CN103221031B

CN103221031B - 包含锌化合物和抗微生物剂的口服组合物

Info

Publication number: CN103221031B
Application number: CN201180039085.9A
Authority: CN
Inventors: 马文·科恩; 苏珊·科恩; 鲍勃·弗林
Original assignee: Research Foundation of State University of New York
Current assignee: Research Foundation of State University of New York
Priority date: 2010-08-07
Filing date: 2011-08-05
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2031-08-05
Also published as: WO2012021419A2; JP6018059B2; SG187733A1; KR20180029104A; PT2600833T; KR102120160B1; MX2013001493A; US20200405599A1; NZ606354A; US20160008250A1; RU2581915C2; US11684555B2; KR101953076B1; WO2012021415A2; KR101911202B1; RU2013110071A; US20130164358A1; AU2011289661A1; US9044466B2; KR101804718B1

Abstract

本文中提供口服组合物和其使用方法。所述口服组合物包含第一组分，其包含至少一种提高E_h的化合物和医药学上可接受的载剂；以及第二组分，其包含至少一种锌化合物、抗微生物剂和医药学上可接受的载剂。

Description

包含锌化合物和抗微生物剂的口服组合物

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2010年8月7日提交的美国临时申请案第61/371,695号和2010年8月7日提交的美国临时申请案第61/371,696号的权益。此段落中确定的每一申请案的公开内容都以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明大体上涉及口服组合物、口服护理系统和使用其的方法。更具体来说，本发明涉及包含至少一种提高E_h的化合物和至少一种锌化合物的口服组合物；以及使用其的方法。在一个特定实施例中，氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)(即C₂₁H₃₈NCl)亦包括在所述口服组合物内。

背景技术

这部分提供与本发明有关的不一定是背景技术的背景信息。

口部的硬组织和软组织覆盖有微生物群体，包括具有不同代谢能力的细菌，其中微生物群体可以包括革兰氏阳性(Gram-positive)细菌和革兰氏阴性(Gram-negative)细菌两者。一般来说，革兰氏阳性好氧细菌容易使碳水化合物发生分解代谢而产生酸，其会激发口腔的硬组织，并且其会随时间导致牙龋病变(牙腔)形成。相比之下，革兰氏阴性厌氧细菌容易使唾液肽和蛋白质中包括的多种氨基酸发生代谢，从而形成会促进形成口腔恶臭和牙龈炎-牙周炎的最终产物。这个由口腔细菌降解肽、蛋白质和氨基酸的过程被称作口腔细菌腐化。由革兰氏阴性厌氧细菌在蛋白质、肽和氨基酸腐化降解期间产生的有恶臭的化合物的混合物包括硫化氢、甲硫醇和二甲基硫醚(由含硫氨基酸半胱氨酸、胱氨酸和甲硫氨酸形成)；吲哚和粪臭素(skatole)(在色氨酸代谢期间形成)；尸胺(cadaverine)和腐胺(putrescine)(由赖氨酸和鸟氨酸产生)；以及丁酸酯和戊酸酯(由其它氨基酸代谢产生)。口腔中这些有恶臭的化合物的产生导致通常被称作口腔恶臭的病况。

硫化氢、甲硫醇、丁酸酯和丙酸酯是腐化最终产物，其还在牙周炎过程中具有使细胞和组织改变的非发炎性作用。硫化氢和甲硫醇是尤其有效于促进由革兰氏阴性厌氧细菌产生的大分子量化合物对口腔上皮细胞的毒素和其它物质穿透性；并且导致牙龈炎和牙周炎的发炎和组织退化特征的化合物。牙龈炎是牙龈呈红色，肿胀并且出血的一种病况。如果不加以治疗，那么牙龈炎可能发展成牙周炎，即一种特征是牙周组织损坏(包括上皮附着丧失、牙周膜和韧带损坏以及牙龈和牙槽骨丧失)的病况。产生深牙周袋的重度牙周炎会最终导致牙齿丧失。

先前研究已主要集中在使用杀菌剂治疗牙龈炎-牙周炎和口腔恶臭上。这些研究没有认识到，牙龈炎-牙周炎和口腔恶臭起因于常见过程(即口腔细菌腐化)；以及这种腐化可以通过同时降低口腔细菌降低口腔的氧化-还原电位(E_h)的能力并且同时使现有E_h升高到口腔环境E_h不会引起口腔腐化和口腔疾病产生的程度来加以抑制。

克莱因伯格(Kleinberg)等人的美国专利第6,929,790号(其是美国专利第6,423,300号的接续申请案，而后者是美国专利第6,409,992号的分案申请案)报告一种包含锌化合物和至少一种提高E_h的化合物的口服组合物。

德皮耶罗(DePierro)等人的美国专利6,723,305报告一种包含锌化合物和CPC的口服组合物。

发明内容

这部分提供对本发明的整体概述，并且并非是其全部范围或其所有特征的详尽公开。

一般来说，本文中提供一种口服组合物。所述口服组合物能够抑制含硫化合物形成、减少口腔恶臭和牙龈炎、减少龋齿形成、抑制牙菌斑形成以及减少牙菌斑和牙垢(牙石)形成。此外，还提供一种包含本文中所描述的口服组合物的口服护理系统。

在一个实施例中，提供一种口服组合物，其包含：第一组分，其包含至少一种提高E_h的化合物和医药学上可接受的载剂；以及第二组分，其包含至少一种锌化合物、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)和医药学上可接受的载剂。

在一个特定实施例中，第一和第二组分是分开存储的。

在一些实施例中，口服组合物进一步包含木糖醇和/或其它口服保健成分。

在另一实施例中，提供一种减少口腔恶臭、治疗或减轻牙齿疾病、减少牙菌斑并且减少口腔溃疡的方法。所述方法包含向个体的口腔递送口服组合物。个体可以是人类或非人类动物。

根据本文中所提供的描述，其它适用范围将变得显而易见。此概述中的描述和特定实例预期仅用于说明的目的，并且并不是要限制本发明的范围。

附图说明

本文中所描述的图仅用于说明选定实施例而非所有可能的实施方案的目的，并且并不是要限制本发明的范围。

图1是如用口气测量仪(Halimeter)测知的挥发性硫化合物(VSC)以十亿分率(ppb)为单位的图形表示，其中个体是用蒸馏水测试的。纵轴是以ppb为单位的VSC，并且横轴是以分钟为单位的时间。

图2除了个体是用测试的之外，与图1相同。

图3除了个体是用测试的之外，与图1相同。

图4除了个体是用整洁口部用先进临床配方(SmartMouthAdvancedClinicalFormula(ACF))(SmartMouthACF^TM)测试的之外，与图1相同。

具体实施方式

现将参考附图更全面地描述实例实施例。

在一个实施例中，提供一种口服组合物，其是通过使本文中所描述的第一组分与第二组分接触，例如通过混合而形成的。术语“口服组合物”预期包括适用于口腔卫生的所有方面的组合物的各种实施例，所述方面包括(但不限于)预防和/或治疗口腔疾病、维持口腔健康、减少或消除口臭(口腔恶臭)、增白牙齿、预防牙龈退化、和/或预防蛀牙。更具体来说，口服组合物有助于防止口腔细菌降低口腔的氧化-还原电位(E_h)，并且同时有助于将现有氧化-还原电位提高到可形成不会引起口腔腐化和口腔疾病产生的口腔环境的水平。此外，口服组合物可以用于抑制含硫阴离子形成、减少牙龈炎、减少牙龋形成、减少口腔溃疡、抑制牙菌斑形成和/或减少牙菌斑和牙垢(牙石)形成。

第一组分包含至少一种提高E_h的化合物。如本文中所定义，提高E_h的化合物是一种能够直接或间接提高口腔的E_h的化合物。提高E_h的化合物的非限制性实例包括氧化还原缓冲剂；过氧化氢；卤氧化合物，例如亚氯酸钠和亚溴酸钠；以及其商业上可行的组合。提高E_h的化合物的其它实例包括可发酵糖，例如葡萄糖、半乳糖、古洛糖、果糖、麦芽糖、乳糖和蔗糖。可发酵糖当在氧气存在下由于口腔细菌并且特别是口腔链球菌(streptococci)发生代谢时可以尤其产生过氧化氢。

在一个实施例中，第一组分中提高E_h的化合物的浓度可以从约0.01％(100ppm)到约3.0％(30,000ppm)、尤其约0.04％(400ppm)到约1.2％(12,000ppm)并且更尤其约0.06％(600ppm)到约0.6％(6,000ppm)变化。在特定实施例中，提高E_h的化合物的浓度按第一组分的重量计是约0.01％(100ppm)或约0.02％(200ppm)或约0.03％(300ppm)或约0.04％(400ppm)或约0.05％(500ppm)或约0.06％(600ppm)或约0.07％(700ppm)或约0.08％(800ppm)或约0.09％(900ppm)或约0.1％(1000ppm)或约0.2％(2000ppm)或约0.3％(3000ppm)或约0.4％(4000ppm)或约0.5％(5000ppm)或约0.6％(6000ppm)或约0.7％(7000ppm)或约0.8％(8000ppm)或约0.9％(9000ppm)或约1.0％(10,000ppm)。

另外，口服组合物中提高E_h的化合物的浓度可以按口服组合物的重量计从约0.005％(50ppm)到约1.5％(15,000ppm)、尤其约0.02％(200ppm)到约0.6％(6,000ppm)并且更尤其约0.03％(300ppm)到约0.3％(3,000ppm)变化。

在一些实施例中，含氯化合物可以添加到第一组分中。在一个特定实施例中，含氯化合物可以在提高E_h的化合物是过氧化氢或可发酵糖时以足以抑制口腔中的过氧化氢酶分解过氧化氢或可发酵糖的量添加到第一组分中。含氯化合物可以能够抑制口腔中的过氧化氢酶活性。各种口服组合物中的适合含氯化合物包括碱金属氯化物盐和碱土金属氯化物盐，例如NaCl和CaCl₂。

在一个实施例中，第一组分中含氯化合物的浓度按第一组分的重量计从约0.5％(500ppm)到约2.5％(2500ppm)、尤其从约0.7％(700ppm)到约2.3％(2300ppm)并且更尤其按第一组分的重量计从约1.0％(1000ppm)到约2.0％(2000ppm)变化。在特定实施例中，含氯化合物的浓度按第一组分的重量计是约1.0％(1000ppm)或约1.2％(1200ppm)或约1.4％(1400ppm)或约1.6％(1600ppm)或约1.8％(1800ppm)或约2.0％(2000ppm)。

另外，口服组合物中含氯化合物的浓度可以按口服组合物的重量计从约0.25％(250ppm)到约1.25％(1250ppm)、尤其从约0.35％(350ppm)到约1.15％(1150ppm)并且更尤其按口服组合物的重量计从约0.5％(500ppm)到约1.0％(1000ppm)变化。

第二组分包含至少一种锌化合物。锌化合物可以是能够提供可自由获得的锌离子的任何化合物。在不受理论束缚的情况下，据相信，可自由获得的锌离子能够抑制口腔中的E_h降低。非结合锌离子提供可自由获得的锌离子，并且因此与口腔内的降低E_h的酶具有比结合型锌离子更大的反应。具体来说，这些可自由获得的锌离子可以抑制口腔细菌对来自唾液、粘膜组织和/或食物的半胱氨酸或胱氨酸的分解。因此，防止口腔细菌降低口腔内的现有E_h。

适合使用的锌化合物的非限制性实例包括在溶解于水中时能够提供可自由获得的锌离子的任何可溶锌盐。举例来说，可以使用氯化锌、乙酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硫酸锌、硝酸锌和其任何可能的组合。在一个特定实施例中，锌化合物包含氯化锌。在另一实施例中，第二组分可以包含氯化锌和另一锌化合物。在其它替代性实施例中，锌化合物可以包含乙酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硫酸锌、硝酸锌和/或其任何可能的组合中的至少一者。

在一个实施例中，第二组分中锌离子的浓度可以按第二组分的重量计从约0.02％(200ppm)到约1.0％(10000ppm)、更尤其约0.04％(400ppm)到约0.7％(7000ppm)变化。在特定实施例中，锌离子的浓度按第二组分的重量计是约0.04％(400ppm)或约0.05％(500ppm)或约0.06％(600ppm)或约0.07％(700ppm)或约0.08％(800ppm)或约0.09％(900ppm)或约0.1％(1000ppm)或约0.2％(2000ppm)或约0.3％(3000ppm)或约0.4％(4000ppm)或约0.5％(5000ppm)或约0.6％(6000ppm)或约0.7％(7000ppm)。

另外，口服组合物中锌离子的浓度可以按口服组合物的重量计从约0.01％(100ppm)到约0.5％(5000ppm)、尤其从约0.02％(200ppm)到约0.35％(3500ppm)变化。

在另一实施例中，第二组分还可以包括CPC，其尤其具有抗牙龈炎和/或抗牙菌斑作用。CPC是具有强杀细菌性和对真菌作用的抵抗性的阳离子表面活性剂。具体来说，CPC是通常符合化学式C₂₁H₃₈NCl的季铵盐。CPC可以通过穿透细胞膜，造成细胞中的组分渗漏、细菌代谢中断、细胞生长受到抑制以及最终细胞死亡而主要地充当抗微生物剂。

要想认为作为抗牙龈炎/抗牙菌斑产品在治疗上是有效的，活性成分必须显示，如通过合理统计分析所评估，其在统计上实质上等效于标准调配物并且在统计上优于阴性对照物(参看联邦纪事(Fed.Reg.)第68卷，第103期，其据此以全文引用的方式并入本文中，尤其参看第32240-41页和第32247-48页)。

在一个实施例中，第二组分中CPC的浓度可以按第二组分的重量计从约0.02％(200ppm)到约0.6％(6000ppm)、更尤其从约0.09％(900ppm)到约0.2％(2000ppm)变化。在特定实施例中，CPC的浓度按第二组分的重量计是约0.09％(900ppm)或约0.1％(1000ppm)或约0.2％(2000ppm)。

另外，口服组合物中CPC的浓度可以按口服组合物的重量计从约0.01％(100ppm)到约0.3％(3000ppm)、尤其从约0.045％(450ppm)到约0.1％(1000ppm)变化。举例来说，在一些实施例中，CPC的浓度按口服组合物的重量计是约0.05％(500ppm)或约0.06％(600ppm)或约0.07％(700ppm)或约0.08％(800ppm)或约0.09％(900ppm)或约0.1％(1000ppm)。

在一个实施例中，第二组分包含约0.02重量％(200ppm)到约1.0重量％(10,000ppm)的锌离子和约0.02重量％(200ppm)到约0.6重量％(6,000ppm)的CPC。

在一个特定实施例中，第二组分包含约0.04重量％(400ppm)到约0.7重量％(7000ppm)的锌离子和约0.09重量％(900ppm)到约0.2重量％(2000ppm)的CPC。

在本文中预期，以上所列的提高E_h的化合物中的任一者都可以与以上所列的锌化合物中的任一者组合使用。举例来说，以上所列的提高E_h的化合物中的任一者都可以用于第一组分中，而以上所列的锌化合物中的任一者都可以用于第二组分中。可以在每一组分中存在痕量的每一者。举例来说，提供一种口服组合物，其包含：

-第一组分，其包含至少一种选自由以下组成的群组的提高E_h的化合物：氧化还原缓冲剂；过氧化氢；卤氧化合物，例如亚氯酸钠和亚溴酸钠；以及其组合；并且其中第一组分任选地含有至少一种选自由以下组成的群组的含氯化合物：碱金属氯化物盐和碱土金属氯化物盐，例如NaCl和CaCl₂；以及

-第二组分，其包含至少一种选自由以下组成的群组的锌化合物：氯化锌；乙酸锌；乳酸锌；水杨酸锌；硫酸锌；硝酸锌；和其组合；以及任选的CPC。

在一个实施例中，口服组合物包含第一组分，其包含过氧化氢和任选的氯化钠和任选的CPC；以及第二组分，其包含氯化锌和任选的CPC。

在一个实施例中，口服组合物包含第一组分，其包含可发酵糖和任选的氯化钠和任选的CPC；以及第二组分，其包含氯化锌和任选的CPC。

在一个实施例中，口服组合物包含第一组分，其包含亚氯酸钠和任选的氯化钠和任选的CPC；以及第二组分，其包含氯化锌和任选的CPC。

在一个实施例中，口服组合物包含：约0.01重量％到约3.0重量％的提高E_h的化合物；约0.02重量％到约1.0重量％的锌离子；约0.02重量％到约0.6重量％的CPC；和至少一种医药学上可接受的载剂。

在一个实施例中，口服组合物包含约0.5重量％到约2.5重量％的含氯化合物，并且其中第二组分包含约0.02重量％到约1.0重量％的锌离子和约0.02重量％到约0.6重量％的CPC。

在一个特定实施例中，口服组合物是通过将包含提高E_h的化合物和医药学上可接受的载剂的第一组分与包含锌化合物、CPC和医药学上可接受的载剂的第二组分混合来制备的。

在各种实施例中，口服组合物还可以包括其它组分，例如以下中的至少一者：精油；降敏剂；增白剂；抗微生物剂；抗菌和/或抗真菌剂；抗病毒剂；防龋剂；抗牙菌斑剂；抗牙垢剂；抗氧化剂；抗发炎剂；除臭剂；抛光剂；清洁剂；成膜剂；矿化剂或重矿化剂；减少或减轻口干的药剂；着色剂；湿润剂；甜味剂；和/或调味剂。

举例来说，在一个实施例中，本发明的口服组合物可以包含：第一组分，其包含至少一种提高E_h的化合物；第二组分，其包含至少一种锌化合物；第三组分，其选自由以下组成的群组：精油；增白剂；氯化十六烷基吡啶鎓；抗微生物剂；抗真菌剂；抗病毒剂；抗氧化剂；防龋剂；抗牙菌斑剂；降敏剂；和减轻或减少口干的药剂；以及医药学上可接受的载剂。

在一个特定实施例中，第一组分包含亚氯酸钠或过氧化氢；第二组分包含选自由以下组成的群组的锌化合物：氯化锌、乙酸锌、水杨酸锌、硫酸锌和硝酸锌；并且第三组分选自由以下组成的群组：精油；增白剂；或氯化十六烷基吡啶鎓。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含精油。举例来说，精油可以包含桉叶醇、薄荷醇、水杨酸甲酯和百里酚。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含降敏剂。适用于口服组合物中的降敏剂包括(例如)苯佐卡因(benzocaine)；硝酸钾；氟化钾；氯化锶；氯化钾；柠檬酸钾；草酸铁；硝酸钠；硝酸锂；硝酸镁；硝酸钙；氢氧化钙；磷酸氢钙；乙酸锶；单氟磷酸钠；没药醇(bisabolol)；局部或全身性止痛剂，例如NSAIDS、阿司匹林(aspirin)、乙酰胺苯酚和/或可待因(codeine)；以及其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含增白剂。适用于口服组合物中的增白剂包括(例如)过氧化物、pH值升高剂、次氯酸钠和其盐以及其组合。举例来说，过氧化脲或过氧化碳酰胺、过氧化氢、碳酸氢钠和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含抗微生物剂。适用于口服组合物中的抗微生物剂包括(例如)氯己定(chlorhexidine)、抗细菌革兰氏阳性好氧剂、抗细菌革兰氏阴性剂、溴氯丙烯(bromochloroprene)、1，6-双(对氯苯基二胍)己烷和其水可溶盐，例如二葡糖酸盐、二乙酸盐、二乳酸盐、二盐酸盐；1，6-二(2-乙基己基二胍)己烷和1，6-二(2-乙基己基二胍)海克替啶以及其水可溶盐；1，6-二(2-苯甲基二胍)己烷、1，6-二(2-苯甲基二胍)己脒定、对氯苯基二胍、N-(4-氯苯甲基)-N5-(2，4-二氯苯甲基)寡胍和其水可溶盐，例如双胍；β-萘酚、氯代百里酚、百里酚、茴香脑、桉叶醇、香芹酚、薄荷醇、苯酚、戊基苯酚、己基苯酚、庚基苯酚、辛基苯酚、己基间苯二酚、六氯酚[2，2-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)]、1，1′-六亚甲基双(5-)对氯苯基)双胍)、水杨酸甲酯和其盐；季铵盐化合物，例如十四烷基硫酸吗啉、氯化十二烷基吡啶鎓、氯化十四烷基吡啶鎓、氟化十六烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基吡啶鎓、碘化十六烷基吡啶鎓、氯化十八烷基吡啶鎓、氯化十二烷基三甲基铵、氯化十四烷基三甲基铵、溴化十六烷基三甲基铵、氯化C₁₂-C₁₆苯甲基二甲基铵(苄索氯铵(benzethoniumchloride))、溴化苯氧基乙基十二烷基二甲基铵(溴化度米芬(domiphenbromide))、氯化曲比铵(triclobisoniumchloride)、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、硼酸、短杆菌素(tyrothricin)、短杆菌肽(gramicidin)、三氯生(triclosan)、变聚糖酶(mutanase)、葡聚糖酶(dextranase)、氟化亚锡；以及其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含其它抗微生物剂，例如抗菌剂和/或抗真菌剂。适用于口服组合物中的抗菌和/或抗真菌剂包括(例如)阿莫西林(amoxicillin)、阿莫西林-棒酸盐(amoxicillin-clavulanate)、克林达霉素(clindamycin)、多西环素(doxycycline)、甲硝哒唑(metronidazole)、甲硝哒唑-螺旋霉素(metronidazole-spiramycin)和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含抗病毒剂。适用于口服组合物中的抗病毒剂包括(例如)阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(aciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、金刚胺、安普那韦(amprenavir)、阿普林津(ampligen)、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、(atripla)、波昔普韦(boceprevir)、西多福韦(cidofovir)、可比韦(combivir)、地瑞那韦(darunavir)、地拉韦啶(delavirdine)、去羟肌苷(didanosine)、二十二醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、依法韦仑(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩夫韦地(enfuvirtide)、恩替卡韦(entecavir)、进入抑制剂、泛昔洛韦(famciclovir)、固定剂量组合(抗逆转录病毒)、福米韦生(fomivirsen)、夫沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、融合抑制剂、更昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨(ibacitabine)、异丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、肌苷(inosine)、整合酶抑制剂、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、干扰素、拉米夫定(lamivudine)、咯匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、马拉维若(maraviroc)、吗啉胍(morozydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韦(nelfinavir)、奈维拉平(nevirapine)、多吉美(nexavir)、核苷类似物(核苷类似物逆转录酶抑制剂)、oseltamivir、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、普可那利(pleconaril)、普达非洛(podofilox)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂、嘧啶(pyrimidine)、雷特格韦(raltegravir)、逆转录酶抑制剂、病毒唑(ribavirin)、金刚乙胺、利托那韦(ritonavir)、沙喹那韦(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、协同增强剂(抗逆转录病毒)、茶树油、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维克利维若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韦拉咪定(viramidine)、扎西他滨(zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)和齐多夫定(zidovudine)。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含防龋剂。适用于口服组合物中的防龋剂包括(例如)氟化物，氟化钠、单氟磷酸钠、烟醇氢氟化物、氟化亚锡、氟化铵、氟化钾、氟化铝、氟化钙、氟化亚铜、氟化钡；有机氟化物，例如长链氟化胺、氟磷酸酯、二氟磷酸铝、氟锆酸钠、氟锆酸钾、氟锆酸锡、硅氟化钠、焦磷酸氟化钠钙、绿茶、螺旋藻和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含抗牙菌斑剂。适用于口服组合物中的抗牙菌斑剂包括(例如)醇(例如乙醇)、三氯生、血根碱(sanguinarine)、海克替啶(hexetidyne)、柠檬酸锌、氟化物、十二烷基硫酸钠、磷酸锌、乙酸锌、天冬氨酸锌、乙酰基甲二磺酸锌、柠檬酸锌三水合物、丹宁酸锌、葡糖酸锌、乳糖酸锌、麦芽糖酸锌、水解胶原蛋白锌、吡咯烷酮甲酸锌、三溴水杨苯胺锌、辛酸锌(zinccaprylate，zincoctoate)、月桂酸锌、豆蔻酸锌、硬脂酸锌、油酸锌、碳酸锌、硼酸锌、硅酸锌、硫化锌、硫酸锌、氧化锌、苯酚磺酸锌、锡酸锌、dl-乳酸锌三水合物、丹宁酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、焦磷酸三氢钠、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸氢三钠、焦磷酸氢三钠单水合物、焦磷酸氢三钠九水合物、焦磷酸四钠、焦磷酸四钠十水合物、焦磷酸三氢钾、焦磷酸二氢二钾、焦磷酸氢三钾、焦磷酸四钾、焦磷酸二氢二铵、焦磷酸氢三铵、焦磷酸氢三铵单水合物、焦磷酸二氢钙、焦磷酸钙、焦磷酸四铝和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含抗牙垢/抗牙石剂。适用于口服组合物中的抗牙垢/抗牙石剂包括(例如)焦磷酸盐、锌盐和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含抗氧化剂。适用于口服组合物中的抗氧化剂包括(例如)维生素，例如维生素A、C或E；多酚；生育酚；乙二胺四乙酸；丁基化羟基甲苯(BHT)；和没食子酸丙酯。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含抗发炎剂。用于牙龈的适合抗发炎剂包括(但不限于)β-甘草次酸(beta-glycerhetinicacid)、甘草次酸(enoxolone)、水杨酸、甘菊环(azulene)、银杏(ginkgobiloba)、北美金缕梅(witchhazel)、皮质类固醇、NSAID和其盐。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含减少和/或减轻口干的药剂。减少和/或减轻口干的适合药剂包括(但不限于)乳铁蛋白、溶菌酶、乳过氧化物酶、免疫球蛋白、初乳提取物、葡糖氧化酶、淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、葡糖苷酶、木瓜蛋白酶、沙雷菌肽酶(peptizyme)、真芦荟、可以制造口水的性质相同调味组分和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含除臭剂。适用于口服组合物中的除臭剂包括(例如)氯己定、过氧化氢、维生素B、维生素C、碳酸氢钠、草药和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含抛光剂。适用于口服组合物中的抛光剂包括(例如)碳酸钙、磷酸二钙二水合物、氢氧化铝、牙科级二氧化硅、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、无水磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸钠、磷酸钾、焦磷酸钙、不溶性偏磷酸钠、正磷酸二钠、磷酸二钠、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、三硅酸镁、磷酸三镁、磷酸一镁、氧化镁、氧化锡、氧化锌、膨润土、浮石粉、α-氧化铝三水合物、氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、羟磷灰石、交联脲-甲醛树脂、交联三聚氰胺-甲醛树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、粉末状聚乙烯、硅胶、脱水硅胶、甘油磷酸钠、三偏磷酸钠、有机磷酸酯和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含清洁剂。适用于口服组合物中的清洁剂包括(例如)十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇衍生物和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含成膜剂。保护免遭来自烟草和其它丹宁(tannin)的焦油的适合成膜剂包括(但不限于)聚乙二醇(PEG)、矿脂、液体石蜡、二甲聚硅氧烷、硬脂酸镁和硬脂酸。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含矿化剂或重矿化剂。牙釉质的适合矿化剂或重矿化剂包括(但不限于)呈无机和有机磷灰石和羟磷灰石盐的任何形式的钙。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含着色剂。适合着色剂包括(但不限于)红色、蓝色和绿色食物着色剂(例如FD和C型染料和色淀(lake))，例如D&C蓝色1号、D&C蓝色4号、D&C棕色1号、D&C绿色5号到8号、D&C橙色4号到11号、D&C黄色2号到11号、D&C红色6号到40号、FD&C蓝色1号、FD&C蓝色2号、FD&C蓝色4号、FD&C红色3号、FD&C红色4号、FD&C红色33号、FD&C红色40号、FD&C黄色5号、FD&C黄色6号、FD&C黄色10号、FD&C橙色4号、FD&C绿色3号、胭脂红(carmine)以及水果和蔬菜提取物。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含湿润剂。适用于口服组合物中的湿润剂包括(但不限于)甘油、丙二醇、氢化葡萄糖浆、聚乙二醇-14(PEG-14)、聚乙二醇-18(PEG-18)、聚乙二醇-55(PEG-55)、聚乙二醇-100(PEG-100)、聚乙二醇-135(PEG-135)、聚乙二醇-180(PEG-180)、聚乙二醇-200(PEG-4)、聚乙二醇-240(PEG-240)、聚乙二醇-300(PEG-6)、聚乙二醇-400(PEG-8)、聚乙二醇-450(PEG-9)、聚乙二醇-500(PEG-10)、聚乙二醇-600(PEG-12)、聚乙二醇-1540(PEG-32)、聚乙二醇-2000(PEG-40或PEG-2M)、聚乙二醇-3000(PEG-60)、聚乙二醇-4000(PEG-75)、聚乙二醇-6000(PEG-150)、聚乙二醇-9000(PEG-9M或PEG-200)、聚乙二醇-20,000(PEG-20M或PEG-350)、聚乙二醇-600,000(PEG-14M)、丙二醇(PG)、甘油(glycerol，glycerin)、赤藻糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、氢化淀粉水解物。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含甜味剂，其既改良口服组合物的味道又使口气清新。适用于口服组合物中的甜味剂包括(例如)木糖醇、糖精钠、薄荷醇、桉、山梨糖醇、甘露糖醇、糖精、阿斯巴甜糖、乙酰舒泛钾(acesulfamepotassium，acesulfameK)、甜菊、胡椒薄荷油、留兰香油和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步包含调味剂。适合调味剂包括(但不限于)薄荷醇、桉叶醇、胡椒薄荷油、留兰香油、茴香油、苯甲醛、苦杏仁油、樟脑、雪松叶油、肉桂醛、肉桂油、香茅油、丁香油、胡椒醛、熏衣草油、水杨酸苯酯、松油、松针油、迷迭香油、黄樟油、百里香油、百里酚、冬青油、柠檬油、橙油、香草醛、香芹酮、茴香脑、茑尾酮、鸢尾草、香菜、芫荽、甜椒、丁香油酚、肉豆蔻和被美国食品药物管理局(theFederalDrugandFoodAdministration，FDA)通常视为安全(GRAS)的其它调味油。

每一第一和第二组分各自进一步包含一种或一种以上医药学上可接受的载剂。用于口服组合物和系统中的医药学上可接受的载剂在本领域中众所周知。适合医药学上可接受的载剂的非限制性实例包括甘油、水、生理食盐水、右旋糖、蔗糖、甘油、聚乙二醇、乙醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和其组合。

在一个实施例中，口服组合物进一步含有上述组分的任何组合。所述实施例针对上述降敏剂；增白剂；抗微生物剂；抗生素和/或抗真菌剂；抗病毒剂；防龋剂；抗牙菌斑剂；抗牙垢剂；抗氧化剂；抗发炎剂；减少或减轻口干的药剂；除臭剂；抛光剂；清洁剂；成膜剂；矿化剂或重矿化剂；着色剂；湿润剂；甜味剂；和/或调味剂的任何组合。

在一个实施例中，提供一种口服组合物，其中第一组分包含至少一种提高E_h的化合物；第二组分包含至少一种锌化合物；并且至少一种额外(第三)组分选自由以下组成的群组：精油；增白剂、氯化十六烷基吡啶鎓或另一抗微生物剂、抗真菌剂和抗病毒剂；抗氧化剂；防龋剂；抗牙菌斑剂；降敏剂；和减轻或减少口干的药剂；以及医药学上可接受的载剂。

在一个实施例中，提供一种口服组合物，其中第一组分包含亚氯酸钠或过氧化氢；第二组分包含选自由以下组成的群组的锌化合物：氯化锌、乙酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硫酸锌和硝酸锌；并且至少一种另一组分(任选地是第二组分的一部分)包含精油；增白剂；或氯化十六烷基吡啶鎓。

在一个实施例中，提供一种口服组合物，其中第一组分包含至少一种提高E_h的化合物和医药学上可接受的载剂，并且第二组分包含至少一种锌化合物、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)和医药学上可接受的载剂。在一个特定实施例中，第一和第二组分是分开存储的。

通过口服组合物中所用的特定组分来测定所述组合的有效量。此外，口服组合物不限于上文所描述的药剂和组分，而可以包括各种其它药剂和组分。

本发明的口服组合物的pH值取决于所用的特定提高E_h的化合物和特定锌化合物组合。举例来说，当提高E_h的化合物是过氧化氢时，口服组合物的pH值从约3.0到约6.0变化。在一个实施例中，pH值从约3.5到约5.0并且更适合地从约4.2到约4.8变化。酸性pH值确保可自由获得的锌离子的可用性。这是因为锌离子在约6.0的pH值以上时与溶液中的氢氧根离子结合形成难溶性氢氧化锌，从而使可自由获得的锌离子不太可供使用。

另一方面，当提高E_h的化合物是卤氧化合物(例如亚氯酸钠)时，约2.0到约6.5之间的pH值不适合于亚氯酸钠在其存储期间的稳定性。在酸性pH值下，产生不稳定并且不太合乎需要的二氧化氯。第一组合物在存储期间的pH值需要在其中亚氯酸钠最稳定的约7.0与约8.5之间。锌离子在6.0和6.0以上的pH值下的不稳定性以及亚氯酸盐在约6.0和6.0以下的pH值下的不稳定性有时可以使得有利地在两个隔室或两相系统中保持第一和第二组合物分离直到准备使用。

在一个实施例中，提供一种口服组合物，其包含第一组分，其包含约0.04重量％到约1.2重量％的亚氯酸钠，并且第一组分的pH值从约7.0到约8.5变化；以及第二组分，其包含约0.04重量％到约0.7重量％的锌离子和约0.09重量％到约0.2重量％的CPC，并且第二组分的pH值从约3.0到约6.0变化。

在一个实施例中，第一和第二组分是分开存储的或实质上防止彼此相接触，并且可以在使用之前例如通过由使用者将彼此混合而进行接触。组分可以在使用之前约10秒到约30分钟进行接触。在一个特定实施例中，第一和第二组分在从使用起约10分钟内且更尤其在从使用起约5分钟内进行接触。

一旦如本文中所描述的第一和第二组分彼此相接触后，一些锌化合物即解离成可自由获得的锌离子。

在一个实施例中，提供一种口服组合物，其包含：约0.005重量％到约1.5重量％的提高E_h的化合物；约0.01重量％到约0.5重量％的锌离子；约0.01重量％到约0.3重量％的CPC；和至少一种医药学上可接受的载剂，其中口服组合物是通过将包含提高E_h的化合物和医药学上可接受的载剂的第一组分与包含锌化合物、CPC和医药学上可接受的载剂的第二组分混合来制备的。

在本发明的另一实施例中，本文中所描述的口服组合物可以含有木糖醇。包括木糖醇可以用以促进减少牙周疾病和口腔内的牙菌斑粘着。口腔中的细菌释放会分解组织的毒素，从而促进感染增长。具体来说，细菌辅助牙菌斑沿着牙龈线形成。随时间推移，持续暴露于牙菌斑会导致牙周疾病。此外，口腔中的葡聚糖已经展示会加速细菌聚集，例如增加牙菌斑到牙齿的粘着。木糖醇促进减少口腔中的葡聚糖形成。因此，减少牙菌斑粘着，其使得牙周疾病减少。

此外，使用木糖醇已展示减少新蛀牙，以及抑制并且甚至逆转现有牙龋。具体来说，木糖醇抑制口腔细菌的最有害病毒株中的至少一些，以使得使用木糖醇可以提供口腔中存在的细菌群落的持久变化。此外，木糖醇具有增强牙齿上的釉质矿化的能力并且可以用以有效处理牙齿上的小蛀点。另外，木糖醇可以刺激唾液流并且帮助保持唾液矿物呈有用形式。因此，木糖醇可以用以增加遭受因疾病、衰老或药物副作用所致的口干的人的唾液产生。

在一个实施例中，木糖醇与少量的四氟化钛混合以提供进一步减少口腔中的牙菌斑粘着的增强作用。

此外，含有木糖醇的口服组合物还可以用于减少会造成耳、鼻和/或喉感染的细菌。此外，含有木糖醇的口服组合物还可以用于逆转骨质流失、降低胰岛素抗性、降低可能与糖尿病有关的高血压和/或校正激素不平衡。

典型地，口服组合物中木糖醇的量将取决于口服组合物的类型和木糖醇的所要功能。举例来说，当口服组合物是口腔清洗剂时，组合物可以包括总口服组合物的约0.1重量％到约15重量％的量的木糖醇。在另一实施例中，当口服组合物是蜜饯或口香糖时，口服组合物可以包括约0.1重量％到约50重量％的量的木糖醇。木糖醇可以包括在第一或第二组合物中。在替代性实施例中，木糖醇是与第一和第二组合物中的每一者分开存储的。

口服组合物任选地含有木糖醇和/或如本文中所描述的其它组分。在一个实施例中，所形成的口服组合物进一步包括按组合物的重量计范围介于约0.1％到约50％浓度的木糖醇。在一个特定实施例中，木糖醇的浓度按口服组合物的重量计从约0.1％到约50％变化。

本发明的口服组合物可以提供于适于向人类和/或非人类动物投与的多种口服媒介物中。举例来说，口服组合物可以呈固体、液体、喷雾、凝胶、泡沫、糖浆或粉末形式。另外，口服组合物可以通过牙齿护理产品、食物产品、片剂、胶囊、骤融调配物、糖果、含片、口香糖、蜜饯、牙膏、口腔清洗剂、口气清新剂和/或薄荷糖来经口递送。

在一个实施例中，本发明的口服组合物可以包含如本文中所描述的第一组分和第二组分，其分开存储在例如各别容器或具有用于每一组分的各别隔室的一个容器中。如本文中所用，短语“分开存储”是指实质上防止第一组分和第二组分彼此接触直到所要使用点。举例来说，第一和第二组分可以含有在各别容器中以实质上防止过早接触。术语“实质上”预防预期涵盖100％物理地预防组分彼此接触直到所要使用点和其中组分可以进行不连贯化学接触两个方面。用于分开存储组分的任何已知容器或装置都可以用于本发明中。举例来说，可以使用其中组分保持分离直到柱塞活动的注射器类筒管、瓶、管、胶囊或其任何等效物。

或者，在另一实施例中，口服组合物可以是其中第一或第二组分中的一者被包封的溶液(或胶囊的任何等效物)。举例来说，第一组分可以是溶液并且第二组分可以以包封形式存在于溶液中。

在另一实施例中，口服组合物可以是片剂、蜜饯或口香糖，其中实质上防止第一和第二组分彼此接触直到由例如使用者使其接触。其它实例包括可以使用的两相片剂或胶囊，其中实质上防止第一组分和第二组分彼此相混合或进行接触。

在另一实施例中，口服组合物可以以宠物漱口剂或清洗剂、牙膏、宠物喷雾、宠物治疗、宠物食物、动物饲料和/或咀嚼玩具形式向非人类动物递送。

另外，用于口服组合物的口服投与媒介物不限于上文所揭示的媒介物，而是还可以包括任何其它可接受的口服递送机构。

在另一实施例中，提供一种口服护理系统，其形成如下文更详细地描述的口服组合物。口服护理系统促进防止口腔细菌降低口腔的氧化-还原电位(E_h)，并且同时促进将现有氧化-还原电位提高到其中形成不会引起口腔腐化和口腔疾病产生的口腔环境的水平。

在一个实施例中，提供一种口服护理系统，其包含如本文中所描述的第一组分和第二组分。在一个特定实施例中，第一和第二组分在口服护理系统中是分开存储的或实质上防止彼此相接触。

在其它实施例中，提供使用本发明的口服护理系统和口服组合物的方法。

本文中所描述的方法涉及向个体的口腔递送本发明的口服组合物。在特定实施例中，在向口腔递送口服组合物之前，混合如上文所描述的第一组分和第二组分。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔中递送包含有效量的锌离子、提高E_h的化合物和氯化十六烷基吡啶鎓的口服组合物，来抑制口腔中的含硫化合物形成并且预防口腔的氧化-还原电位降低的方法。如本文中所定义，含硫化合物包括(例如)硫化物、硫化氢和甲硫醇。在一个特定实施例中，有效量足以抑制含硫化合物形成和/或预防口腔的氧化-还原电位降低。举例来说，洁牙剂或口腔清洗剂中锌离子的有效量可以从口服组合物的约0.01重量％到约0.5重量％并且在一个特定实施例中约0.02重量％到约0.35重量％变化。

在一个实施例中，还提供一种通过向口腔中递送含有有效量的锌离子、提高E_h的化合物和氯化十六烷基吡啶鎓的口服组合物，来减少口腔恶臭的方法。此外，减少或减轻口腔恶臭(口臭)反过来地可以意味着提供清新或清洁口气。口腔恶臭在一些情形下可以通过利用感官(嗅)测试来量化。或者，口腔恶臭可以通过利用口气测量仪来量化，其测量以十亿分率(ppb)为单位的口臭硫气体。

在一个实施例中，所述方法有效减少口腔恶臭可持续至少2小时到约12小时。举例来说，口服组合物和使用本文中所描述的口服组合物的方法可以减少口腔恶臭至少2小时、优选地3小时、优选地4小时、优选地5小时、优选地6小时、优选地7小时、优选地8小时、优选地9小时、优选地10小时、优选地11小时、优选地12小时。在一些实施例中，所述方法有效减少口腔恶臭可持续超过12小时或至少12小时。

在一个实施例中，还提供一种预防或减轻牙齿疾病的方法，其包含向口腔中递送有效量的锌离子、提高E_h的化合物和氯化十六烷基吡啶鎓，其中牙齿疾病包括(例如)牙龈炎、牙周炎和蛀牙。在不受理论束缚的情况下，据相信，锌离子、提高E_h的化合物和/或氯化十六烷基吡啶鎓的有效量是足以使口腔的氧化-还原电位升高到正常水平的量。这可以预防或减少蛀牙、牙龈炎或牙周炎。举例来说，口服组合物的有效量是足以减少或预防有恶臭的化合物(例如硫化氢)形成以及会造成牙龈炎和牙周炎的有害革兰氏阴性厌氧细菌增长的量。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔中递送有效量的口服组合物，来减少牙菌斑粘着和/或治疗口腔内的牙周疾病、牙龈炎、牙周炎和/或减少蛀牙的方法。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送有效量的口服组合物，来降敏牙质的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种降敏剂，例如(但不限于)上文所列的降敏剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送有效量的口服组合物，来增白牙齿的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种增白剂，例如(但不限于)上文所列的增白剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送有效量的口服组合物，来向个体提供抗微生物益处的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种抗微生物剂，例如(但不限于)上文所列的抗微生物剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送口服组合物，来向个体提供抗菌益处的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种抗菌剂，例如(但不限于)上文所列的抗菌和/或抗真菌剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送口服组合物，来减少或预防个体的牙腔的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种防龋剂，例如(但不限于)上文所列的防龋剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送口服组合物，来减少个体的牙菌斑的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种抗牙菌斑剂，例如(但不限于)上文所列的抗牙菌斑剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送口服组合物，来减少牙垢/牙石的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种抗牙垢(抗牙石)剂，例如(但不限于)上文所列的抗牙垢/抗牙石剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送口服组合物，来对个体的口腔进行除臭的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种除臭剂，例如(但不限于)上文所列的除臭剂。

在一个实施例中，还提供一种通过向口腔递送口服组合物，来抛光牙齿的方法。在另一实施例中，要递送的口服组合物进一步含有至少一种抛光剂，例如(但不限于)上文所列的抛光剂。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送口服组合物，来减少或预防牙龈炎的方法。口服组合物可以含有本文中所列的任何额外抗牙龈炎剂和/或任何额外成分。

在一个实施例中，提供一种通过向口腔递送口服组合物，来治疗、减轻或预防或减少出现口腔溃疡的方法。

在一个实施例中，口服组合物可以每天一到五次地进行投与。在一个实施例中，口服组合物可以每天三次、优选地每天两次或甚至每天一次地进行投与。

在本发明的另一实施例中，本文中所揭示的组合物可以向非人类动物(例如宠物)投与。举例来说，口服组合物实施例中任一者都可以向非人类动物的口腔递送。此外，所述方法中任一者都可以在非人类动物的情况下使用，其中个体是非人类动物。实例包括家畜，例如狗和猫；以及牲畜/农场动物，例如马、奶牛和猪；或出于健康目的在奇异野生动物(例如动物园或其自然环境中的动物)情况下。

本发明人已经发现，CPC在使用之后长期残余在口腔中，这可能对在治疗之间维持健康口腔更长时间有用。添加CPC到口服组合物展示确定的额外有效性。

本发明的发明人已经进一步发现，CPC与提高E_h的化合物和锌化合物之间存在共同作用活性。举例来说，CPC、亚氯酸钠和锌化合物之间存在共同作用活性。与不具有CPC的口服组合物相比，具有CPC的口服组合物对个体具有增强的有益(即超过累加的)作用。举例来说，统计分析证实，与不具有CPC的口服组合物相比，含有CPC的口服组合物对减少口腔恶臭具有增强作用，并且具有增强的抗牙龈炎、抗牙菌斑和抗牙垢(牙石)作用。参看图3和4。

本发明还提供一种制品，其包含包装材料和包装材料内含有的一种或一种以上本文中所描述的口服组合物。用以含有口服组合物的包装材料可以包含玻璃、塑料、金属或任何其它适合惰性材料。举例来说，含有口服组合物的洁牙剂可以含于可折叠管(例如铝或塑料)、或挤压、泵送或加压分配器(用于量出内含物)中或含于可撕裂小袋中。此外，包装材料可以能够分开保存锌化合物和提高E_h的化合物，以使得其可以在口服组合物使用之前混合。此外，上述任选的组分中任一者或其组合可以与第一和第二组分中任一者或氯化十六烷基吡啶鎓预混合。或者，上述任选的组分中任一者或其组合可以与第一和第二组分分开存储。因此，任选的化合物、锌化合物、提高E_h的化合物和氯化十六烷基吡啶鎓都是在口服组合物使用之前混合的。

单独组合物可以任选地例如被共同包装于单一容器或多个容器中。举例来说，对锌化合物和提高E_h的化合物使用单独容器。单独容器还可以分开并且独立地呈现给消费者，以根据本文中所描述的方法使用。

实例

配制根据本发明的口服组合物用于各种评估。对于所有调配物(1-12)来说，溶液1的pH值范围是约7.0到约7.65；并且溶液2的pH值范围是约4.2到约4.8。

实例1

实例2

实例3

实例4

实例5

实例6

实例7

实例8

实例9

实例10

实例11

实例12

实例13-半胱氨酸激发测试半胱氨酸激发测试是设计用于以下目的的体内方法：(1)刺激口中VSC大量产生，从而模拟重度口臭条件；以及(2)评估测试产品/成分可以预防这些VSC形成、从而预防口臭的程度。在所述测试中，个体用规定量的含有半胱氨酸的溶液清洗。半胱氨酸是充当革兰氏阴性厌氧细菌的食物来源并且立即由其代谢的氨基酸。此细菌代谢的副产物是硫化氢，VSC的最快形成并且最普遍的组分。在正常情形下，在半胱氨酸存在下，革兰氏阴性厌氧菌将产生明显高水平的VSC。在投与测试清洗剂(“测试清洗剂”)之前和之后评估所述VSC增加(“尖峰”)，以测定测试清洗剂对VSC产生的短期和长期作用。

半胱氨酸激发测试的第一步骤是用口气测量仪测量个体以ppb为单位的初始测试前VSC水平。在用任何测试清洗剂清洗之前，个体用半胱氨酸溶液清洗25秒、含漱5秒(持续总共30秒)，并且再次测量以ppb为单位的VSC水平(“测试前尖峰”)。在任何半胱氨酸清洗之后，VSC水平因半胱氨酸被耗尽而逐渐返回到最小值(“基线值”)。一般来说，这花费约二十分钟。处于350ppb或350ppb以下的任何半胱氨酸清洗后测量值都视为基线值(基于本研究的统计分析)。一旦在第一半胱氨酸清洗之后处于基线值后，向测试个体投与测试清洗剂并且再次进行VSC测量。个体在剩余测试时间内用半胱氨酸溶液清洗多次以确定在每一测试点是否出现尖峰(“测试后尖峰”)，典型地是以20到180分钟时间间隔持续540分钟的总时间。

测试后尖峰的存在与否指示测试清洗剂是否抑制革兰氏阴性厌氧菌代谢半胱氨酸和产生VSC的能力，以及如果如此那么所述抑制是否随时间推移而持续。如果在测试清洗剂之后投与的第一半胱氨酸清洗剂产生约处于同时发生的测试前尖峰的相同水平的测试后尖峰(“第一测试后尖峰”)，那么这确定测试清洗剂不抑制厌氧菌的半胱氨酸代谢或VSC产生。相反地，当在测试清洗剂之后投与的第一半胱氨酸激发不产生休息后尖峰时，这确定测试清洗剂抑制厌氧菌代谢半胱氨酸和产生VSC的能力。在额外半胱氨酸挑战下测试后尖峰的持续存在与否确定测试清洗剂是否对所述厌氧菌和其VSC产生具有长期作用。

关于通过测试清洗剂预防口臭，半胱氨酸激发测试(临床上产生的口臭)的结果还与感官测试(天然存在的口臭)的结果相关。

具体来说，半胱氨酸激发测试用以测量以下四种漱口剂的有效性：安慰剂(蒸馏水)、商业上可获得的漱口剂另一商业上可获得的漱口剂和SmartMouthACF^TM。随后评估所有测试清洗剂的半胱氨酸激发测试与相应先前公开的双盲临床研究(“先前研究”)中的感官测试之间的相关性。

作为此研究中的对照物的蒸馏水不含有影响革兰氏阴性厌氧菌或其代谢氨基酸的能力的任何成分。这解释了，利用感官测试的双盲临床研究展示蒸馏水对照物提供清新口气/预防口臭不超过一个小时的原因。

五名成年个体参与筛选随访。在筛选随访期间，候选人签署知情同意书(InformedConsentForm)，被询问相关医学问题，签署非公开协议(nondisclosureagreement，NDA)，并且填写人口统计表(demographicform)。

候选人在通过入选/淘汰准则检查表之后被接受到研究中，随后由有执照的实践牙科医生投与牙科筛选。给予个体以列举在测试准备中待遵循的某些饮食和口腔卫生限制条件的书面说明。在测试之前两周和测试时间期间，除了用标准牙膏刷牙和用牙线洁牙之外，个体必须避免使用任何口腔卫生产品。在测试随访的早晨，个体不刷牙或使用任何口腔卫生产品并且不喝饮料。

口气测量仪在每一测试运行之前经重校准、设定到0.0ppb并且检查稳定性。口气测量仪视需要经调节以读取0.0ppb。通过将连接到口气测量仪的吸管的端部在唇略分开下放置到口的后部三分之一、舌上方一厘米处，来获取口腔顶空样品(空气)。吸管不被个体的唇、牙齿或舌接触。个体受指示视需要通过鼻呼吸并且不吹到吸管中。记录最大峰读数。

在每一测试随访时，通过用口气测量仪取三个连续读数来确定个体的初始、测试前VSC水平(以ppb为单位)。

个体用5mL的6mM半胱氨酸溶液清洗25秒，含漱5秒(持续总共30秒)，并且吐唾液。立即获取下一读数。以五分钟时间间隔再获取四个读数(总共20分钟)。

个体用10mL一单一单元的测试物质或5ml每一两单元的测试物质(漱口剂或对照物)剧烈地清洗30秒，含漱15秒(持续总共45秒)，并且吐唾液。个体和测试者都不知道投与的什么测试清洗剂。10分钟之后，获取下一读数。以五分钟时间间隔再获取四个读数(总共20分钟)。

个体用5mL的6mM半胱氨酸溶液清洗25秒，含漱5秒(持续总共30秒)，并且吐唾液。立即获取下一读数。以十分钟时间间隔再获取八个读数(总共80分钟)。

个体用5mL的6mM半胱氨酸溶液清洗25秒，含漱5秒(持续总共30秒)，并且吐唾液。立即获取下一读数。以二十分钟时间间隔再获取九个读数(总共180分钟)。

个体用5mL的6mM半胱氨酸溶液清洗25秒，含漱5秒(持续总共30秒)，并且吐唾液。立即获取下一读数。以十分钟时间间隔再获取六个读数(总共60分钟)。

个体用5mL的6mM半胱氨酸溶液清洗25秒，含漱5秒(持续总共30秒)，并且吐唾液。立即获取下一读数。最终以十分钟时间间隔再获取六个读数(总共60分钟)。

测试时间(不包括混合、清洗诸如此类)总计500分钟。

分别来自用蒸馏水和测试的个体的口气测量仪输出量的两个实例展示于图1和2中。图对应于纵轴上展示的以ppb为单位的VSC的口气测量仪输出量和横轴上展示的以分钟为单位的时间的图。

在使用蒸馏水作为漱口剂的半胱氨酸激发(图1中所示)中，纵轴上1000ppb以上的14个“高VSC值”的平均值对应于1360±199(15％)。类似地，当使用作为漱口剂(图2中所示)时，纵轴上1000ppb以上的13个“高VSC值”对应于1290±149(12％)。用和蒸馏水的半胱氨酸激发测试程序的统计结果(以下表1和2)是不可区分的。因此，在预防口中VSC形成方面并不比蒸馏水更佳。

具体来说，图3中所示的结果证实了先前半胱氨酸激发研究的结果，其展示使用使得VSC值低于400ppb的时间段显著延长(＞120分钟)并且VSC值低于600ppb持续超过500分钟。

时间依赖性数据(口气测量仪基线和峰值)的分布是高斯的(Gaussian)，并且所得“数组”最佳可以通过报告平均值(Average)(也称为平均值(Mean))和与平均值的标准差来概述。这些结果报告为平均值/中值±标准差。

所报告的所有测量值都容易放到两个不同群组中：(a)使革兰氏阴性厌氧菌数目减少到充足的程度或持续足够长时间以提供清新口气少于一个小时/预防口臭不多于一个小时的口腔清洗剂；和(b)提供清新口气多于6-12小时(并且在一些实例中甚至更久)的口腔清洗剂。

此研究中所收集的口气测量仪数据是“良好表现的”。为了比较具有不同特征的漱口剂的相似性和差异，“两个不同群组”的统计概念合格。

报告极限在10-15％水平中(与平均值的一个标准差)，其足够精确地区分在其少于一个小时或超过12小时的“清新口气”特征方面不同的各种漱口剂之间的差异。

如上文所示，在25-500分钟时间内的基线值对应于195±96ppb(49％)，并且是典型的并且与我们的期望一致。然而，ACF的图4显示，在整个30-500分钟半胱氨酸激发测试时间(包括紧接着六次个别半胱氨酸清洗中的每一者之后)期间，所有基线值都处于不超过275ppb的水平。此结果先前从未被观测到或报告过。这是与SmartMouthACF^TM之间的增强作用(例如共同作用活性)的明显证据。

关于此共同作用的额外比较列表于表3中。通过使用在半胱氨酸激发测试期间收集的统计信息，有可能计算测试清洗剂的“长期清新口气潜力”。基于此研究中报告的口气测量仪测量值，直接比较展示在水、或SmartMouthACF^TM情况下达到测试后尖峰的25％、50％或70％所花费的时间(以分钟为单位)。越长时间表示越久清新口气。

在以水清洗剂作为对照物的情况下，在由后来的半胱氨酸激发产生的高VCS读数方面变化极小(1500±75ppb)。当用作漱口剂时，在高VCS读数方面变化同样极小。当用进行测试时，VSC水平在每一后来的半胱氨酸激发下都显著地降低直到500分钟极限。

此外，当用SmartMouthACF^TM进行半胱氨酸激发测试时，VSC水平在每一后来的半胱氨酸激发下都连续并且更显著地发生降低持续到这些研究的500分钟极限。

此研究显示，蒸馏水和不会削弱革兰氏阴性厌氧菌代谢半胱氨酸和产生VSC的能力。在这些测试清洗剂两者情况下，第一测试后尖峰(和所有后来的尖峰)增加到测试前尖峰的大致相同的水平。这显示，革兰氏阴性厌氧菌代谢氨基酸和产生VSC的能力并未受到这些清洗剂影响。这些结果与先前研究一致并且可以与先前研究相关，所述先前研究证明蒸馏水和都不能保持清新口气/预防口臭持续超过一个小时。

此研究还显示，在很长一段时间内显著削弱革兰氏阴性厌氧菌代谢半胱氨酸和产生VSC的能力。在情况下，前两个测试后半胱氨酸激发不产生任何尖峰，并且后来的尖峰均未达到测试前尖峰水平的甚至50％。这显示，革兰氏阴性厌氧菌代谢氨基酸和产生VSC的能力已明显地受到抑制。此结果与先前研究一致并且可以与先前研究相关，所述先前研究证明，保持清新口气/预防口臭持续至少12小时。

评估和SmartMouthACF^TM的半胱氨酸激发测试性质的比较，以确定先前研究与SmartMouthACF^TM的半胱氨酸激发测试之间是否存在相关性。图3显示，(1)第一测试清洗后尖峰发生在约160分钟时，并且达到测试前尖峰的约30％；以及(2)最后测试清洗后尖峰发生在约470分钟时，并且达到测试前尖峰的约41％。相比之下，图4(SmartMouthACF^TM)显示，(1)第一测试后清洗尖峰发生在约320分钟时，并且达到测试前尖峰的约25％；以及(2)最后测试后清洗尖峰发生在约470分钟时，并且从未超过测试前尖峰的25％。这显示，SmartMouthACF^TM最初和随时间推移都比对革兰氏阴性厌氧菌代谢氨基酸和产生VSC的能力具有更大作用。此研究显示，SmartMouthACF^TM中的CPC也未抑制锌离子技术。实际上，CPC增强SmartMouthACF^TM中的锌离子作用。当使用CPC以使得成分之间存在共同作用时，观测到增强作用。

前面已出于说明和描述的目的而对实施例进行了描述。其并不预期是穷举的或限制本发明。一个特定实施例的个别要素或特征通常不限于所述特定实施例，而是在适当时是可互换的，并且可用于选定实施例中，即使未具体地加以展示或描述也是这样。其还可以多种方式进行变化。所述变化形式不欲视为脱离本发明，并且所有所述修改都预期包括在本发明的范围内。

本文中所使用的术语仅用于描述特定实例实施例的目的，并且并不预期是限制性的。除非上下文另外清楚地指示，否则如本文中所使用，单数形式“一”和“所述”可以预期还包括复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”是包括性的，并且因此限定所陈述的特征、整数、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但不排除一个或一个以上其它特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其群组的存在或添加。除非明确地确定为执行次序，否则本文中所描述的方法步骤、过程和操作不应解释为必须要求其以所论述或说明的特定次序来执行。还应理解，可使用另外或替代性步骤。

Claims

1.一种口服组合物，其包含：

第一组分，其包含至少一种提高E_h的化合物和医药学上可接受的载剂；以及

第二组分，其包含至少一种锌化合物、氯化十六烷基吡啶鎓CPC和医药学上可接受的载剂，

其中所述第一组分包含0.01重量％到3.0重量％的所述至少一种提高E_h的化合物，并且其中所述第二组分包含0.02重量％到1.0重量％的锌离子和0.02重量％到0.6重量％的CPC，并且其中所述第一和第二组分是分开存储的，并且进一步其中所述口服组合物有效减少口腔恶臭达至少8小时。

2.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述第一和第二组分在从使用起10分钟内进行接触。

3.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述至少一种提高E_h的化合物选自由以下组成的群组：过氧化氢、可发酵糖、卤氧化合物、生物学上相容的氧化-还原缓冲剂和其组合。

4.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述至少一种提高E_h的化合物选自由以下组成的群组：过氧化氢和可发酵糖，并且其中所述第一组分进一步包含含氯化合物。

5.根据权利要求4所述的口服组合物，其中所述含氯化合物选自由以下组成的群组：碱金属氯化物盐、碱土金属氯化物盐和其组合。

6.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述至少一种锌化合物选自由以下组成的群组：氯化锌、乙酸锌、水杨酸锌、硫酸锌、硝酸锌和其组合。

7.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述至少一种提高E_h的化合物选自由以下组成的群组：过氧化氢、亚氯酸钠和可发酵糖；并且所述锌化合物选自由以下组成的群组：氯化锌和乙酸锌。

8.根据权利要求5所述的口服组合物，其中所述第一组分包含0.5重量％到2.5重量％的所述含氯化合物，并且其中所述第二组分包含0.02重量％到1.0重量％的锌离子和0.02重量％到0.6重量％的CPC。

9.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述第一组分的pH从7.0到8.5变化，并且所述第二组分的pH从3.0到6.0变化。

10.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其进一步包含精油。

11.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其进一步包含木糖醇。

12.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述口服组合物进一步包含至少一种选自由以下组成的群组的其它组分：降敏剂、增白剂、抗微生物剂、防龋剂、抗牙菌斑剂、抗牙垢剂、减轻或减少口干的药剂、除臭剂、抛光剂、清洁剂和甜味剂。

13.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述抗微生物剂为抗生素。

14.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述降敏剂包含以下中的至少一者：苯佐卡因(benzocaine)、硝酸钾、氟化物盐、氯化锶、氯化钾、柠檬酸二钠、草酸铁、乳酸铝、硝酸钠、硝酸锂、硝酸镁、硝酸钙、柠檬酸钠、含柠檬酸二钠的普洛尼克(pluronic)凝胶、酒石酸钾、氢氧化钙、磷酸氢钙、乙酸锶、单氟磷酸钠、甲醛、没药醇(bisabolol)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、可待因(codeine)、乙酰氨苯酚(acetaminophen)、水杨酸钠和三乙醇胺水杨酸盐以及其组合。

15.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述增白剂包含以下中的至少一者：过氧化碳酰胺、过氧化氢、碳酸氢钠和其组合。

16.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述防龋剂包含以下中的至少一者：氟化物、氟化钠、单氟磷酸钠、烟醇氢氟化物、氟化铵和氟化钾。

17.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述抗牙菌斑剂包含以下中的至少一者：醇、三氯生(triclosan)、血根碱(sanguinarine)、海克替啶(hexetidyne)、柠檬酸锌、氟化物、十二烷基硫酸钠、磷酸锌、乙酸锌、天冬氨酸锌、乙酰基甲二磺酸锌、柠檬酸锌三水合物、丹宁酸锌、葡糖酸锌、乳糖酸锌、麦芽糖酸锌、水解胶原蛋白锌、吡咯烷酮甲酸锌(锌PCA)、三溴水杨苯胺锌、辛酸锌(zinccaprylate，zincoctoate)、月桂酸锌、豆蔻酸锌、硬脂酸锌、油酸锌、碳酸锌、硼酸锌、硅酸锌、硫化锌、硫酸锌、氧化锌、苯酚磺酸锌、锡酸锌、dl-乳酸锌三水合物、椰油酸锌、丹宁酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、焦磷酸三氢钠、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸氢三钠、焦磷酸氢三钠单水合物、焦磷酸氢三钠九水合物、焦磷酸四钠、焦磷酸四钠十水合物、焦磷酸三氢钾、焦磷酸二氢二钾、焦磷酸氢三钾、焦磷酸四钾、焦磷酸二氢二铵、焦磷酸氢三铵、焦磷酸氢三铵单水合物、焦磷酸二氢钙、焦磷酸钙、焦磷酸四铝、葡聚糖酶、变聚糖酶、纤维素酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶和其组合。

18.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述抗牙垢剂包含以下中的至少一者：焦磷酸盐、锌盐和其组合。

19.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述减轻或减少口干的药剂包含以下中的至少一者：乳铁蛋白、溶菌酶、乳过氧化物酶、免疫球蛋白、初乳提取物、葡糖氧化酶、淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、葡糖苷酶、木瓜蛋白酶、沙雷菌肽酶(peptizyme)和真芦荟。

20.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述除臭剂包含以下中的至少一者：氯己定(chlorhexidine)、过氧化氢、维生素B、维生素C、碳酸氢钠、草药、芸香和其组合。

21.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述抛光剂包含以下中的至少一者：碳酸钙、磷酸二钙二水合物、氢氧化铝、牙科级二氧化硅、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、无水磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸钠、磷酸钾、焦磷酸钙、不溶性偏磷酸钠、磷酸二钠、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、三硅酸镁、磷酸三镁、磷酸一镁、氧化镁、氧化锡、氧化锌、白垩、膨润土、浮石粉、细粉状氧化铝、水合氧化铝、氧化铝气凝胶、胶状氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、羟磷灰石、交联脲-甲醛树脂、交联三聚氰胺-甲醛树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、粉末状聚乙烯、硅胶、二氧化硅沉淀物、二氧化硅干凝胶、二氧化硅水凝胶、二氧化硅热凝胶、二氧化硅气凝胶、甘油磷酸钠、三偏磷酸钠、有机磷酸酯和其组合。

22.根据权利要求21所述的口服组合物，其中所述碳酸钙为沉淀碳酸钙、轻碳酸钙、中型碳酸钙、致密碳酸钙、超致密碳酸钙或其组合。

23.根据权利要求21所述的口服组合物，其中所述磷酸二钠为正磷酸二钠。

24.根据权利要求21所述的口服组合物，其中所述白垩为超轻白垩、轻白垩、中型白垩、粗质白垩或其组合。

25.根据权利要求21所述的口服组合物，其中所述水合氧化铝为α-氧化铝三水合物。

26.根据权利要求21所述的口服组合物，其中所述硅胶为脱水硅胶。

27.根据权利要求21所述的口服组合物，其中所述硅酸铝为煅烧硅酸铝。

28.根据权利要求12所述的口服组合物，其中所述清洁剂包含以下中的至少一者：十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇衍生物和其组合。

29.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述第一组分包含0.04重量％到1.2重量％的亚氯酸钠，并且所述第一组分的pH从7.0到8.5变化；并且其中所述第二组分包含0.04重量％到0.7重量％的锌离子和0.09重量％到0.2重量％的CPC，并且所述第二组分的pH从3.0到6.0变化。

30.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述第一组分和所述第二组分是分开存储在一个或一个以上容器、注射器、两相片剂或咀嚼物中。

31.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述第一组分是溶液，并且所述第二组分是溶液；或其中所述组分中的一者是溶液，并且另一组分以包封形式存在于所述溶液内。

32.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述组合物是固体、液体、喷雾、凝胶或泡沫。

33.根据权利要求32所述的口服组合物，其中所述固体为粉末。

34.根据权利要求32所述的口服组合物，其中所述液体为糖浆。

35.根据权利要求1或2所述的口服组合物，其中所述口服组合物呈选自由以下组成的群组的形式：牙齿护理产品、食物产品、片剂、骤融调配物、糖果、含片、口香糖、蜜饯、牙膏、口腔清洗剂、口气喷雾剂和薄荷糖。

36.根据权利要求1所述的口服组合物，其包含：

0.005重量％到1.5重量％的提高E_h的化合物；

0.01重量％到0.5重量％的锌离子；

0.01重量％到0.3重量％的CPC；和

至少一种医药学上可接受的载剂，

其中所述口服组合物是通过将包含所述提高E_h的化合物和医药学上可接受的载剂的第一组分与包含锌化合物、CPC和医药学上可接受的载剂的第二组分混合来制备的。

37.一种口服护理系统，其包含根据权利要求1到36中任一权利要求所述的口服组合物。

38.一种根据权利要求1到36中任一权利要求所述的口服组合物在制备用以减少口腔恶臭的药剂的用途，其中所述药剂被递送向个体的口腔。

39.根据权利要求38所述的用途，其进一步包含，在向个体的口腔递送所述药剂之前，将所述第一组分与所述第二组分混合。

40.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述药剂有效减少口腔恶臭达至少9小时。

41.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述药剂有效减少口腔恶臭达至少10小时。

42.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述药剂有效减少口腔恶臭达至少11小时。

43.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述药剂有效减少口腔恶臭达至少12小时。

44.一种根据权利要求1到36中任一权利要求所述的口服组合物在制备用以治疗或减轻牙齿疾病的药剂的用途，其中所述药剂被递送向个体的口腔。

45.根据权利要求44所述的用途，其进一步包含，在向个体的口腔递送所述药剂之前，将所述第一组分与所述第二组分混合。

46.根据权利要求44或45所述的用途，其中所述牙齿疾病选自由以下组成的群组：牙龈炎、牙周炎和蛀牙。

47.一种根据权利要求1到36中任一权利要求所述的口服组合物在制备用以减少牙菌斑的药剂的用途，其中所述药剂被递送向个体的口腔。

48.根据权利要求47所述的用途，其进一步包含，在向个体的口腔递送所述药剂之前，将所述第一组分与所述第二组分混合。

49.一种根据权利要求1到36中任一权利要求所述的口服组合物在制备用以减少口腔溃疡的药剂的用途，其中所述药剂被递送向个体的口腔。

50.根据权利要求49所述的用途，其进一步包含，在向个体的口腔递送所述药剂之前，将所述第一组分与所述第二组分混合。

51.根据权利要求38、39、44、45和47到50中任一权利要求所述的用途，其中所述个体是人类。

52.根据权利要求38、39、44、45和47到50中任一权利要求所述的用途，其中所述个体是非人类动物。