JP2004535453A - 特に糖尿病患者の口腔衛生のための、フッ素イオンベクターおよび抗酸化剤を含む口腔衛生用組成物、ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は糖尿病患者に適した口腔衛生用組成物に関する。
本発明の組成物は、少なくとも一つのフッ素イオンベクターおよび少なくとも一つの抗酸化剤を含み、特に練歯磨、チューインガム、うがい薬、スプレーの形態をとり得る。
本発明は、また、糖尿病患者における口腔症状の予防および／または治療用の、口腔衛生用組成物を製造するための、少なくとも一つのフッ素イオンベクターおよび少なくとも一つの抗酸化剤の使用に関する。
本発明の組成物は、少なくとも一つのフッ素イオンベクターおよび少なくとも一つの抗酸化剤を含み、特に練歯磨、チューインガム、うがい薬、スプレーの形態をとり得る。
本発明は、また、糖尿病患者における口腔症状の予防および／または治療用の、口腔衛生用組成物を製造するための、少なくとも一つのフッ素イオンベクターおよび少なくとも一つの抗酸化剤の使用に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔衛生用組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔の病状は糖尿病患者に共通している。さらに、これら糖尿病患者の場合、口腔環境の感染により、糖尿病における不均衡が起こる可能性があり、その結果、全身に微生物が広がる。
いくつかの研究により、歯肉の状態を改善することで、グリセミアの制御を容易にする可能性があることが示された。［Mealey,B.(2000),Diabetes and periodontal diseases、Ｊ.Periodontol.71、664-678]
【０００３】
また、およそ３つの要素から、糖尿病が歯周病を悪化させる危険性を倍増することも知られている。(Emrich L.C.ほか(1991)Periodontal disease in non-insulin dependent diabetes mellitus、 Periodontol. 62、 123-130)。その他の研究では、虫歯発生率および種々の原因による口内炎有病率が糖尿病患者に増加していることを示している[Twetman S. ほか、(1992)Two-year longitudinal observations of salivary status and dental caries in children with insulino-dependent diabetes mellitus、Pediatr. Dent. 14、184-188]。
【０００４】
糖尿病患者における上記の口腔病の相対的に高い羅患率は、特に以下の機能障害に関連している。まず、高血糖が脂質および蛋白質の非酵素的糖化および酸化を引き起こし、さらには多くの組織の膜表面に存在するＲＡＧＥレセプター（“Receptor for Advanced Glycation End products”）を活性化させる。これらの生化学反応は、特に細胞の酸化ストレス、そしてついには炎症促進環境の進展を増加させることとなる。これは損傷形成に好都合となり、回復機能の欠陥をもたらす。
【０００５】
遊離酸素ラジカルは、実際、ＤＮＡならびにコラーゲンおよびエラスチンのような構成分子の損傷、ムコ多糖体の破壊、膜の構成における悪化、さらには血管障害に関与している。
【０００６】
遊離酸素ラジカルの有害な影響を阻止するために、糖尿病患者に抗酸化作用のある化合物を投与することが提案されてきた。かくして，例えば、ビタミンＥのような抗酸化剤の経口補給が、糖尿病患者における網膜症および腎症、糖尿病誘発性血管機能障害に関連するこれら合併症のリスクを減少させることが示された (Bursell S.E. ほか、 (1999) High does vitamin E supplementation normalizes retinal blood flow and creatinine clearance in patients with type I diabetes、Diabetes Care 22 、 1245-1251)。
【０００７】
しかしながら、ビタミンＥの口腔での作用はあまり研究されていない。
試験管内では、それは過酸化水素の存在下に、ヒトの口腔上皮細胞により経験される酸化ストレスを減少させ得る(Royack G.A.ほか、(2000)Response of human oral epithelial cells to oxidative damage and the effect of vitamin E、Oral Oncology 36、37-41)。
【０００８】
真菌症-カンジダ・アルビカンスによりしばしば引き起こされ、糖尿病においても頻繁に見られる症状-に冒された口腔部に局所的に用いた場合、ビタミンＥは急速に損傷を回復させる(Wadleigh R.G.ほか、(1992) Vitamin E in the treatment of chemotherapy-induced mucositis、 Am. J. Med. 92 、 481-484)。
【０００９】
歯茎の状態に対する局所的な投与におけるビタミンＥの効果は、実在しないものとして、さらに記載されてきた(Lange D.E.ほか、(1975) Management of gingival inflammation with active ingredients in toothpaste、Dtsch. Zahnarztl. Z. 30 、 382-384; Cohen R.E. ほか、(1991) Effect of Vitamin E gel, placebo gel and chlorhexidine on periodontal disease、Clin. Prev. Dent. 13 、 20-24)。
【００１０】
糖尿病患者における口腔病羅患率は、一方において、糖尿病およびその治療、ならびに免疫応答の欠如に連鎖した口腔媒体の変化と関わっている。免疫応答の欠如は，細菌叢の不均衡をもたらし、しばしば病原菌の助けとなり，日和見微生物を成長させる。
【００１１】
かくして、歯周組織の病原菌である、ポルフィロモナス・ギンギバリス、カプノシトファガ・オクラセア、フソバクテリウム・ヌクレアトゥム およびプリボテラ・インテルメディアのような細菌が、糖尿病患者の口腔細菌叢において，より頻繁に見られることが示されてきた。(Sbordone L.ほか、(1998)Periodontal status and subgingival microbiota of insulin-dependent juvenile diabetics: a 3-year longitudinal study、J. Periodontol. 69、 120-128)。
【００１２】
唾液量の減少もまた炎症の発生を促進する。歯垢に存在し、経口的に感染する、胃腸の腫瘍の原因菌であるヘリコバクター・ピロリの媒介による感染症の流行もまた、糖尿病患者に高い。(Quadri R.ほか、(2000) Helicobacter pyloriinfection in type 2 diabetic patients、 Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 10、 263-266)。細菌の根絶も、糖尿病患者にとって健常者よりさらに困難である(Gasbarrini A. ほか、 (1999) Insulin-dependent diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori infection、Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 11 、 713-716)。
【００１３】
数々の経口用組成物がすでに報告されている。例えば、文献 WO 00/28977 および WO 99/00106は、喫煙者用または一般用を意図した、少なくとも２つ以上の抗酸化剤を活性成分として含む組成物を記載している。
【００１４】
かくして、文献WO 00/28977は、歯肉病状の予防および治療のために、「還元された」グルタチオン（ＧＳＨ）、および他の成分と任意に合わさっているセレニウム源を活性成分として含む、歯磨ゲルまたはペーストを記載している。
【００１５】
文献WO 99/00106には、喫煙者用の「還元された」グルタチオンおよびセレニウム源ならびに他の成分を含む口腔衛生用組成物が記載されている。
【００１６】
しかしながら、大量のＧＳＨを練歯磨またはデンタルゲルに混合することは、室温でのこの化合物の不安定性およびそのコストに鑑み、工業生産上困難である。
【００１７】
特に、糖尿病患者において、口腔病状を予防および／または治療することのできる口腔衛生用組成物は、現在のところ、ほかには存在していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、糖尿病患者に適し、通常の状態で生物学的活性を有する口腔衛生用組成物を、安定かつ製造の簡易な製品でもって提供することにより、これらの欠陥を克服しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の第一の主題は、かくして、少なくとも一つのフッ素イオン（fluoride-ion）ベクター、および少なくとも一つの安定した抗酸化剤（グルタチオン以外の抗酸化剤）を活性成分として含む、口腔衛生用組成物に関する。
【００２０】
本発明の第二の主題は、糖尿病患者の口腔病状を治療および／または予防するための、口腔衛生用組成物を製造するための、フッ素イオンベクターおよび抗酸化剤の使用に関する。
【００２１】
第一の観点によれば、本発明は、糖尿病患者の口腔病状を治療および／または予防する、少なくとも一つのフッ素イオンベクター、および少なくとも一つの安定な抗酸化剤（グルタチオン以外の抗酸化剤）を活性成分として含む、口腔衛生用組成物に関する。
【００２２】
本発明によれば、組成物は、少なくとも一つの、グルタチオン以外の抗酸化剤を第１の活性成分として含む。
【００２３】
本発明によれば、「抗酸化剤」という用語は、遊離酸素ラジカルによる損傷を低減させることができる、天然または非天然の化合物を意味する。
抗酸化剤は、細胞の酸化的ストレスを減じ、遊離酸素ラジカルに関連する病気に関し、生物学的組織上で抑止的な役割を発揮する。
抗酸化剤は、ヘリコバクター・ピロリの感染、すなわち抗酸化剤の抑制力の低下に関連していると思われれる、その感染の流行を防止する役割も果たす。
【００２４】
本発明により用いられる抗酸化剤は、特に：
- α-トコフェロールおよびその誘導体、特にビタミンＥおよびトコフェリル塩
- 補酵素 Ｑ１０およびその誘導体、特にユビキノール１０；
- バナジウムおよびバナジウム塩；
- ビタミンＣおよびアスコルビン酸塩；
- ピルベート；
- ニコチン酸；
- ビタミンＡ、レチノール、α-カロチン、β-カロチン、リコピン、
ルテイン、ゼアクサンチンおよびその他のカロチノイド；
- チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２およびＢ６；
- メラトニン；
- フラボノイド；
- リポ酸；
- メチオニン、システインおよびＮ-アセチルシステインのような含硫アミノ酸ならびにタウリン
であることができる。
【００２５】
本発明において、好ましい抗酸化剤は、特に、α-トコフェロールおよびその誘導体、特にビタミンＥであり、例えばアセテートの形態にある塩の形態であってもよい。
【００２６】
本発明による組成物は、組成物の全重量に対して０．０００１重量％以上、好ましくは０．０００５〜２重量％の間の量の抗酸化剤を含む。
本発明によれば、組成物は、第２の活性成分として、少なくとも一つのフッ素イオンベクターを含む。
【００２７】
本発明において、「フッ素イオンベクター」という用語は、無機または有機のフッ素化合物を意味し、該化合物は唾液のような水性媒体中へフッ素イオンの放出を許容する。
【００２８】
フッ素イオンは、口腔に存在する糖から生成される酸に対する歯の抵抗力を増大させ、虫歯のリスクを防止することで知られている。高い含有量においてフッ素イオンは、歯垢の細菌およびヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用も有する。
【００２９】
本発明において使用され得るフッ素イオンベクターは、特に；
-フッ化アミン、フッ化アンモニウム、フッ化アルカリ金属（例えばフッ化ナトリウムおよびフッ化カリウム）、フッ化アルカリ土類金属（例えばフッ化カルシウム）、フッ化チタニウム、フッ化亜鉛、フッ化錫およびフッ化アルミニウム、ならびにこれらのフッ化物の誘導体；
-フルオロリン酸アルカリ金属（例えばフルオロリン酸カリウムまたはナトリウム）、特にモノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロリン酸アルカリ土類金属、特にフルオロリン酸カルシウム、フルオロリン酸アルミニウム、特にモノフルオロリン酸アルミニウムおよびジフルオロリン酸アルミニム；
-フルオロジルコン酸ナトリウム；
-フルオロ珪酸ナトリウムのようなフルオロ珪酸塩；例えばヘキサフルオロ珪酸ナトリウム
を用いることができる。
【００３０】
好ましいフッ素イオンベクターは、特に、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、またはフッ化ナトリウムとモノフルオロリン酸ナトリウムとの混合物である。
【００３１】
本発明による組成物は、フッ素イオンの含量が組成物の全重量に対して、０．０００１重量％ 以上、好ましくは ０．００１〜２重量％となるような量のフッ素イオンベクターを含む。
【００３２】
本発明の一つの形態によれば、本発明の組成物は、第１および第２の抗酸化剤ならびに少なくとも一つのフッ素イオンベクターを含む。
【００３３】
この形態における第１の抗酸化剤は前記で定義されたとおりであり、第２の抗酸化剤はセレン物質である。
【００３４】
使用され得るセレン物質は、塩の形態にある化合物、特にセレン酸塩（例えばセレン酸ナトリウム）；亜セレン酸塩（例えば亜セレン酸ナトリウム）；有機セレン化合物（例えばセレノメチオニンまたはセレノシステインのようなアミノ酸との化合物）を含む。
【００３５】
抗酸化剤はしばしば相乗的に作用するので、２つ以上の抗酸化剤の組合せはさらなる効果を示す。
抗酸化剤の好ましい組合せは、特に、α-トコフェロールまたはその誘導体と、セレン酸ナトリウムまたは亜セレン酸ナトリウムとの混合物である。
【００３６】
勿論、本発明の組成物が抗酸化剤を一つだけ含む場合、この抗酸化剤は上記のセレン化合物から選択することができる。
上記の活性成分およびそれらの製造方法は、いずれも知られているか、または市場で入手可能である。
【００３７】
本発明の組成物は口腔への局所投与に適したいかなる形態であってもよい。口腔投与用の形態には、特に、歯磨剤、スプレー、チューインガム、おしゃぶり用錠剤、局所投与用のデンタルゲル、口腔パッチのような口腔インプラント、特に粘膜粘着パッチ、またはうがい薬がある。
【００３８】
歯磨剤の形態にある組成物は、ペースト、液体、ゲル、粉末またはムース状であり得る。
これらの形態自体、およびそれらの製造方法は当業者に周知である。フッ素イオンベクターおよび抗酸化剤に加えて、上記の口腔投与用の形態は、これらの各形態に通常使用される賦形剤または成分を含んでいてもよい。
【００３９】
例えば、口腔投与用の形態は、アニオン性、両性、両性イオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤を含んでいてもよい。それらはまた、増粘剤、凝集剤、甘味剤、湿潤剤、清涼剤、保存剤、着色剤、漂白剤、芳香剤、味覚増強剤、植物性芳香油、可塑剤、解こう剤、抗歯垢剤、鉛塩および錯体のような揮発性硫黄化合物の生成阻害剤、瘢痕剤、止血剤、光沢剤、クロルヘキシジン、ヘキチジン、塩化セチルピリジニウム、トリクロサンおよび／または酵素（例えばデキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、ラクトフェリンまたはペルオキシダーゼ）のような歯垢治療剤を含んでいてもよい。
【００４０】
もう一つの観点によれば、本発明は、糖尿病患者における口腔症状の予防および／または治療を目的とした、口腔衛生用組成物を製造するための、少なくとも一つの抗酸化剤、および少なくとも一つのフッ素イオンベクターの使用に関する。
【００４１】
本発明による抗酸化剤およびフッ素イオンベクター、ならびにそれぞれの濃度は、前記のとおりである。
本発明のさらなる特徴および効果は、以下の実施例にて明白となるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
糖尿病患者用を意図した本発明の口腔衛生用製品の効力を研究するために、以下に示す（組成物の全重量に対する重量％として表わされた）化合物を含む、本発明による歯磨剤形態の組成物が製造される。
【００４３】
組成物１
- フッ化ナトリウム 0.33
- モノフルオロリン酸ナトリウム 0.76
- ＤＬ-(-トコフェロール (ビタミンＥ) 0.5
- シリカ 21.00
- ソルビトール 25.00
- 安息香酸ナトリウム 4.00
- ホスフェート 0.3
- カラゲネート 1.00
- 二酸化チタン 1.00
- 界面活性剤 2.00
- 保存料 0.1
- 香料 1.0
- 精製水 qs
【００４４】
組成物２
- フッ化ナトリウム 0.55
- ＤＬ-(-トコフェロール (ビタミンＥ) 0.5
- シリカ 20.00
- グリセロール 32.00
- カルボキシメチルセルロース 1.00
- 二酸化チタン 1.00
- 界面活性剤 1.00
- 保存料 0.30
- 香料 0.2
- 精製水 qs
以下の結果が得られた。
【実施例１】
【００４５】
歯磨後の唾液中のビタミンＥの残存性の研究
歯磨後の唾液中のビタミンＥの有効性と残存度が、９名の患者で研究された。この９名は２日間にわたり、１日に２度、３分間の歯磨きに組成物１を使用した。ビタミンＥは、歯磨前には唾液中に検出されなかったが、歯磨き終了時に平均濃度２５９μg/gに達し、本発明の組成物を用いて歯磨きしてから３時間経過後に、平均濃度３μg/gにて依然として存在していた。
【実施例２】
【００４６】
歯垢の細菌に対する抗菌作用の研究
比較のため、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびビタミンＥを除いて、上記の組成物１と同じ化合物を含む、本発明によらない歯磨剤（プラセボ）が調製された。
歯垢に存在する菌株を代表する細菌を、それらの成長に適した条件下で、培地に接種した。次いで、組成物を１／２、１／４および１／８に希釈した後、組成物１またはプラセボ組成物のいずれかを細菌を含む媒体に接して置いた。
５分間の接触後に得られた結果を以下の表Ｉに示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表Ｉに示された値は１０5倍になる細菌コロニー形成単位(ＣＦＵ)の数字を表す。
これらの値はそれぞれ3つの試験の平均を示している。標準偏差は括弧内に示されている。
これらの結果は、わずか5分間の接触時間経過後、本発明の組成物がほとんどの菌株のCFU数値を低減させていることを示している。
【実施例３】
【００４９】
ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌効果
比較のため、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびビタミンＥを除いて、上記の組成物１に記された化合物を含む、本発明によらない歯磨剤（プラセボ）を調製した。ヘリコバクター・ピロリの菌株を、その成長に適した条件下で、培地に接種した。次いで、組成物を１／２、１／４、１／８および１／１６に希釈した後、組成物１またはプラセボ組成物のいずれかを、細菌を含む媒体に接触させて置いた。
接触時間５分後、１時間後、および２４時間後に得られた結果を、以下の表ＩＩ〔プラセボ〕およびＩＩＩ（組成物１）に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
表ＩＩおよびＩＩＩにて示される数値は、１０5を乗ずる細菌コロニー形成単位（ＣＦＵ）を表す。これらの数値はそれぞれ３つの試験の平均を示す。
標準偏差は括弧内に示されている。
これらの結果は、わずか５分間の接触後、本発明の組成物がヘリコバクター・ピロリのＣＦＵの数値を著しく低減させていることを示している。
【実施例４】
【００５３】
歯肉状態の改善
比較のため、本発明によらない２つの組成物を調製した：
-一つはフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびビタミンＥを除いて、上記の組成物１に示された化合物を含む（プラセボ）、
-もう一つはビタミンＥを除いて、上記の組成物１に示された化合物を含む組成物（フッ化物対照品）
【００５４】
組成物１の効果は、２４名のボランティアに対して行われた臨床試験で示された。１４日間の第１段階中、全員がプラセボで歯を磨いた。次いで、以下の条件下で、２１日間、１日に２回、本発明の歯磨剤（組成物１）および上記の本発明によらない２種類の歯磨剤から分配された歯磨剤を使用した：歯列の一部（３２〜３７歯）はカバーによりブラッシングの機械的な動きから保護され、そこに２ｍｌの歯磨剤を導入した。一方、その他の歯は通常どおり２分間磨かれた。
【００５５】
各人は、無作為に決定された順序で、各治療の間にプラセボでの１４日間を含む２１日間、連続して３種類の歯磨剤を受けた。
治療期間中に磨かれていない口の部分における歯肉の炎症状況が、レプリカ上で、[Jovanovski V.ほか、 (2000) Analysis of the morphology of oral structures from 3-D co-ordinate data、 Monogr. Oral Sci. 17, 73-129]に記載された三次元方法により、歯の根元から歯肉の根元までの歯肉厚を測定することにより評価された。
２１日間の治療後に得られた結果を次の表ＩＶに示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】
表ＩＶに示された数値は、治療開始時点と終了時点の（μm）での歯肉厚の差を示す。
これらの数値はそれぞれ２０〜２２名の平均を示している。標準偏差は括弧内に示されている。
統計分析（Duncan's Multiple Range）は、本発明による組成物１の使用後の歯肉厚が、フッ化物対照品またはプラセボの使用後より著しく減少していることを示している(**, p＜0.01)。
測定点での歯肉厚から、これらの効果は、歯肉厚において１０％以上の減少を表している。
【００５８】
これらの結果は、本発明の組成物が、該組成物中に十分な量で安定である抗酸化剤の存在により、歯肉の状態を著しく改善することを示している。
チューインガムまたはうがい薬の形態にある組成物の他の実施例を以下に示す。
【００５９】
チューインガム
以下の組成物（組成物の全重量に対する重量％で）が、本発明によるチューインガムの製造に用いられた。
【００６０】
- フッ化ナトリウム 0.005
- ＤＬ-(-トコフェロール (ビタミンＥ) 0.005
- タウリン 2.0
- ガム 32.0
- キシリトール 35.0
- グリセロール 2.0
- 香料 4.0
- ソルビトール qs
【００６１】
うがい薬
以下の組成物（組成物の全重量に対する重量％で）が、本発明によるうがい薬の製造に用いられた：
【００６２】
- フッ化ナトリウム 0.01
- セレン酸ナトリウム 0.0005
- グリセロール 5.00
- 保存料 0.20
- キシリトール 7.00
- 界面活性剤 1.00
- 着色料 0.20
- 香料 0.05
- 精製水 qs
【０００１】
本発明は口腔衛生用組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔の病状は糖尿病患者に共通している。さらに、これら糖尿病患者の場合、口腔環境の感染により、糖尿病における不均衡が起こる可能性があり、その結果、全身に微生物が広がる。
いくつかの研究により、歯肉の状態を改善することで、グリセミアの制御を容易にする可能性があることが示された。［Mealey,B.(2000),Diabetes and periodontal diseases、Ｊ.Periodontol.71、664-678]
【０００３】
また、およそ３つの要素から、糖尿病が歯周病を悪化させる危険性を倍増することも知られている。(Emrich L.C.ほか(1991)Periodontal disease in non-insulin dependent diabetes mellitus、 Periodontol. 62、 123-130)。その他の研究では、虫歯発生率および種々の原因による口内炎有病率が糖尿病患者に増加していることを示している[Twetman S. ほか、(1992)Two-year longitudinal observations of salivary status and dental caries in children with insulino-dependent diabetes mellitus、Pediatr. Dent. 14、184-188]。
【０００４】
糖尿病患者における上記の口腔病の相対的に高い羅患率は、特に以下の機能障害に関連している。まず、高血糖が脂質および蛋白質の非酵素的糖化および酸化を引き起こし、さらには多くの組織の膜表面に存在するＲＡＧＥレセプター（“Receptor for Advanced Glycation End products”）を活性化させる。これらの生化学反応は、特に細胞の酸化ストレス、そしてついには炎症促進環境の進展を増加させることとなる。これは損傷形成に好都合となり、回復機能の欠陥をもたらす。
【０００５】
遊離酸素ラジカルは、実際、ＤＮＡならびにコラーゲンおよびエラスチンのような構成分子の損傷、ムコ多糖体の破壊、膜の構成における悪化、さらには血管障害に関与している。
【０００６】
遊離酸素ラジカルの有害な影響を阻止するために、糖尿病患者に抗酸化作用のある化合物を投与することが提案されてきた。かくして，例えば、ビタミンＥのような抗酸化剤の経口補給が、糖尿病患者における網膜症および腎症、糖尿病誘発性血管機能障害に関連するこれら合併症のリスクを減少させることが示された (Bursell S.E. ほか、 (1999) High does vitamin E supplementation normalizes retinal blood flow and creatinine clearance in patients with type I diabetes、Diabetes Care 22 、 1245-1251)。
【０００７】
しかしながら、ビタミンＥの口腔での作用はあまり研究されていない。
試験管内では、それは過酸化水素の存在下に、ヒトの口腔上皮細胞により経験される酸化ストレスを減少させ得る(Royack G.A.ほか、(2000)Response of human oral epithelial cells to oxidative damage and the effect of vitamin E、Oral Oncology 36、37-41)。
【０００８】
真菌症-カンジダ・アルビカンスによりしばしば引き起こされ、糖尿病においても頻繁に見られる症状-に冒された口腔部に局所的に用いた場合、ビタミンＥは急速に損傷を回復させる(Wadleigh R.G.ほか、(1992) Vitamin E in the treatment of chemotherapy-induced mucositis、 Am. J. Med. 92 、 481-484)。
【０００９】
歯茎の状態に対する局所的な投与におけるビタミンＥの効果は、実在しないものとして、さらに記載されてきた(Lange D.E.ほか、(1975) Management of gingival inflammation with active ingredients in toothpaste、Dtsch. Zahnarztl. Z. 30 、 382-384; Cohen R.E. ほか、(1991) Effect of Vitamin E gel, placebo gel and chlorhexidine on periodontal disease、Clin. Prev. Dent. 13 、 20-24)。
【００１０】
糖尿病患者における口腔病羅患率は、一方において、糖尿病およびその治療、ならびに免疫応答の欠如に連鎖した口腔媒体の変化と関わっている。免疫応答の欠如は，細菌叢の不均衡をもたらし、しばしば病原菌の助けとなり，日和見微生物を成長させる。
【００１１】
かくして、歯周組織の病原菌である、ポルフィロモナス・ギンギバリス、カプノシトファガ・オクラセア、フソバクテリウム・ヌクレアトゥム およびプリボテラ・インテルメディアのような細菌が、糖尿病患者の口腔細菌叢において，より頻繁に見られることが示されてきた。(Sbordone L.ほか、(1998)Periodontal status and subgingival microbiota of insulin-dependent juvenile diabetics: a 3-year longitudinal study、J. Periodontol. 69、 120-128)。
【００１２】
唾液量の減少もまた炎症の発生を促進する。歯垢に存在し、経口的に感染する、胃腸の腫瘍の原因菌であるヘリコバクター・ピロリの媒介による感染症の流行もまた、糖尿病患者に高い。(Quadri R.ほか、(2000) Helicobacter pyloriinfection in type 2 diabetic patients、 Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 10、 263-266)。細菌の根絶も、糖尿病患者にとって健常者よりさらに困難である(Gasbarrini A. ほか、 (1999) Insulin-dependent diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori infection、Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 11 、 713-716)。
【００１３】
数々の経口用組成物がすでに報告されている。例えば、文献 WO 00/28977 および WO 99/00106は、喫煙者用または一般用を意図した、少なくとも２つ以上の抗酸化剤を活性成分として含む組成物を記載している。
【００１４】
かくして、文献WO 00/28977は、歯肉病状の予防および治療のために、「還元された」グルタチオン（ＧＳＨ）、および他の成分と任意に合わさっているセレニウム源を活性成分として含む、歯磨ゲルまたはペーストを記載している。
【００１５】
文献WO 99/00106には、喫煙者用の「還元された」グルタチオンおよびセレニウム源ならびに他の成分を含む口腔衛生用組成物が記載されている。
【００１６】
しかしながら、大量のＧＳＨを練歯磨またはデンタルゲルに混合することは、室温でのこの化合物の不安定性およびそのコストに鑑み、工業生産上困難である。
【００１７】
特に、糖尿病患者において、口腔病状を予防および／または治療することのできる口腔衛生用組成物は、現在のところ、ほかには存在していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、糖尿病患者に適し、通常の状態で生物学的活性を有する口腔衛生用組成物を、安定かつ製造の簡易な製品でもって提供することにより、これらの欠陥を克服しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の第一の主題は、かくして、少なくとも一つのフッ素イオン（fluoride-ion）ベクター、および少なくとも一つの安定した抗酸化剤（グルタチオン以外の抗酸化剤）を活性成分として含む、口腔衛生用組成物に関する。
【００２０】
本発明の第二の主題は、糖尿病患者の口腔病状を治療および／または予防するための、口腔衛生用組成物を製造するための、フッ素イオンベクターおよび抗酸化剤の使用に関する。
【００２１】
第一の観点によれば、本発明は、糖尿病患者の口腔病状を治療および／または予防する、少なくとも一つのフッ素イオンベクター、および少なくとも一つの安定な抗酸化剤（グルタチオン以外の抗酸化剤）を活性成分として含む、口腔衛生用組成物に関する。
【００２２】
本発明によれば、組成物は、少なくとも一つの、グルタチオン以外の抗酸化剤を第１の活性成分として含む。
【００２３】
本発明によれば、「抗酸化剤」という用語は、遊離酸素ラジカルによる損傷を低減させることができる、天然または非天然の化合物を意味する。
抗酸化剤は、細胞の酸化的ストレスを減じ、遊離酸素ラジカルに関連する病気に関し、生物学的組織上で抑止的な役割を発揮する。
抗酸化剤は、ヘリコバクター・ピロリの感染、すなわち抗酸化剤の抑制力の低下に関連していると思われれる、その感染の流行を防止する役割も果たす。
【００２４】
本発明により用いられる抗酸化剤は、特に：
- α-トコフェロールおよびその誘導体、特にビタミンＥおよびトコフェリル塩
- 補酵素 Ｑ１０およびその誘導体、特にユビキノール１０；
- バナジウムおよびバナジウム塩；
- ビタミンＣおよびアスコルビン酸塩；
- ピルベート；
- ニコチン酸；
- ビタミンＡ、レチノール、α-カロチン、β-カロチン、リコピン、
ルテイン、ゼアクサンチンおよびその他のカロチノイド；
- チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２およびＢ６；
- メラトニン；
- フラボノイド；
- リポ酸；
- メチオニン、システインおよびＮ-アセチルシステインのような含硫アミノ酸ならびにタウリン
であることができる。
【００２５】
本発明において、好ましい抗酸化剤は、特に、α-トコフェロールおよびその誘導体、特にビタミンＥであり、例えばアセテートの形態にある塩の形態であってもよい。
【００２６】
本発明による組成物は、組成物の全重量に対して０．０００１重量％以上、好ましくは０．０００５〜２重量％の間の量の抗酸化剤を含む。
本発明によれば、組成物は、第２の活性成分として、少なくとも一つのフッ素イオンベクターを含む。
【００２７】
本発明において、「フッ素イオンベクター」という用語は、無機または有機のフッ素化合物を意味し、該化合物は唾液のような水性媒体中へフッ素イオンの放出を許容する。
【００２８】
フッ素イオンは、口腔に存在する糖から生成される酸に対する歯の抵抗力を増大させ、虫歯のリスクを防止することで知られている。高い含有量においてフッ素イオンは、歯垢の細菌およびヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用も有する。
【００２９】
本発明において使用され得るフッ素イオンベクターは、特に；
-フッ化アミン、フッ化アンモニウム、フッ化アルカリ金属（例えばフッ化ナトリウムおよびフッ化カリウム）、フッ化アルカリ土類金属（例えばフッ化カルシウム）、フッ化チタニウム、フッ化亜鉛、フッ化錫およびフッ化アルミニウム、ならびにこれらのフッ化物の誘導体；
-フルオロリン酸アルカリ金属（例えばフルオロリン酸カリウムまたはナトリウム）、特にモノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロリン酸アルカリ土類金属、特にフルオロリン酸カルシウム、フルオロリン酸アルミニウム、特にモノフルオロリン酸アルミニウムおよびジフルオロリン酸アルミニム；
-フルオロジルコン酸ナトリウム；
-フルオロ珪酸ナトリウムのようなフルオロ珪酸塩；例えばヘキサフルオロ珪酸ナトリウム
を用いることができる。
【００３０】
好ましいフッ素イオンベクターは、特に、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、またはフッ化ナトリウムとモノフルオロリン酸ナトリウムとの混合物である。
【００３１】
本発明による組成物は、フッ素イオンの含量が組成物の全重量に対して、０．０００１重量％ 以上、好ましくは ０．００１〜２重量％となるような量のフッ素イオンベクターを含む。
【００３２】
本発明の一つの形態によれば、本発明の組成物は、第１および第２の抗酸化剤ならびに少なくとも一つのフッ素イオンベクターを含む。
【００３３】
この形態における第１の抗酸化剤は前記で定義されたとおりであり、第２の抗酸化剤はセレン物質である。
【００３４】
使用され得るセレン物質は、塩の形態にある化合物、特にセレン酸塩（例えばセレン酸ナトリウム）；亜セレン酸塩（例えば亜セレン酸ナトリウム）；有機セレン化合物（例えばセレノメチオニンまたはセレノシステインのようなアミノ酸との化合物）を含む。
【００３５】
抗酸化剤はしばしば相乗的に作用するので、２つ以上の抗酸化剤の組合せはさらなる効果を示す。
抗酸化剤の好ましい組合せは、特に、α-トコフェロールまたはその誘導体と、セレン酸ナトリウムまたは亜セレン酸ナトリウムとの混合物である。
【００３６】
勿論、本発明の組成物が抗酸化剤を一つだけ含む場合、この抗酸化剤は上記のセレン化合物から選択することができる。
上記の活性成分およびそれらの製造方法は、いずれも知られているか、または市場で入手可能である。
【００３７】
本発明の組成物は口腔への局所投与に適したいかなる形態であってもよい。口腔投与用の形態には、特に、歯磨剤、スプレー、チューインガム、おしゃぶり用錠剤、局所投与用のデンタルゲル、口腔パッチのような口腔インプラント、特に粘膜粘着パッチ、またはうがい薬がある。
【００３８】
歯磨剤の形態にある組成物は、ペースト、液体、ゲル、粉末またはムース状であり得る。
これらの形態自体、およびそれらの製造方法は当業者に周知である。フッ素イオンベクターおよび抗酸化剤に加えて、上記の口腔投与用の形態は、これらの各形態に通常使用される賦形剤または成分を含んでいてもよい。
【００３９】
例えば、口腔投与用の形態は、アニオン性、両性、両性イオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤を含んでいてもよい。それらはまた、増粘剤、凝集剤、甘味剤、湿潤剤、清涼剤、保存剤、着色剤、漂白剤、芳香剤、味覚増強剤、植物性芳香油、可塑剤、解こう剤、抗歯垢剤、鉛塩および錯体のような揮発性硫黄化合物の生成阻害剤、瘢痕剤、止血剤、光沢剤、クロルヘキシジン、ヘキチジン、塩化セチルピリジニウム、トリクロサンおよび／または酵素（例えばデキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、ラクトフェリンまたはペルオキシダーゼ）のような歯垢治療剤を含んでいてもよい。
【００４０】
もう一つの観点によれば、本発明は、糖尿病患者における口腔症状の予防および／または治療を目的とした、口腔衛生用組成物を製造するための、少なくとも一つの抗酸化剤、および少なくとも一つのフッ素イオンベクターの使用に関する。
【００４１】
本発明による抗酸化剤およびフッ素イオンベクター、ならびにそれぞれの濃度は、前記のとおりである。
本発明のさらなる特徴および効果は、以下の実施例にて明白となるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
糖尿病患者用を意図した本発明の口腔衛生用製品の効力を研究するために、以下に示す（組成物の全重量に対する重量％として表わされた）化合物を含む、本発明による歯磨剤形態の組成物が製造される。
【００４３】
組成物１
- フッ化ナトリウム 0.33
- モノフルオロリン酸ナトリウム 0.76
- ＤＬ-(-トコフェロール (ビタミンＥ) 0.5
- シリカ 21.00
- ソルビトール 25.00
- 安息香酸ナトリウム 4.00
- ホスフェート 0.3
- カラゲネート 1.00
- 二酸化チタン 1.00
- 界面活性剤 2.00
- 保存料 0.1
- 香料 1.0
- 精製水 qs
【００４４】
組成物２
- フッ化ナトリウム 0.55
- ＤＬ-(-トコフェロール (ビタミンＥ) 0.5
- シリカ 20.00
- グリセロール 32.00
- カルボキシメチルセルロース 1.00
- 二酸化チタン 1.00
- 界面活性剤 1.00
- 保存料 0.30
- 香料 0.2
- 精製水 qs
以下の結果が得られた。
【実施例１】
【００４５】
歯磨後の唾液中のビタミンＥの残存性の研究
歯磨後の唾液中のビタミンＥの有効性と残存度が、９名の患者で研究された。この９名は２日間にわたり、１日に２度、３分間の歯磨きに組成物１を使用した。ビタミンＥは、歯磨前には唾液中に検出されなかったが、歯磨き終了時に平均濃度２５９μg/gに達し、本発明の組成物を用いて歯磨きしてから３時間経過後に、平均濃度３μg/gにて依然として存在していた。
【実施例２】
【００４６】
歯垢の細菌に対する抗菌作用の研究
比較のため、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびビタミンＥを除いて、上記の組成物１と同じ化合物を含む、本発明によらない歯磨剤（プラセボ）が調製された。
歯垢に存在する菌株を代表する細菌を、それらの成長に適した条件下で、培地に接種した。次いで、組成物を１／２、１／４および１／８に希釈した後、組成物１またはプラセボ組成物のいずれかを細菌を含む媒体に接して置いた。
５分間の接触後に得られた結果を以下の表Ｉに示す。
【００４７】
【表１】
表Ｉに示された値は１０5倍になる細菌コロニー形成単位(ＣＦＵ)の数字を表す。
これらの値はそれぞれ3つの試験の平均を示している。標準偏差は括弧内に示されている。
これらの結果は、わずか5分間の接触時間経過後、本発明の組成物がほとんどの菌株のCFU数値を低減させていることを示している。
【実施例３】
【００４９】
ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌効果
比較のため、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびビタミンＥを除いて、上記の組成物１に記された化合物を含む、本発明によらない歯磨剤（プラセボ）を調製した。ヘリコバクター・ピロリの菌株を、その成長に適した条件下で、培地に接種した。次いで、組成物を１／２、１／４、１／８および１／１６に希釈した後、組成物１またはプラセボ組成物のいずれかを、細菌を含む媒体に接触させて置いた。
接触時間５分後、１時間後、および２４時間後に得られた結果を、以下の表ＩＩ〔プラセボ〕およびＩＩＩ（組成物１）に示す。
【００５０】
【表２】
【表３】
表ＩＩおよびＩＩＩにて示される数値は、１０5を乗ずる細菌コロニー形成単位（ＣＦＵ）を表す。これらの数値はそれぞれ３つの試験の平均を示す。
標準偏差は括弧内に示されている。
これらの結果は、わずか５分間の接触後、本発明の組成物がヘリコバクター・ピロリのＣＦＵの数値を著しく低減させていることを示している。
【実施例４】
【００５３】
歯肉状態の改善
比較のため、本発明によらない２つの組成物を調製した：
-一つはフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびビタミンＥを除いて、上記の組成物１に示された化合物を含む（プラセボ）、
-もう一つはビタミンＥを除いて、上記の組成物１に示された化合物を含む組成物（フッ化物対照品）
【００５４】
組成物１の効果は、２４名のボランティアに対して行われた臨床試験で示された。１４日間の第１段階中、全員がプラセボで歯を磨いた。次いで、以下の条件下で、２１日間、１日に２回、本発明の歯磨剤（組成物１）および上記の本発明によらない２種類の歯磨剤から分配された歯磨剤を使用した：歯列の一部（３２〜３７歯）はカバーによりブラッシングの機械的な動きから保護され、そこに２ｍｌの歯磨剤を導入した。一方、その他の歯は通常どおり２分間磨かれた。
【００５５】
各人は、無作為に決定された順序で、各治療の間にプラセボでの１４日間を含む２１日間、連続して３種類の歯磨剤を受けた。
治療期間中に磨かれていない口の部分における歯肉の炎症状況が、レプリカ上で、[Jovanovski V.ほか、 (2000) Analysis of the morphology of oral structures from 3-D co-ordinate data、 Monogr. Oral Sci. 17, 73-129]に記載された三次元方法により、歯の根元から歯肉の根元までの歯肉厚を測定することにより評価された。
２１日間の治療後に得られた結果を次の表ＩＶに示す。
【００５６】
【表４】
表ＩＶに示された数値は、治療開始時点と終了時点の（μm）での歯肉厚の差を示す。
これらの数値はそれぞれ２０〜２２名の平均を示している。標準偏差は括弧内に示されている。
統計分析（Duncan's Multiple Range）は、本発明による組成物１の使用後の歯肉厚が、フッ化物対照品またはプラセボの使用後より著しく減少していることを示している(**, p＜0.01)。
測定点での歯肉厚から、これらの効果は、歯肉厚において１０％以上の減少を表している。
【００５８】
これらの結果は、本発明の組成物が、該組成物中に十分な量で安定である抗酸化剤の存在により、歯肉の状態を著しく改善することを示している。
チューインガムまたはうがい薬の形態にある組成物の他の実施例を以下に示す。
【００５９】
チューインガム
以下の組成物（組成物の全重量に対する重量％で）が、本発明によるチューインガムの製造に用いられた。
【００６０】
- フッ化ナトリウム 0.005
- ＤＬ-(-トコフェロール (ビタミンＥ) 0.005
- タウリン 2.0
- ガム 32.0
- キシリトール 35.0
- グリセロール 2.0
- 香料 4.0
- ソルビトール qs
【００６１】
うがい薬
以下の組成物（組成物の全重量に対する重量％で）が、本発明によるうがい薬の製造に用いられた：
【００６２】
- フッ化ナトリウム 0.01
- セレン酸ナトリウム 0.0005
- グリセロール 5.00
- 保存料 0.20
- キシリトール 7.00
- 界面活性剤 1.00
- 着色料 0.20
- 香料 0.05
- 精製水 qs
Claims (16)
- 糖尿病患者における口腔病状を治療および／または予防するための、活性成分としてビタミンＥ、および組成物全重量に対して０．０００１重量％以上、 好ましくは０．００１％〜２重量％の間のフッ素イオンを含有する少なくとも一つのフッ素イオンベクターを含む、口腔衛生用組成物。
- ビタミンＥが塩の形態、例えば酢酸塩の形態で存在することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- フッ素イオンベクターが、特に、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、フッ化アルカリ金属（例えばフッ化ナトリウムおよびフッ化カリウム）、フッ化アルカリ土類金属（例えばフッ化カルシウム）、フッ化チタン、フッ化亜鉛、フッ化錫およびフッ化アルミニウム、ならびにこれらフッ化物の誘導体；フルオロリン酸アルミニウム、フルオロリン酸アルカリ金属、特にフルオロリン酸ナトリウムおよびカリウム（例えばモノフルオロリン酸ナトリウム）、フルオロリン酸アルカリ土類金属（例えばフルオロリン酸カルシウム）、フルオロリン酸アルミニウム、特にモノフルオロリン酸アルミニウム；ジフルオロリン酸アルミニウム；フルオロジルコン酸ナトリウム；フルオロ珪酸ナトリウム（例えばヘキサフルオロ珪酸ナトリウム）のようなフルオロ珪酸塩であることを特徴とする、請求項１または２の組成物。
- フッ素イオンベクターがフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
- 活性成分として第２の抗酸化剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
- 第２の抗酸化剤がセレン物質であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
- セレン物質が、特に、例えばセレン酸ナトリウムのようなセレン酸塩；例えば亜セレン酸ナトリウムのような亜セレン酸塩；例えばセレノメチオニンまたはセレノシステインのようなアミノ酸との化合物である有機セレン化合物であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
- 抗酸化剤の全含量が、組成物の全重量に対して０．０００１重量％以上、好ましくは ０．０００５％〜２重量％の間であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一つに記載の組成物。
- 組成物の全重量に対する重量％として表される次の化合物を含むことを特徴とする、歯磨剤の形態で使用され得る、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
- フッ化ナトリウム 0.33
- モノフルオロリン酸ナトリウム 0.76
- ＤＬ-(-トコフェノール (ビタミンＥ) 0.5
- シリカ 21.00
- ソルビトール 25.00
- 安息香酸ナトリウム 4.00
- リン酸塩 0.3
- カラゲナン 1.00
- 二酸化チタン 1.00
- 界面活性剤 2.00
- 保存料 0.1
- 香料 1.0
- 精製水 qs - 組成物の全重量に対する重量％として表される次の化合物を含むことを特徴とする、歯磨剤の形態で使用され得る、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
- フッ化ナトリウム 0.55
- ＤＬ-(-トコフェロール (ビタミン E) 0.5
- シリカ 20.00
- グリセロール 32.00
- カルボキシメチルセルロース 1.00
- 二酸化チタン 1.00
- 界面活性剤 1.00
- 保存料 0.30
- 香料 0.2
- 精製水 qs - 歯磨剤、口腔用スプレー、チューインガム、おしゃぶり用錠剤、口腔用パッチまたはうがい薬の形態に製剤化されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一つに記載の組成物。
- 糖尿病患者における口腔病状を予防および/または治療するための、口腔衛生用組成物を製造するための、少なくとも一つの抗酸化剤および少なくとも一つのフッ素イオンベクターの使用。
- 抗酸化剤が、特に、αトコフェロール、ビタミンＥおよびトコフェリル塩、バナジウムおよびバナジウム塩、補酵素Ｑ１０およびその誘導体、特にユビキノール１０、ビタミンＣおよびアスコルビン酸塩、ピルビン酸塩、ニコチン酸、ビタミンＡ、レチノール、α-カロチン、β-カロチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチンおよびその他のカロチノイド、チアミン、リボフラビン、ピリドキシンおよびビタミンＢ１、Ｂ２およびＢ６、メラトニン、フラボノイド、リポ酸、メチオニン、システインおよびＮ-アセチルシステインのような硫黄含有アミノ酸ならびにタウリンであることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
- フッ素イオンベクターが、特に、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、フッ化アルカリ金属（例えばフッ化ナトリウムおよびフッ化カリウム）、フッ化アルカリ土類金属（例えばフッ化カルシウム）、フッ化チタン、フッ化亜鉛、フッ化錫、フッ化アルミニウム、およびこれらのフッ化物の誘導体；フルオロリン酸アルミニウム、フルオロリン酸アルカリ金属、特にフルオロリン酸ナトリウムおよびカリウム（例えばモノフルオロリン酸ナトリウム）、フルオロリン酸アルカリ土類金属（例えばフルオロリン酸カルシウム）、フルオロリン酸アルミニウム（例えばモノフルオロリン酸アルミニウム）；ジフルオロリン酸アルミニウム；フルオロジルコン酸ナトリウム；フッ化珪酸ナトリウム(例えばヘキサフルオロ珪酸ナトリウム) のようなフルオロ珪酸塩であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の使用。
- 活性成分として、第１および第２の抗酸化剤、ならびに少なくとも一つのフッ素イオンベクターを含むことを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか一つに記載の使用。
- 第２の抗酸化剤が、セレン物質、特にセレン酸塩（例えばセレン酸ナトリウム）；亜セレン酸塩（例えば亜セレン酸ナトリウム）；有機セレン化合物（例えばセレノメチオニンまたはセレノシステインのようなアミノ酸との化合物）であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
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