利申请公开号20180110729中有所公开。其中提供了一种储存稳定的无氟牙膏组合物，所述组合物富含含有油溶性和水溶性维生素的膳食补充剂。膳食补充剂被掺入牙膏中，所述膳食补充剂含有水溶性维生素部分(包括至少一种水溶性维生素)和油溶性维生素部分。油溶性维生素部分包括至少一种油溶性维生素、载体油和乳化剂。因此，牙膏以这样的方式配制：即使得当口服施用3份或更少份量时，口服施用将导致至少一部分膳食补充剂的全身递送，以满足2％RDI阈值。

包含维生素D的口腔护理制剂在美国专利申请公开号20190076343中有所公开。该公开披露了一种口腔护理产品，其包含植物甲萘醌(维生素K₁)、甲萘醌(维生素K₂)、维生素C、硒、泛醌(辅酶Q₁₀)、黄芪、人参、五味子、适应原草本、大麻二酚等等中的至少一者。披露了一种旨在重新平衡口腔中的微生物稳态，或者建立和维持健康的口腔微生物群系的口腔护理产品。

维生素D和先天免疫的内分泌学已经在M.Hewison,Molec.CellularEndocrinology,2010,第321卷,第2期,第103-111期中有所讨论。维生素D的免疫调节作用是在1985年之前基于两个显著观察结果首次提出的。首先，研究表明，患有肉芽肿病、结节病的患者的单核细胞/巨噬细胞从前体25-羟基维生素D(25OHD)组成型合成维生素D的活性形式，即1,25-二羟基维生素D(1,25(OH)₂D)。其次，1,25(OH)₂D的受体(维生素D受体，VDR)可在活化的增殖淋巴细胞中检测到。这些观察结果表明了单核细胞产生的1,25(OH).sub.2D可以作用于相邻的T细胞或B细胞的机制，但是这种系统对正常免疫系统调节的影响尚不确定。事实上，直到最近几年，才对维生素D作为免疫反应决定因素的作用有了更清晰的认识。有两个概念促成了这种变化。首先，先天免疫研究表明，维生素D内分泌产生的抗微生物活性是单核细胞/巨噬细胞对感染作出反应的关键组成部分。其次，目前很清楚，次优维生素D状态是全世界许多人群的共同特征，可能会损害25OHD的单核细胞/巨噬细胞代谢和随后的1,25(OH)₂D作用。该公开审查了这些新发展的细节，特别提到了与维生素D的先天免疫调节相关的代谢和信号传导机制以及与人类疾病的关联。

25-羟基维生素D的血清浓度与牙龈炎症之间的关联已经在T.Dietrich等人,Am.J.Clin.Nutr.2005,第82卷,第3期,第575-580页中提出。已经对来自第三次全国健康和营养检查调查的6,700名13至90岁以上的从不吸烟者的77,503个牙龈单位(牙齿)的数据进行了分析。针对受试者和样点特定协变量调整的多元逻辑回归模型包括年龄、性别、种族、收入、身体质量指数、糖尿病、女性口服避孕药和激素替代疗法的使用、维生素C的摄入量、缺牙、全牙冠覆盖率、牙结石的存在、牙科就诊频率以及牙科检查员和调查阶段。广义估计方程被用于解释受试者内的相关观察结果。与最低25(OH)D五分位数中的受试者的部位相比，最高25(OH)D五分位数中的受试者的部位在牙龈探诊时出血的可能性降低20％(95％CI：8％、31％)(趋势的P<0.001)。该相关性在整个25(OH)D范围内似乎是线性的，在种族或族群中是一致的，并且在男性和女性以及维生素和矿物质补充剂的使用者和非使用者之间是相似的。已经得出如下结论：维生素D可以通过其抗炎作用降低对牙龈炎症的易感性，并且牙龈炎可以是评估维生素D的抗炎作用的有用临床模型。

维生素D和钙补充剂对慢性牙周炎的一年作用已经在M.N.Garcia等人,Journalof Periodontology,2011,第82卷,第1期,第25-32页中有所披露。募集了来自两家牙科诊所的五十一名参与维持计划的患者。其中，23人服用维生素D(≥400IU/天)和钙(≥1,000mg/天)补充剂，28人则未服用。所有受试者有至少两个邻间部位的临床附着丧失≥3mm。对于下颌后牙，评估牙龈指数、菌斑指数、探诊深度、附着丧失、探诊出血、牙结石指数和根分叉病变。拍摄光激发磷光体后咬翼射线照片以评估牙槽骨。通过营养分析估计每日维生素D和钙摄入量。在基线、6个月和12个月时收集数据。服用者组每日总钙和维生素D摄入量分别为1,769mg(95％置信区间，1,606至1,933)和1,049IU(781至1,317)，未服用者组则分别为642mg(505至779)和156IU(117至195)(两组的P<0.001)。两组的牙周健康的临床参数均随时间推移而改善(P<0.001)。当综合考虑临床指标时，补充剂服用者和未服用者之间的差异具有以下P值：基线(P＝0.061)；6个月(P＝0.049)；和12个月(P＝0.114)。在调整协变量后，补充剂作用的P值如下：基线(P＝0.028)；6个月(P＝0.034)；和12个月(P＝0.058)。钙和维生素D补充剂(≤1,000IU/天)对牙周健康有适度积极的影响，无论是否使用此类补充剂，持续的牙科护理都能改善牙周病的临床参数。我们的结果支持维生素D可以对牙周健康产生积极影响的可能性，并且证实需要对维生素D对牙周炎的作用进行随机临床试验。

导管素和对侵入性细菌感染的先天防御在V.Nizet和R.L.Gallo载于Scand.J.Infect.Dis.2003,第35卷,第9期,第670-676页中有所讨论。导管素是具有广谱抗微生物活性的小阳离子肽。这些基因编码的‘天然抗生素’由若干哺乳动物物种在上皮表面上和吞噬细胞的颗粒内产生。自从十多年前发现以来，据推测导管素在先天免疫系统中发挥作用，这有助于宿主抵御一系列微生物的第一道防线。因此，牙管素引起了细胞生物学、免疫学、蛋白质化学和微生物学等不同领域的基础研究人员的兴趣。目前，迅速发展的实验研究似乎证实和扩展了这些引人注目的分子的生物学意义。本文综述了导管素抗微生物肽知识的最新进展，特别强调了它们在防御侵入性细菌感染中的作用以及与人类疾病状况的关联。

骨化三醇衍生物及其用途在美国专利号5,952,317中有所公开。通过改变或修饰可水解基团，可以调节骨化三醇从而提供维生素D在体内随时间推移的受控释放。在结构上，具有所期望的生物学性质的改性维生素D化合物的关键特征是它们是25-二羟基维生素D3的衍生物、或25-二羟基维生素D类似物的衍生物，其中可水解基团连接至碳25的羟基上，并且任选地，连接至分子中存在的任何其他羟基。根据各种结构因素，例如连接基团的类型、大小、结构复杂性，这些衍生物被认为在体内以不同的速率被水解为25-二羟基维生素D3或25-二羟基维生素D3类似物，从而提供具有生物活性的维生素D化合物(即1,25-二羟基维生素D3或其类似物)在体内的缓释。此类化合物的体内缓释活性曲线可以通过使用衍生物的混合物(例如，1,25-二羟基维生素D3的不同衍生物或1,25-二羟基维生素D类似物的不同衍生物的混合物)或使用由一种或多种维生素D衍生物与衍生自1,25(OH)2D3的化学修饰分子组成的混合物来进一步调节。已经对整个分子进行修饰从而获得具有所期望的性质的类似物。

1,25-二羟基维生素D3类似物作为免疫调节剂的用途在C.Mathieu和L.Adorini载于Trends in Molecular Medicine中有所讨论。维生素D的活性形式1,25-二羟基维生素D3(即，1,25(OH)₂D3)是一种调节钙和骨代谢、控制细胞增殖和分化以及发挥免疫调节活性的开环类固醇激素。这一系列功能已经在临床上用于治疗各种疾病，从继发性甲状旁腺功能亢进症到骨质疏松症，再到自身免疫性疾病(诸如银屑病)。最近在了解1,25(OH)₂D3功能方面取得的进展以及对其免疫调节性质机制的新见解表明，这种激素在治疗自身免疫性疾病和同种异体移植物排斥方面具有更广泛的适用性。

虽然已经在配制口腔护理组合物的领域中在提高治疗疾病的能力方面取得了许多进展，但是仍然存在更多挑战。

发明内容

本发明涉及一种口腔护理组合物，其包含：维生素D或其衍生物。

本发明的某些实施方案可以另外包括保湿剂(例如山梨糖醇)。在一些实施方案中，所述山梨糖醇是山梨糖醇溶液的形式。山梨糖醇溶液是包含山梨糖醇的液态水性保湿剂媒介物。在一些实施方案中，所述山梨糖醇溶液是山梨糖醇糖浆。在一些实施方案中，所述山梨糖醇溶液占所述口腔护理组合物的约30重量％至约80重量％。

山梨糖醇是一种具有甜味的糖醇，其人体代谢缓慢。山梨糖醇可以通过葡萄糖的还原来获得，葡萄糖的还原将醛基转变为羟基。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含磨料。在一些实施方案中，所述磨料包括二氧化硅。二氧化硅颗粒可以通过本领域已知的或将要开发的任何方式制备，并且如果需要，可以进行表面改性以增加颗粒粘附至牙齿表面的能力。在一个实施方案中，所述二氧化硅包括沉淀二氧化硅。沉淀二氧化硅是二氧化硅(SiO₂)的无定形形式，它是一种白色粉末状材料。在一个实施方案中，所述二氧化硅包括煅制二氧化硅。

二氧化硅的实例包括

二氧化硅、

二氧化硅、

二氧化硅、SORBOSIL二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含增稠二氧化硅。在一些实施方案中，所述增稠二氧化硅与所述磨料二氧化硅的重量比在1:4至1:0.25之间。

在一个实施方案中，所述维生素D选自由以下各项组成的组：维生素D1、麦角钙化醇、光固醇、维生素D2、维生素D3、胆钙化醇、维生素D4、22-二氢麦角钙化醇、维生素D5、谷钙化醇、骨化三醇、在1、3和25碳位置具有羟基的维生素D化合物、1α,25-二羟基维生素D3的酯、1,25-二羟基维生素D3的酯、1,25(OH)₂D3的1,25(OH)₂D3类似物、25(OH)D3、25(OH)D3的类似物以及它们的混合物。在某些实施方案中，所述维生素D是胆钙化醇。

维生素D3是胆钙化醇，也称为胆骨化醇。胆钙化醇是一种维生素D，当暴露在阳光下时皮肤会产生这种维生素D；它也存在于一些食物中，可以作为膳食补充剂。胆钙化醇用于治疗与维生素D缺乏症、家族性低磷血症、导致低血钙的甲状旁腺功能减退症和范可尼(Fanconi)综合征相关的疾病。

胆钙化醇是在UV-B(约280–315nm)光照射后在皮肤中产生的。胆钙化醇在肝脏中被转化为骨化二醇，即25-羟基维生素D，然后骨化二醇在肾脏中被转化为骨化三醇，即1,25-二羟基维生素D。胆钙化醇的作用之一是增加肠道的钙摄取。

本发明提供了一种口腔护理组合物，其可以用于通过增强口腔中的宿主组织抗微生物肽(AMP)来预防病理状况。抗微生物肽，也称为宿主防御肽，在所有生命类别中的先天免疫反应中发挥着重要作用。此类肽可以是有效的广谱抗生素，具有作为新型治疗剂的潜力。

本发明还涉及一种通过将牙膏施用于口腔的一部分来增强口腔中的宿主组织抗微生物肽的方法。

数据表明，将维生素D的活性形式(1,25(OH)₂D3)局部施用于牙龈上皮细胞(GEC)可诱导抗微生物肽(LL-37)蛋白的增强表达，从而有助于维持口腔牙龈细胞中的先天防御。数据显示，GEC也能够将无活性形式转化为活性形式。因此，假设无活性和活性维生素D直接局部施用于GEC可以对牙周病的病因和发展产生整体治疗效果。

在一些实施方案中，所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物。

附图说明

图1描绘了由本发明的某些实施方案提供的LL-37诱导。

图2描绘了由本发明的某些实施方案提供的CPY24A1诱导。

图3A和图3B描绘了由本发明的某些实施方案在组织模型中提供的益处。

具体实施方式

出于示意的目的，通过参考本发明的各个示例性实施方案描述了本发明的原理。虽然本文具体描述了本发明的某些实施方案，但是本领域普通技术人员应易于认识到，相同的原理同样适用于并且可采用于其他实施方案中。在详细解释本发明的公开实施方案之前，应理解，本发明的应用不限于所示出的任何特定实施方案的细节。本文所用的术语是出于描述的目的，而不是为了限制。

如本文所用及在附随的权利要求书中，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，上下文另有规定除外。任何一类成分的单数形式不仅指该类中的一种化学种类，还指这些化学种类的混合物；例如，单数形式的术语“维生素D”可以指化合物的混合物，每种化合物也被认为是维生素D。术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。术语“包括”、“包含”和“具有”可互换使用。术语“包含(include)”应解释为“包含但不限于”。术语“包含(including)”应解释为“包含但不限于”。

除非另外指明，否则本文所用的缩写和符号具有其通常的含义。缩写“重量％”指的是重量百分数。符号“μL”是指微升，或10^–6升。符号“°”是指度数，包括角度和摄氏度。

在提及化学结构和名称时，符号“C”、“H”和“O”分别指的是碳、氢和氧。符号“–”和“＝”分别指的是单键和双键。

缩写“dy”、“mo”、“ppm”、“PBS”、“c-DNA”、“RNA”、“qPCR”、“GAPDH”、“USP”、“EP”、“FD&C”、“pH”分别指“天”、“月”、“份每百万份”、“磷酸盐缓冲盐水”、“互补脱氧核糖核酸”、“核糖核酸”、“定量聚合酶链式反应”、“甘油醛3-磷酸脱氢酶”、“美国药典”、“欧洲药典”、“食品、药品和化妆品”、水合氢离子的体积摩尔浓度的负对数。

为了便于阅读，将维生素D₁、维生素D₂、维生素D₃、维生素D₄和维生素D₅分别排版为维生素D1、维生素D2、维生素D3、维生素D4和维生素D5。

在提及数目时，术语“约”指的是在该数目的10％的范围内的任何数目。例如，表述“约0.050重量％”是指在0.04500重量％与0.05500重量％之间并包括端值在内的数目。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。

术语“混合物”应广义地解释。它是指成分的混合物。混合物可以是固体、液体、半固体。如果混合物是液体，则混合物可以是溶液、乳液、分散体、显示丁达尔(Tyndall)效应的混合物或任何其他均相混合物。在一个实施方案中，混合物是贮存稳定的。在提及成分列表时，除非另有特别指明，否则术语“混合物”是指前面提及的成分彼此的混合物、任何前面提及的成分与前面未提及的其他成分的混合物以及若干前面提及的成分与前面未提及的其他成分的混合物。例如，短语“氟化物源选自由以下各项组成的组：氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及它们的混合物”中的术语“混合物”是指以下中的任一者：氟化亚锡和氟化钠的混合物；或氟化亚锡和氟化胺的混合物；或氟化亚锡和单氟磷酸钠的混合物；或氟化钠和氟化胺的混合物；或氟化钠和单氟磷酸钠的混合物；或氟化胺、单氟磷酸钠的混合物；或氟化亚锡和任何其他氟化物源的混合物；或氟化钠和任何其他氟化物源的混合物；或氟化胺和任何其他氟化物源的混合物；或单氟磷酸钠和任何其他氟化物源的混合物，以及它们的其他组合。

用于举例说明或定义一个属的物种列表中的任何成员可以与该物种列表的任何其他成员相互不同、重叠、或是它们的子集、或与它们等同、或与它们几乎相同或等同。此外，除非明确述及，否则，如在记述马库什组时，定义或例示所述属的物种列表是开放的，并且可能存在其它物种，这些物种与所列的任何其它物种同样好地或比所列的其它物种更好地定义或例示所述属。

本文所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。如果本公开中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突，则以本公开为准。

本发明涉及一种口腔护理组合物，其在相关部分中包含维生素D或其衍生物。

在某个实施方案中，本发明提供了另外包含保湿剂(例如山梨糖醇或甘油等)的口腔护理组合物。在一些实施方案中，保湿剂占口腔护理组合物的约30重量％至约80重量％。在其他实施方案中，保湿剂占口腔护理组合物的约40重量％至约70重量％。在另外其他实施方案中，保湿剂占口腔护理组合物的约50重量％至约60重量％。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含约10重量％至约70重量％的水，任选地约15重量％至约65重量％、或约20重量％至约60重量％、或约25重量％至约55重量％、或约30重量％至约50重量％、或约35重量％至约45重量％的水。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含磨料。在一些实施方案中，所述磨料包括二氧化硅。在一些实施方案中，二氧化硅颗粒可以通过本领域已知的或将要开发的任何方式制备，并且如果需要，可以进行表面改性以增加颗粒粘附至牙齿表面的能力。实例可见于例如美国专利申请公开号20070104660，该专利申请公开的内容以引用的方式并入本文。二氧化硅颗粒在组合物中的存在量为组合物的总重量的5％或更多。或者，二氧化硅颗粒可以按重量计以5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％或25％的量存在。

在一些实施方案中，二氧化硅包括沉淀二氧化硅。沉淀二氧化硅是二氧化硅(SiO₂)的无定形形式，它是一种白色粉末状材料。沉淀二氧化硅可以通过从含有硅酸盐的溶液中沉淀来生产。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含增稠剂(例如，煅制二氧化硅)。本领域的技术人员已知的其他增稠剂也可以适用于本发明的组合物。

在一些实施方案中，煅制二氧化硅的粒度为约5nm至约50nm。在一些实施方案中，煅制二氧化硅颗粒是无孔的并且具有50-600m2/g的表面积。在其他实施方案中，煅制二氧化硅具有160-190kg/m3的密度。

二氧化硅的实例包括得自Evonik的

105-高、

103、

113、

115、

116、

117、

120、

124、

153、

163、

165、

167、

168、

203、

9175；得自W.R.Grace的

750二氧化硅、

753二氧化硅、

756二氧化硅、

81二氧化硅、

SM 850C二氧化硅、

82二氧化硅、

SM500T二氧化硅、

SM 614T二氧化硅；得自Solvay的

63、

73、

SoftClean^TM、

331、

43；得自PQ公司的SORBOSIL AC33、SORBOSIL AC43、SORBOSIL BFG10、SORBOSIL BFG50、SORBOSIL BFG51、SORBOSIL BFG52、SORBOSIL BFG54、SORBOSIL CBT60S、SORBOSIL CBT70、SORBOSIL BFG100。

在一些实施方案中，二氧化硅包括得自PQ公司的Sorbosil AC43二氧化硅。在一个实施方案中，AC43二氧化硅具有以下性质，包括：平均粒度为2.7至4.0微米(通过MALVERNMASTERSIZER测定)、筛余物为+45μm、在105℃下的最大水分损失为8.0％、在1000℃下的最大燃烧损失为14.0％、以及在水性悬浮液中的pH值为5.5至7.5。

在一个实施方案中，增稠剂二氧化硅为具有高表面积和内部孔体积的合成的无定形沉淀材料，以提供约50ml或更大/20克二氧化硅的水吸附和约200ml或更大/100g二氧化硅的油吸附(根据ASTM D281方法)。可以使用的增稠剂二氧化硅的实例是

165、

163和

153；

200和

22S(得自Evonik)；

15和

SM 660(得自W.R.Grace&Co.)；

(得自Madhu Silica,India)和Tixocil 43B(得自Rhodia)。

在一个实施方案中，用于本发明的口腔组合物的合适的二氧化硅颗粒包括具有例如3至4微米的粒度分布、或者5至7微米的粒度分布、或者3至5微米的粒度分布、或者2至5微米的粒度分布、或者2至4微米的粒度分布的二氧化硅。

在一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有2.0微米的粒度。在另一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有2.5微米的粒度。在另一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有3.0微米的粒度。在另一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有3.5nm微米的粒度。在另一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有4.0微米的粒度。在另一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有4.5微米的粒度。在另一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有5.0微米的粒度。在本发明的一个方面，二氧化硅粒度是中位数粒度。在另一个方面，二氧化硅粒度是平均(平均值)粒度。在一个实施方案中，二氧化硅颗粒占含有二氧化硅颗粒的组合物中的总二氧化硅颗粒的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、或至少40％。在本发明的一个方面，二氧化硅颗粒在约600埃或更小的孔中具有小于约0.45cc/g的孔隙率。

在一些实施方案中，本发明涉及一种口腔护理组合物，其包含维生素D或其衍生物。在一些实施方案中，维生素D或其衍生物选自由以下各项组成的组：维生素D1、麦角钙化醇、光固醇、维生素D2、维生素D3、胆钙化醇、维生素D4、22-二氢麦角钙化醇、维生素D5、谷钙化醇、骨化三醇、在1、3和25碳位置具有羟基的维生素D化合物、1α,25-二羟基维生素D3的酯、1,25-二羟基维生素D3的酯、1,25(OH)₂D3的1,25(OH)₂D3类似物、25(OH)D3、25(OH)D3的类似物以及它们的混合物。在一些实施方案中，维生素D或其衍生物选自由以下各项组成的组：维生素D1、麦角钙化醇、光固醇、维生素D2、维生素D3、胆钙化醇、维生素D4、22-二氢麦角钙化醇、维生素D5、谷钙化醇、骨化三醇以及它们的混合物。在其他实施方案中，维生素D或其衍生物是胆钙化醇。

在一些实施方案中，维生素D或其衍生物是脂溶性开环类固醇组中的任一者，它可以用于增加钙、镁和磷酸盐的肠道吸收以及多种其他生物效应。维生素的主要天然来源是在皮肤中通过依赖于阳光照射(特别是约280-315nm的照射)的化学反应从胆固醇的胆钙化醇合成。

在某些实施方案中，维生素D或其衍生物是指包括以下各项的化合物：维生素D1、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素D5、在1、3和25碳位置具有羟基的维生素D化合物、1α,25-二羟基维生素D3的酯、1,25-二羟基维生素D3的酯、1,25(OH)₂D3的1,25(OH)₂D3类似物、骨化三醇、25(OH)D3、25(OH)D3的类似物以及它们的任何混合物。

在一个实施方案中，术语“维生素D”意指维生素D1、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素D5或它们的任何组合中的任何一种化合物。

维生素D1是麦角钙化醇和光固醇的分子化合物的混合物。在一个实施方案中，维生素D1是麦角钙化醇和光固醇的1:1混合物。维生素D2是或包括麦角钙化醇或钙化醇。维生素D2是一种存在于食物中、用作膳食补充剂、用于预防和治疗维生素D缺乏症的维生素D。这种维生素D缺乏症可以是由于肠道吸收不良或肝脏疾病导致的。维生素D2也可以用于治疗由于甲状旁腺功能减退症而导致的低血钙。麦角钙化醇具有下式

维生素D3是或包括胆钙化醇，也称为胆骨化醇。胆钙化醇是一种维生素D，当暴露在阳光下时皮肤会产生这种维生素D；它也存在于一些食物中，可以作为膳食补充剂。胆钙化醇用于治疗与维生素D缺乏症(包括佝偻病)、家族性低磷血症、导致低血钙的甲状旁腺功能减退症和范可尼(Fanconi)综合征相关的疾病。胆钙化醇具有以下结构

胆钙化醇是在UV-B(约280–315nm)光照射后在皮肤中产生的。胆钙化醇在肝脏中被转化为骨化二醇，即25-羟基维生素D，然后骨化二醇在肾脏中被转化为骨化三醇，即1,25-二羟基维生素D。胆钙化醇的作用之一是增加肠道的钙摄取。胆钙化醇存在于食物诸如一些鱼、奶酪和蛋中。

胆钙化醇本身是无活性的。它通过两次羟基化转化为其活性形式：第一次在肝脏中，通过CYP2R1或CYP27A1，形成25-羟基胆钙化醇(骨化二醇，25-OH维生素D3)。第二次羟基化主要发生在肾脏中，通过CYP27B1的作用将25-OH维生素D3转化为1,25-二羟基胆钙化醇(骨化三醇，1,25-(OH)2维生素D3)。所有这些代谢物在血液中都与维生素D结合蛋白结合。骨化三醇的作用是由维生素D受体介导的，维生素D受体是一种调节数百种蛋白质的合成、几乎存在于身体的每个细胞中的核受体。

维生素D4是22-二氢麦角钙化醇，具有以下结构

维生素D5是谷钙化醇，具有以下结构：

由于维生素D3可以由大多数暴露在充足阳光下的哺乳动物以足够量合成，因此它不是必需的饮食因素，因此在技术上不是维生素。相反，维生素D可以被认为是一种活化维生素D前激素以产生活性形式骨化三醇，然后通过多个位置的核受体发挥作用的激素。胆钙化醇在肝脏中被转化为骨化二醇(25-羟基胆钙化醇)；麦角钙化醇被转化为25-羟基麦角钙化醇。在血清中测量这两种维生素D代谢物(称为25-羟基维生素D或25(OH)D)以确定一个人的维生素D状态。骨化二醇被肾脏进一步羟基化形成骨化三醇(也称为1,25-二羟基胆钙化醇)，它是维生素D的生物活性形式。骨化三醇作为激素在血液中循环，具有调节钙和磷酸盐浓度的主要作用，并且促进骨骼的健康生长和重塑。骨化三醇还具有其他作用，包括对细胞生长、神经肌肉和免疫功能以及减轻炎症的一些作用。

已知早期牙周炎症(牙龈炎)是由于对牙齿解剖结构的一般区域中存在细菌生物膜所释放的内毒素的炎症反应而引起的。如果不加以治疗，这种病症经常会发展为更致命的病理状况，即牙周炎。本发明的维生素D局部补充剂组合物的经常使用通过形成粘膜粘附凝胶来提供保护，所述凝胶在发炎部位持续释放维生素D组合物；从而诱导维生素D被动扩散到粘膜中，继而增加抗微生物肽的产生并且引发推定的治疗性免疫调节反应。

牙周病是由口腔细菌聚生体引发的，这些细菌会引发局部炎症反应，导致探诊出血、牙周附着丧失以及骨骼和牙齿脱落。它们与全身性病症包括心脏病、糖尿病、肥胖症和代谢综合征有关。牙周病和这些全身性病症之间的关联似乎是由于低度炎症负担，所述低度炎症负担通过共同的病理生理机制将它们联系起来。可以想象，局部分泌的细胞因子和牙周病原体可以进入血流并且导致身体其他部位的损伤，并且似乎有一些证据表明这种负担。

肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)是引发和维持全身炎症的关键细胞因子，与牙周炎的进展和严重度有关。此外，在牙周炎患者中观察到这些细胞因子的血清水平高于牙周健康个体。

维生素D在骨骼生长和维持中具有重要作用，这可以有利于维持牙周健康。最近，有人提出它对牙周病、牙齿脱落和牙龈炎症的积极作用不是通过其对骨代谢的作用，而是通过抗炎机制。因此，通过局部辅助性维生素D补充剂组合物维持足够的维生素D的血清值对于预防和治疗牙周病可以是重要的。

维生素D在钙稳态、骨骼生长和保存中具有重要作用。它已经显示出可抑制抗原诱导的T细胞增殖和细胞因子产生，起到免疫调节剂的作用。

在一个实施方案中，本发明提供了一种口腔护理组合物，其可以用于通过增强口腔中的宿主组织抗微生物肽(AMP)来预防病理状况。

抗微生物肽，也称为宿主防御肽，在所有生命类别中的先天免疫反应中发挥着重要作用。原核细胞和真核细胞之间存在可以代表抗微生物肽的靶标的基本差异。此类肽可以是有效的广谱抗生素，具有作为新型治疗剂的潜力。抗微生物肽可以杀死革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、包膜病毒、真菌。抗微生物肽可以具有抗微生物和介质功能，并提供最初的宿主防御机制。与大多数常规抗生素不同，抗微生物肽可以破坏生物膜的稳定性，可以形成跨膜通道，并且还可以具有通过充当免疫调节剂来增强免疫力的能力。此外，除抗微生物防御之外，抗微生物肽也在伤口愈合中具有重要作用，抗炎作用通过增强组织完整性和组织再生来增强口腔粘膜的物理屏障。

此外，抗微生物肽是表现出抗微生物活性的肽或影响微生物活性的化合物，意即减缓或阻止生长和/或增殖、减缓或阻止生长和/或增殖的速率、或者消灭、灭活或杀死微生物的化合物。抗微生物肽的实例包括抗生素、抗细菌剂(例如，杀细菌剂或抑细菌剂)、抗病毒剂(例如，杀病毒剂)、抗真菌剂(例如，杀真菌剂或抑真菌剂)、防霉剂、驱虫剂(例如，驱肠虫剂或杀肠虫剂)、抗寄生虫剂等等。可以使用本文所述的方法以及本领域已知的方法来测定抗微生物活性。

在一个实施方案中，本发明涉及一种通过将牙膏施用于口腔的一部分来增强口腔中的宿主组织抗微生物肽的方法，其中所述牙膏包含口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：山梨糖醇溶液、二氧化硅和维生素D。

数据表明，将维生素D的活性形式(1,25(OH)₂D3)局部施用于牙龈上皮细胞(GEC)可诱导抗微生物肽(LL-37)蛋白的增强表达，从而有助于维持口腔牙龈细胞中的先天防御。然而，维生素D3的这种活性形式(1,25(OH)2D3)不稳定且价格昂贵。传统生物学认为，无活性维生素D(胆钙化醇)被肝脏中存在的25-羟化酶转化为25(OH)D3，并且循环形式在肾脏中被1-α羟化酶进一步活化为活性形式1,25(OH)2D3。

数据显示，GEC也能够将无活性形式转化为活性形式。因此，假设无活性和活性维生素D直接局部施用于GEC可以对牙周病的病因和发展产生整体治疗效果。数据显示，维生素D3的无活性和活性形式均可增强LL-37在牙龈细胞上的表达。

分析性HPLC稳定性数据表明，在新鲜和老化2个月的样品中，从牙膏制剂中回收到100％稳定的维生素D3。

在一个实施方案中，本发明涉及一种口腔护理组合物，其包含：山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中口腔护理组合物包含约0.001重量％至约0.100重量％的维生素D。

在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.001重量％至约0.003重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.001重量％至约0.005重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.001重量％至约0.01重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.001重量％至约0.03重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.001重量％至约0.05重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.001重量％至约0.1重量％的维生素D。

在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.003重量％至约0.005重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.003重量％至约0.01重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.003重量％至约0.03重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.003重量％至约0.05重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.003重量％至约0.1重量％的维生素D。

在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.005重量％至约0.01重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.005重量％至约0.03重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.005重量％至约0.05重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.005重量％至约0.1重量％的维生素D。

在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.01重量％至约0.03重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.01重量％至约0.05重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.01重量％至约0.1重量％的维生素D。

在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.03重量％至约0.05重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.03重量％至约0.1重量％的维生素D。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含约0.05重量％至约0.1重量％的维生素D。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源以及它们的混合物、粘度调节剂以及它们的混合物。

在一个实施方案中，本发明涉及一种口腔护理组合物，其包含：山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含蓝色着色剂。

口腔可接受的蓝色着色剂包括可安全用于口腔护理应用的蓝色染料，并且包括来自天然来源的蓝色染料以及被批准用于食品或口腔护理产品的合成染料例如FD&C蓝1号和FD&C蓝2号。用于本发明制备水不溶性美白复合物的染料可以是水溶性的。在此特定上下文中，术语“水溶性”通常意指染料在25摄氏度下具有至少10g/L的水溶解度，最优选地在25摄氏度下具有至少100g/L的水溶解度(其中溶解度在未缓冲的蒸馏水中测定)。

在特定实施方案中，可用于本文的口腔护理组合物染料在可见光谱(λ_max)中在550nm至650nm、更优选地600nm至650nm的波长范围内具有最大吸光度值。可用于本文的染料可以具有蓝色至蓝绿色，在CIELAB体系中的色调角在180度至270度，更特别地180至200度的范围内。可用于本文的染料包括阴离子三苯甲烷染料，尤其是含有二至四个磺酸根基团的二氨基三苯甲烷染料，

可用于本文的染料的实例是FD&C蓝1号，也称为亮蓝FCF(蓝1)以及其他商业名称。FD&C蓝1号是用于食品和其他物质以引起颜色变化的着色剂。它由E数E133表示并且具有42090的颜色指数。它具有淡红蓝色粉末的外观。它可溶于水，并且溶液在约628纳米下具有最大吸收。它是使用来自石油的芳族烃产生的合成染料。它通常为二钠盐。二铵盐的CAS号为[2650-18-2]。钙盐和钾盐也是已知的。

另外的染料可以与蓝色染料一起使用，以根据需要调整精确的颜色吸收。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中所述着色剂是蓝色着色剂，具有蓝色至蓝紫色，在CIELAB体系中的色调角在200度至320度的范围内。[11109]

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中蓝色着色剂是以基于口腔护理组合物的总量计约0.02重量％至约2重量％的量存在的蓝色染料。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中蓝色着色剂包括FD&C蓝l号、FD&C蓝2号、D&C蓝4号、CI食品蓝5和酸性蓝1中的至少一者。

如本文所用，术语“蓝色着色剂”是指向另一种物质赋予颜色的呈干粉或液体形式的物质。一般来说，着色剂包括染料、染料、色淀或其组合。

在一个方面，蓝色着色剂具有在CIELAB体系中色调角在200度至320度范围内的蓝色至蓝紫色。

在一些实施方案中，本公开的增白洁齿剂组合物可包含颜料。如本文所用，“颜料”是向另一种物质赋予颜色的合成的或天然的水不溶性物质。在一些实施方案中，颜料还增强牙齿的白度。如本领域所知，白色物质的视觉感知可以通过沉积光学增亮剂、蓝色颜料或蓝色染料而改变。这种效果常用于衣物洗涤剂产品中，以使白色衣服由人眼看起来“更白”。相同概念已被应用于牙齿增白。参见授予Colgate-Palmolive Company的PCT公开号WO2015/099642，其以引用方式全文并入本文。

在一些实施方案中，本公开的增白洁齿剂组合物中包含的颜料可在CIELAB体系中具有在220度至320度范围内、通常在250度至290度之间的色调角h。

增白洁齿剂组合物中使用的颜料能够反射足够的光，使得经处理的牙齿比其初始颜色可察觉地更白。在一些实施方案中，颜料可以着色，使得其天然颜色在紫红色到绿蓝色范围内。更特别地，颜料可以是紫色或蓝色的，例如国际颜色索引中列出的那些之一。这些颜料以紫色颜料#1至#56和蓝色颜料#1至#83列出。在一些实施方案中，紫色颜料可以是紫色颜料1、1:1、1:2、2、3、5:1、13、19、23、25、27、31、32、37、39、42、44和/或50号。在一些实施方案中，蓝色颜料可以是蓝色颜料1、2、9、10、14、15、15:1、15:2、15:3、15:4、15:6、16、18、19、24:1、25、56、60、61、62和/或66号。其他适合的颜料是颜料群青蓝和群青紫。通常，颜料是蓝色颜料15号，更通常是蓝色颜料15:1、15:2、15:3、15:4、15:5或15:6号，最通常是15:1号。

虽然可在增白洁齿剂组合物中使用蓝色或紫色单一颜料，但可通过混合色调角在220度至320度之外的颜料来取得相同的效果。相反，所需色调角可通过混合红色和绿色-蓝色颜料以获得蓝色或紫色色度的颜料来获得。

美白洁齿剂组合物中的颜料的量可以为0.01至0.075重量％，诸如0.05重量％。在其他实施方案中，美白洁齿剂组合物中的颜料的量可以为基于美白洁齿剂组合物的总量计0.01至0.05重量％、或0.03至0.05重量％。颜料可均匀地散布在整个增白洁齿剂组合物中或者可分散在第二相如条纹或其他共挤出的第二相中。这种“双相”组合物具有的优点在于，各相可为不同的颜色，从而向消费者呈现视觉上更引入注意的产品。

如本文所用，术语“染料”是指有机物质，其在含水介质中基本上是水溶性的，在所述含水介质中染料保持化学稳定。用于本公开的美白洁齿剂组合物的染料通常是目前根据食品药品和化妆品法案(Food Drug&Cosmetic Act)认证的用于食品和摄入药物的食品颜色添加剂，包括染料诸如FD&C红3号(四碘荧光素钠盐)、FD&C黄5号(4-对磺基苯基偶氮-1-对磺基苯基-5-羟基吡唑-3羧酸钠盐)、FD&C黄6号(对磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-单磺酸钠盐)、FD&C绿3号(4-{[4-(N-乙基-对磺基苄基氨基)-苯基]-(4-羟基-2-锍苯基)-亚甲基}-[1-N-乙基-N-对磺基苄基)-.DELTA.-3,5-环己基二亚胺二钠盐])、FD&C蓝1号(二苄基二乙基-二氨基三苯基甲醇三硫酸酸酐二钠盐)、FD&C蓝2号(靛蓝二硫酸钠盐)、D&C绿5号、D&C橙5号、D&C红21号、D&C红22号、D&C红27号、D&C红28号、D&C红30号、D&C红40号、D&C黄10号以及它们的各种比例的混合物。

在一个方面，蓝色着色剂为选自FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、D&C蓝#4、CI食品蓝5、酸性蓝1或它们的混合物的蓝色染料。

口腔护理组合物中一种或多种染料的量可能变化极大。例如，本公开的美白洁齿剂组合物中的一种或多种染料的量可以为基于美白洁齿剂组合物的总量计0.02至2重量％、或0.02至1.5重量％、或0.02至1重量％、或0.02至0.5重量％、0.02至0.15重量％、或0.02至0.1重量％。在至少一个实施方案中，所述一种或多种染料可均匀地布置或分散在整个增白洁齿剂组合物中。在另一个实施方案中，所述一种或多种染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的不同相中。例如，一种或多种染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的第一相(例如，疏水相)中，而一种或多种其余的染料或无染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的第二相(例如，亲水相)中。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：水溶性C_8-20烷基硫酸盐、C_8-20脂肪酸的磺化甘油单酯盐、肌氨酸盐、牛磺酸盐、月桂基硫酸钠、椰油酰单甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基异乙磺酸钠、月桂基聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱以及它们的混合物。

合适的表面活性剂的另外实例包括高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸单甘油酯的钠盐；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠；1,2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯；以及低级脂肪族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级脂族酰基酰胺，诸如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12至16个碳的那些；等等。最后提及的酰胺的实例包括N-月桂基肌氨酸以及N-月桂基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。其他实例包括例如非阴离子聚氧乙烯表面活性剂，诸如泊洛沙姆407、硬脂基聚氧乙烯30、聚山梨醇酯20和蓖麻油；以及两性表面活性剂，诸如椰油酰胺丙基甜菜碱(tegobaine)和椰油酰胺丙基甜菜碱月桂基葡糖苷，氧化乙烯与各种含氢化合物的缩合产物，所述含氢化合物可与氧化乙烯反应并具有疏水性长链(例如，12至20个碳原子的脂族链)，所述缩合产物(乙沙姆)含有亲水性聚氧乙烯部分，诸如聚(氧化乙烯)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其他脂肪部分的缩合产物，以及与氧化丙烯和聚氧化丙烯的缩合产物。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中所述粘度调节剂选自由以下各项组成的组：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羧甲基纤维素、它们的盐、以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本发明的组合物可以任选地包含一种另外的口腔可接受的增稠剂，其选自但不限于以下各项中的一者或多者：卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶(也称为爱尔兰苔藓，更特别地角叉菜胶(iota-角叉菜胶))、高分子量聚乙二醇(诸如

得自Dow Chemical Company)、纤维素聚合物(诸如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐，例如CMC钠)、天然树胶(诸如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶)、和胶体硅酸镁铝以及它们的混合物。任选地，这些另外的增稠剂以基于组合物的重量计约0.1重量％至约50重量％，例如约0.1重量％至约35重量％、或约1重量％至约15重量％的总量存在。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中所述甜味剂选自由以下各项组成的组：糖精、它们的盐、以及它们的混合物。

在一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种甜味剂，例如可用于增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或人工甜味剂，包括但不限于右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化的淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜(neotame)、糖精及其盐、基于二肽的强增甜剂、环己氨基磺酸盐(cyclamate)等。一种或多种甜味剂任选地以强烈取决于所选的特定甜味剂的总量存在，但是通常为以组合物的总重量计0.005重量％至5重量％。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中所述亲水性聚合物选自聚乙二醇。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物另外包含牙膏成分，所述牙膏成分选自：表面活性剂、脱敏剂、亲水性聚合物、牙垢控制剂、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、保湿剂、氟化物源、粘度调节剂以及它们的混合物，其中所述氟化物源选自由以下各项组成的组：氟化钠、氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及它们的混合物。

在一些实施方案中，组合物包含氟离子源。氟离子源包含但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(如奥拉氟(N'-十八烷基三甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物))、氟化铵，和其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物也可含有提供氟离子或氟的成分的来源，所述来源的量足以供应约50至约5000ppm的氟离子，例如，约100至约1000ppm、约200至约500ppm或约250ppm的氟离子。氟离子源可以约0.001重量％至约10重量％(例如，约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％或约0.05重量％)的水平添加到本发明的组合物中。然而，应理解，用以提供适当含量的氟离子的氟化盐的重量将显然基于盐中的反离子的重量而变化，且所属领域的技术人员可容易地确定所述量。优选的氟化物盐可为氟化钠。

本发明还涉及一种口腔护理组合物，其包含山梨糖醇溶液、二氧化硅；和维生素D，其中所述口腔护理组合物是牙膏。

在一个实施方案中，口腔护理组合物是牙膏、液体、凝胶、美白牙贴或使用牙托施用于牙齿的组合物。在某些实施方案中，组合物是牙膏。在一些实施方案中，牙膏适用于通过刷牙施用于牙齿。

实施例

实施例1

OKF6细胞(牙龈上皮细胞)在6孔组织培养板中生长。细胞单层用指定剂量(图1)的单独的维生素D3或苯基丁酸盐或它们二者的组合进行处理，并将细胞在组织培养箱中进一步温育过夜。在过夜温育后，收获RNA裂解缓冲液中的细胞。使用Qiagen RNA分离试剂盒处理裂解物以进行RNA分离。处理RNA以进行c-DNA制备，并且使用LL-37(Hs 01011708_m1)、Cyp24A1(Hs00989018_m1)、GAPDH(Hs 99999905_m1)Taqman基因特异性探针进一步扩增(qPCR)。分析QPCR数据的LL-37表达诱导倍数，并绘制表达的相对差异。这些结果描述于图1和2中。如图1和2中描述的数据所示，本发明的创造性组合分别提供了LL-37和CYP24A1的协同增加。

实施例2

牙龈组织(GIN100)购自Mattek Corporation。组织用单独的维生素D3、丁酸钠或苯基丁酸盐或它们二者的组合以指定剂量进行一式三份处理，并且将组织与这些处理一起在组织培养箱中温育过夜。收集组织并转移到RNA后期缓冲液中，并在-70℃冰箱中冷冻。当准备好进行处理时，将组织匀浆和处理以进行RNA分离和c-DNA制备，并且如上文所述使用LL-37和GAPDH特异性Taqman探针进行qPCR扩增。结果描述于图3A和3B中。如图3A和3B中描述的数据所示，本发明的创造性组合提供了LL-37的协同增加。

虽然已结合若干实施方案描述了本发明，并且为了完全公开本发明，已相当详细地阐述了这些实施方案，但这样的实施方案仅是示例性的而不旨在限制或代表本发明的所有方面的详尽枚举。本发明的范围由附随于此的权利要求书确定。此外，对于本领域技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的精神和原理的情况下在这样的细节中作许多改变。

Claims

1.一种口腔护理组合物，其包括：

维生素D或其衍生物；

式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基；以及

口腔可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中R是R'-(CH₂)_n-，其中n＝1至3，并且R'是H或C₁至C₁₂烃基。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述链烷酸或其碱金属盐以约300μM至约10mM的量存在。

4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述链烷酸或其碱金属盐以约10μM至约10mM的量存在。

5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述维生素D或其衍生物选自：维生素D1、麦角钙化醇、光固醇、维生素D2、维生素D3、胆钙化醇、维生素D4、22-二氢麦角钙化醇、维生素D5、谷钙化醇、骨化三醇、在1、3和25碳位置具有羟基的维生素D化合物、1α,25-二羟基维生素D3的酯、1,25-二羟基维生素D3的酯、1,25(OH)₂D3的1,25(OH)₂D3类似物、25(OH)D3、25(OH)D3的类似物以及它们的混合物。

6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述维生素D或其衍生物选自：维生素D1、麦角钙化醇、光固醇、维生素D2、维生素D3、胆钙化醇、维生素D4、22-二氢麦角钙化醇、维生素D5、谷钙化醇、骨化三醇以及它们的混合物。

7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述维生素D或其衍生物是胆钙化醇。

8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述维生素D或其衍生物以基于所述口腔护理组合物的总重量计约0.001重量％至约0.100重量％的量存在。

9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述维生素D或其衍生物以基于所述口腔护理组合物的总重量计约0.005重量％至约0.050重量％的量存在。

10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基，选自：丁酸钠、苯基丁酸盐、苯基丁酸；芘丁酸；以及它们两者或更多者的组合。

11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基，选自：丁酸钠、苯基丁酸盐、苯基丁酸；以及它们两者或更多者的组合。

12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基，包括丁酸钠。

13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基，包括苯基丁酸盐。

14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基，包括苯基丁酸。

15.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述维生素D或其衍生物；以及所述式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基，以有效提供抗炎有益效果的量存在。

16.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述维生素D或其衍生物；以及所述式R-COOH的链烷酸或其碱金属盐，其中R是C₁至C₁₃烃基，以有效提供协同抗炎有益效果的量存在。

17.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，还包含金属离子源。

18.根据权利要求17所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源选自：锌离子源；亚锡离子源；铜离子源；以及它们两者或更多者的组合。

19.根据权利要求17或权利要求18所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源包括亚锡、锌或铜与无机或有机抗衡离子的可溶性或微溶性化合物。

20.根据权利要求19所述的口腔护理组合物，其中所述抗衡离子选自：氟化物、氯化物、氯氟化物、乙酸根、六氟锆酸根、硫酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根、柠檬酸根、苹果酸根、甘氨酸根、焦磷酸根、偏磷酸根、草酸根、磷酸根、碳酸根和氧化物。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源选自：氧化锌；柠檬酸锌；磷酸锌；焦磷酸锌；硫酸锌；氟化亚锡；氯化亚锡；葡萄糖酸亚锡；以及它们两者或更多者的组合。

22.根据权利要求17至21中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源包括氧化锌和柠檬酸锌。

23.根据权利要求17至22中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源包括氧化锌、柠檬酸锌和亚锡离子源。

24.根据权利要求17至23中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源包括锌离子源和氟化亚锡。

25.根据权利要求17至24中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源包括氧化锌、柠檬酸锌和氟化亚锡。

26.根据权利要求17至21中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述金属离子源包括磷酸锌和氟化亚锡。

27.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，另外包含磨料，所述磨料选自：二氧化硅磨料(例如熔融二氧化硅或沉淀二氧化硅)；钙磨料(例如焦磷酸钙、碳酸钙或二水合磷酸氢钙)；云母；铝磨料(例如氧化铝或氢氧化铝)；碳酸氢钠；以及它们两者或更多者的组合。

28.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，包含磨料体系，所述磨料体系包含二氧化硅磨料、钙磨料或它们的组合。

29.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，另外包含精氨酸。

30.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物呈选自以下的形式：糊剂；凝胶剂；片剂；珠粒剂；漱口水；膜状牙贴；和牙线。

31.一种治疗、预防或抑制口腔的炎性疾病、障碍或病症的方法，其包括：将根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物施用于有需要的受试者。

32.一种改善与口腔的炎性疾病、障碍或病症相关的症状的方法，其包括：将根据权利要求1至30中任一项所述的口腔护理组合物施用于有需要的受试者。

33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述口腔的炎性疾病、障碍或病症选自牙龈炎；牙周炎；溃疡性口炎；疱疹性口炎；和口腔带状疱疹。

34.一种治疗口腔的细菌感染的方法，其包括将根据权利要求1至30中任一项所述的口腔护理组合物施用于有需要的受试者。

35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物被施用于有需要的受试者的口腔表面。