CN114736171A - 一种吉非替尼中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，涉及一种吉非替尼中间体的制备方法。该方法由2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑(3‑吗啉丙氧基)苯甲腈在水中与连二亚硫酸钠发生还原反应，反应完毕，经固液分离，分别对滤饼及滤液进行后处理，合并后处理后的有机相，通过浓缩、加入一定量的有机溶剂，以结晶的方式，经济、绿色、安全地制备吉非替尼中间体。本发明操作简便，条件温和，产品可高收率及高纯度的获得。

Description

一种吉非替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成和药物化学领域，具体涉及一种吉非替尼中间体的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，对EGFR-TK的抑制作用可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼结构式如下：

分子式：C22H24ClFN4O

分子量：446.90

CAS：184475-35-2

吉非替尼片由英国阿斯利康公司研制开发，2002年首次于日本上市，2003年在美国获批，2004年国内批准进口，吉非替尼在中国获批的临床适应症为表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

吉非替尼已被《中国临床肿瘤协会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019》、《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2020.V1)》等指南推荐，作为EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，已进入2019年国家乙类医保和2018年国家基药目录。

自2018年11月第一批“4+7”试点拉开集采序幕以来，截止目前为止，“降成本，提质量”已成为各大药企打开新的医药研发的思路。原料药作为成品药的主要成分，其生产成本的控制已然成为了药品成本控制的主要战场。因此，在仿制药开发过程中，如何提升工艺稳定性、总收率、降低三废排放等成为了成本控制必须要攻克的堡垒。

目前，吉非替尼的制备工艺路线一共有三条：

路线一：

化合物专利CN1182421A公开了以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮作为起始原料，经脱甲基、羟基保护、氯代、缩合、羟基脱保护、缩合及精制步骤获得吉非替尼。该工艺路线使用的起始物料市场可及性差，同时工艺中使用了一些难以回收利用的试剂溶剂，合成线路长，环境污染大，操作复杂，总收率低，不适合工业化生产。在现阶段集采大背景下，难以将成本控制在有市场竞争力的范畴内。

路线二：

制备方法专利CN102030722B公开了以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛作为起始原料，首先制得3-羟基-4-甲氧基苯腈，然后经醚化、硝化、还原、水解、环合、氯化后得，最后与3-氯-4-氟苯胺发生胺化，获得吉非替尼，专利实施例公布的批量为当前查询的文献公布的生产批量的最大值(投料约50kg)，工艺路线中的关键中间体目前市场供应充足，可作为开发大规模工业化生产吉非替尼原料药的工艺参考。

路线三：

制备方法专利WO2005023783A1公开的合成路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，制备氰基中间体，醚化、硝化，还原，Dimroth重排反应来合成吉非替尼，关键中间体4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯腈的制备过程中需要蒸馏DMF，然后萃取，结晶，工艺操作难度大。另外，关键起始物料(CAS号727658-04-0)仅1家供应商，起始物料市场可及性差，不适宜作为大生产工艺。

综上，我们选择参考CN102030722B专利公布的吉非替尼的制备工艺路线进行研发。在重复硝基还原步骤工艺时，硝基还原工艺路线如下所示：

我们发现该步工艺存在两个问题：

(1)反应过程中存在中间态(式I-I)，反应完成后反应体系为混悬液，需要高温酸解才能生成式I化合物；

中间态的结构及来源如下：

(2)酸解过程中会导致杂质A的生成，进而影响式I化合物的纯度及收率，导致吉非替尼的生产成本增加。

杂质A的来源及生成机理如下：

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种吉非替尼中间体的制备方法，该方法操作简便，条件温和，产品收率及纯度高。

本发明采用的技术方案如下：

一种吉非替尼中间体的制备方法，以式II化合物为起始物料，在于50～60℃的水中，经连二硫酸钠还原硝基成胺制备式I化合物，反应毕，将反应液分为滤饼和滤液两部分进行后处理，步骤如下：

S1：滤饼在水中于约70℃经浓盐酸水解，氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；

S2：滤液经氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；

S3：将S1步骤与S2步骤获得的二氯甲烷溶液合并，浓缩，浓缩残余物加入一定的有机溶剂于一定温度下结晶，获得式I化合物；

反应式如下所示：

所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种。所述有机溶剂与式II化合物的比列为3～15mL/g。结晶温度为-20～50℃。

有益效果

我们通过常规的合成手段对中间态(式I-I)及杂质A进行了制备分离和结构确证。杂质A的生成与式I化合物的制备工艺存在显著的相关性。连二亚硫酸钠存在引入杂质A的缺点，但是连二亚硫酸钠作为化学法还原硝基的常规试剂，价格低廉，后续通过水洗能够去除，同时能够显著降低吉非替尼生产的成本。所以，我们对式I化合物的制备工艺进行了创新，反应结束，通过固液分离，将未反应完的连二亚硫酸钠、残留的甲酸钠等控制在滤液中，滤液中的式I化合物通过萃取能够完全保留在有机相中。分离获得的滤饼为中间态与式I化合物的混合物，在高温水解阶段能够完全规避杂质A的生成。

1、本发明在获得含有式I化合物的有机相后，通过浓缩，加入一定量的有机溶剂于一定温度下，以结晶的方式获得式I化合物，不仅能够规避掉专利中的一锅法将杂质引入下一个中间体的风险，还能够以较好的固体形态、较高的品质对该中间体进行生产、存储、运输，建立适当的质控标准，精准投料，节约成本。

2、本发明能够高收率、高质量的获得吉非替尼中间体(式I化合物)，其外观性状理想、方便存储、可精准投料。

3、本发明的制备方法三废更少，对环境更友好，降低了废水及废有机试剂溶剂的使用，减轻了环保压力，降低企业的环保管理成本。

4、本发明对中间态、杂质A有显著的控制能力，按此方法制备的吉非替尼中间体有更高的品质。

附图说明

图1为实施例1中间态的HPLC图谱，

图2为实施例1中间态的MS图谱，

图3为实施例1杂质A的HPLC，

图4为实施例1杂质A的MS图谱，

图5为实施例1杂质A的1H-NMR图谱图谱，

图6为实施例2制备的吉非替尼中间体的HPLC图谱，

图7为实施例3制备的吉非替尼中间体的HPLC图谱，

图8位实施例4制备的吉非替尼中间体的HPLC图谱。

具体实施方式

实施例1

中间态的制备

将2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲腈3.21g(式II化合物，10mmol)加至纯化水10ml中，搅拌下加入连二亚硫酸钠1.31g(15mmol)，升温至50～55℃，搅拌反应2小时，降至室温，过滤，滤饼用纯化水离心，干燥，得中间态1.92g，收率51.7％。

杂质A的制备

将2-氨基-4-甲氧基-5-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氧基}苯-1-甲腈0.28g(式I化合物，1mmol)，加至6ml浓盐酸中，加入甲酸钠(2mmol)，升温至70～75℃，搅拌反应3小时，降温，反应液加入纯化水及二氯甲烷，萃取分液，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得杂质A，干燥，得杂质A 0.18g，收率30.5％。

实施例2吉非替尼中间体的制备

200L反应釜中，抽入100L纯化水，开启搅拌，将式II化合物(10kg，31.12mol)加至反应釜中，加入14kg连二亚硫酸钠，加毕，升温至50～55℃，保温搅拌反应2小时，反应毕，降温至10℃，离心，滤饼用20L纯化水淋洗，滤液转移至200L反应釜中。

S1：滤饼加至盛有50L纯化水的100L反应釜中，升温至70℃，加入1.5kg浓盐酸，保温搅拌反应，反应毕，降温，使用氢氧化钠水溶液调节反应液pH至12，加入50L二氯甲烷萃取，弃去水相，有机相备用。

S2：滤液使用氢氧化钠水溶液调节pH至12，使用二氯甲烷萃取(50L/次*2次)，弃去水相。

S3：合并有机相，浓缩至干，加入150L异丙醇，升温回流溶清，降温至20～30℃搅拌析晶，离心，干燥，获得式I化合物，收率87.6％，纯度99.06％，杂质A未检出。

实施例3

1L反应瓶中，抽入500mL纯化水，开启搅拌，将式II化合物(50g)加至反应釜中，加入70g连二亚硫酸钠，加毕，升温至50～55℃，保温搅拌反应2小时，反应毕，降温至10℃，离心，滤饼用200mL纯化水淋洗，滤液转移至1L反应瓶中。

S1：滤饼加至盛有150mL纯化水的500mL反应釜中，升温至70℃，加入7.5g浓盐酸，保温搅拌反应，反应毕，降温，使用氢氧化钠水溶液调节反应液pH至12，加入50mL二氯甲烷萃取，弃去水相，有机相备用。

S2：滤液使用氢氧化钠水溶液调节pH至12，使用二氯甲烷萃取(50mL/次*2次)，弃去水相。

S3：合并有机相，浓缩至干，加入500mL乙酸异丙酯，升温回流溶清，降温至10℃搅拌析晶，抽滤，干燥，获得式I化合物，收率89.2％，纯度99.45％，杂质A未检出。

实施例4(对比例)

参考CN102030722B实施例，将8.14g连二亚硫酸钠加入到搅拌着的4.88g式II化合物的86ml水中，加热至50℃，反应2小时。反应毕，升温至70℃，3小时内加入27g浓盐酸。反应混合物冷却至20～25℃，加入氢氧化钠水溶液并充分搅拌。使用二氯甲烷萃取混合液，水洗分液并浓缩有机相，蒸除有机相，得到油状物，HPLC纯度91.61％，杂质A检出6.05％。

Claims (4)

1.一种吉非替尼中间体的制备方法，以式II化合物为起始物料，于50～60℃水中，经连二硫酸钠还原硝基成胺制备式I化合物，其特征在于：反应完毕，将反应液分为滤饼和滤液两部分进行后处理，步骤如下：

S1：滤饼在水中于约70℃经浓盐酸水解，氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；

S2：滤液经氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；

S3：将S1步骤与S2步骤获得的二氯甲烷溶液合并，浓缩，浓缩残余物加入一定的有机溶剂于一定温度下结晶，获得式I化合物，反应式如下所示：

2.如权利要求1所述的一种吉非替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种。

3.如权利要求1所述的一种吉非替尼中间体的制备方法，其特征在于，有机溶剂与式II化合物的比列为3～15mL/g。

4.如权利要求1所述的一种吉非替尼中间体的制备方法，其特征在于，结晶温度为-20～50℃。

Images