CN114685348A - 一种具有aie性质的近红外花菁类光敏剂及其制备方法与应用 - Google Patents
一种具有aie性质的近红外花菁类光敏剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医学材料领域，公开了一种具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂及其制备方法与应用；本发明的光敏剂结构如通式I所示,其中R1为具有AIE性质的基团，R2、R3分别独立地选择自取代或未取代的C1‑18烷基、取代或未取代的苄基；Z和Y分别选自一价阴离子。本发明的花菁类光敏剂具有AIE性质，其合成简单，且比商业染料ICG和商业化光敏剂Ce6具有更高的光稳定性和更强的ROS产生能力，具有同时实现生物成像和光动力治疗的潜力。
Description
技术领域
本发明属于生物医学新材料的技术领域，具体涉及一种具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂及其制备方法与应用。
背景技术
光动力治疗是利用光敏剂结合特定的光源或者特定波长，经过一系列的光动力反应产生某种活性物质进而高选择性地治疗疾病的方法。随着科研人员的不断努力，大量的光敏剂被不断开发出来，光动力治疗取得了理想的进展，成为肿瘤治疗方向区别于手术、化疗、放疗三大传统方法，并且成为替代传统肿瘤治疗最有前景的治疗方式。近红外(NIR)区的发射的荧光分子极大地促进了荧光成像的发展。相比较于其他大多数常规荧光分子，近红外(NIR)分子在跟踪体内和体外过程方面具有独特的优势。首先，在活体内活体本身组织的生物分子产生的高自发荧光不会干扰近红外发射；其次，近红外分子可以相对较深地渗透到组织中，并且对生物样品的损害较小；再其次，近红外分子的激发波长普遍比其他荧光探针分子的激发波长要长，便于使用能量更低的激发光从而降低激光对组织的损伤。
花菁类染料具有独特的近红外光学特性、出色的生物相容性和低细胞毒性，使其非常适合用于生物体内的荧光成像，例如吲哚菁绿(ICG)是目前唯一被美国食品药物管理局(FDA)批准用于临床的近红外成像试剂。Liu课题组将ICG和紫衫醇结合用于肿瘤的成像和治疗(Adv.Mater.2015,27,903–910)。有研究发现ICG还具有一定的光动力治疗效果，但效果有限(Photodiagnosis and Photodynamic Therapy(2009)6,105—116)。相比于商用的光敏剂二氢卟吩(Ce6)，其光动力治疗效果还是有很大的差距。同时由于花菁染料在聚集状态时其荧光强度和活性氧产生能力相比于单分子状态降低，以及光稳定性的问题，也在一定程度上限制了其在生物成像和光动力治疗方面的应用。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供了一类具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂。
本发明的又一目的是提供上述具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂的制备方法，该方法合成步骤简单、原料易得。
本发明开发的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂有望解决传统花菁类染料的荧光聚集猝灭以及光稳定不足的问题。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂，所述光敏剂结构如式I:
其中，R1选自式a、b、c、d、e、f、g、h中的一种：
R2、R3分别独立地选择自取代或未取代的C1-18烷基、取代或未取代的苄基；Z和Y分别选自一价阴离子。
优选的，所述取代的C1-18烷基的取代基为羧基、氨基、羟基、磺酸基中的至少一种。
优选的，所述取代的苄基的取代基在苯环上，取代基为羧基、氨基、羟基、磺酸基中的至少一种。
优选的，所述一价阴离子为碘离子、氯离子或溴离子。
优选的，所述的R2和R3分别为1-丙羧基。
上述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂的制备方法，包括以下步骤，以化合物III和具有AIE性质的化合物VI为原料，加入有机碱之后，在固体状态时将两者混合均匀，在不加溶剂的状态下将其放入微波反应器进行微波反应，两种原料通过Knoevenagel缩合反应生成具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂；待温度降到室温后，加入乙醇溶解固体物质，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液进行色谱柱分离提纯产物；通过阴离子交换得到式I的光敏剂；
优选的，所述化合物III的制备包括以下步骤：
将1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚II和卤代化合物RX在搅拌状态下80-130℃反应3-7小时，洗涤、干燥得化合物III；所述R为R2、R3中的至少一种；
进一步优选的，所述有机碱为哌啶、吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四甲基乙二胺中的至少一种。
进一步优选的，所述1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚II和卤代化合物RX的摩尔比为1∶1-1∶10；更优选的，所述1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚II和卤代化合物RX的摩尔比为1∶3；
进一步优选的，所述反应的温度为110℃，时间为3h。
进一步优选的，所述洗涤为用乙醚分散、抽滤、二氯甲烷冲洗；所述干燥为真空干燥，干燥的温度为20-60℃。
进一步优选的，所述卤代化合物RX中的X为卤素；更优选的，卤素为碘、氯或溴。
优选的，所述的化合物III和化合物VI的摩尔比为1∶1-6∶1；
进一步优选的，所述的化合物III和化合物VI的摩尔比为2.2∶1。
优选的，所述的有机碱与化合物VI的的摩尔比为0.01∶1-0.1∶1。
优选的，所述的微波反应的反应时间为5-45min,温度为50-120℃。
进一步优选的，所述的微波反应的反应时间为15min,温度为120℃。
上述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂在制备生物成像试剂和光动力治疗试剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的光敏剂能克服花菁类染料的ACQ效应并且其光稳定效果相比于商业染料吲哚菁绿(ICG)显著提高。
(2)本发明提供的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂其总活性氧产生能力强于商业光敏剂二氢卟吩(Ce6)。
(3)本发明提供的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂其合成步骤少、方法简单，原料易得。
附图说明
图1为实施例1合成的光敏剂染料分子2BTTPA的核磁共振氢谱图；
图2为实施例2合成的光敏剂染料分子2BTTPE的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1合成的光敏剂染料分子2BTTPA的核磁共振碳谱图；
图4为实施例2合成的光敏剂染料分子2BTTPE的核磁共振碳谱图；
图5为实施例1合成的光敏剂2BTTPA分子的高分辨质谱图；
图6是实施例1合成的光敏剂2BTTPA分子的归一化的紫外吸收和发射光谱；
图7是实施例1合成的光敏剂2BTTPE分子的归一化的紫外吸收和发射光谱；
图8是实施例1合成的2BTTPA分子在甲醇和二氯甲烷中的AIE曲线；
图9是实施例2合成的2BTTPE分子在甲醇和二氯甲烷中的AIE曲线；
图10是实施例1合成的2BTTPA和Ce6、ICG在激光器660nm激光灯照射条件下的光稳定；
图11是实施例2合成的2BTTPE和Ce6、ICG在白灯照射条件下的光稳定；
图12是实施例1合成的2BTTPA和商品化染料ICG、光敏剂Ce6的总的活性氧产生能力；
图13是实施例2合成的2BTTPE和商品化染料ICG、光敏剂Ce6的总的活性氧产生能力。
具体实施方式
为了使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施方式和保护范围不限于以下实施例。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
AIE光敏分子2BTTPA的合成：
(1)中间化合物3的合成：
将化合物1(10mmol，2.09g)和化合物2(30mmol，4.55g)加入到圆底烧瓶中，混合搅拌均匀之后，加热到110℃,反应3h，完全冷却后加入50ml冰乙醚，搅拌，直到固体物质转变为粉末分散在乙醚中，抽滤除掉溶剂乙醚，然后用二氯甲烷冲洗固体粉末，真空烘箱40℃烘干，得1.5g白色固体粉末产物3(产率41.54％)；
(2)AIE光敏剂2BTTPA的合成：
将化合物4(0.5mmol，0.150g)和化合物3(1.1mmol，0.397g)加入烧瓶中混合均匀之后为黄色固体粉末，滴加几滴(10-50μl)哌啶再混合均匀，之后放入微波反应器，选用温度时间控制程序，运行15min，升温到120℃，程序结束之后，取出烧瓶，固体粉末转变为紫黑色，加入乙醇溶解固体，使用硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷:甲醇＝20：1的洗脱比例纯化，得76mg紫黑色固体产物(产率15.4％)。
实施例2
AIE光敏分子2BTTPE的合成：
(1)中间化合物3的合成：
将化合物1(10mmol，2.09g)和化合物2(30mmol，4.55g)加入到圆底烧瓶中，混合搅拌均匀之后，加热到110℃,反应3h，完全冷却后加入50ml冰乙醚，搅拌，直到固体物质转变为粉末分散在乙醚中，抽滤除掉溶剂乙醚，然后用二氯甲烷冲洗固体粉末，真空烘箱40℃烘干，得1.5g白色固体粉末产物3(产率41.54％)；
(2)AIE光敏剂2BTTPE的合成：
将化合物5(0.5mmol，0.1942g)和化合物3(0.8mmol，0.2888g)加入烧瓶中混合均匀之后为黄色固体粉末，滴加几滴(10-50μl)哌啶再混合均匀，之后放入微波反应器，选用温度时间控制程序，运行15min，升温到120℃，程序结束之后，取出烧瓶，固体粉末转变为黑红色，加入乙醇溶解固体，使用硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的洗脱比例纯化，得105.3mg固体产物(产率19.6％)。
实施例3
对实施例1所得光敏剂分子2BTTPA和实施例2所得光敏分子2BTTPE检测结果如下：
图1和图2为光敏剂分子2BTTPA和2BTTPE的氢谱图。
图3和图4为光敏剂分子2BTTPA和2BTTPE的碳谱图。
图5为光敏剂分子2BTTPA和高分辨质谱图，为实施例1所合成的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂2BTTPA分子的高分辨质谱图ESI-MS(C56H51N3O4 2+)m/z:calced.414.6934,found 414.6942。
图6是光敏剂2BTTPA分子的归一化的紫外吸收和发射光谱。通过紫外与荧光光谱测试结果发现，2BTTPA分子在MeOH中的最大吸收波长为585nm，最大发射波长为680nm,斯托克位移为95nm，其最大发射波长位于近红外发光区域。
图7是光敏分子2BTTE分子的归一化的紫外吸收和发射光谱。通过紫外与荧光光谱测试结果发现，2BTTPA分子在MeOH中的最大吸收波长为487nm，最大发射波长为660nm。
图8是2BTTPA分子在甲醇和二氯甲烷中的AIE曲线，随着不良溶剂二氯甲烷的增加，其荧光强度逐渐增加，当溶剂中二氯甲烷所占比例达到90％时，其荧光强度增强了16倍，同时也测试了2BTTPA这个分子在甲醇溶液中的量子产率为0.6％，而其在薄膜态时其量子产率为2.6％，这些都表明了这个分子是具有AIE性质的。花菁类染料在高浓度由于ACQ效应，其会荧光减弱，而引入AIE基团的花菁类染料，其由ACQ转变为AIE，使其更适合用于生物体的荧光成像。
图9是2BTTPE分子在甲醇和二氯甲烷中的AIE曲线，随着不良溶剂二氯甲烷的增加，其荧光强度逐渐增加，展现出明显的AIE性质。当不良溶剂达到90％含量时，分子析出使得其发光减弱。
图10是对比了2BTTPA、Ce6和ICG在激光器660nm激光灯照射条件下的光稳定，光功率密度为0.5W/cm-2，测试结果表明2BTTPA分子的光稳定性远优于ICG和Ce6。
图11是对比了2BTTPE、Ce6和ICG在白光下的光稳定情况，光功率密度为30mW/cm-2,测试结果表面2BTTPE在白光辐照条件下其光稳定性能优于ICG和Ce6。
图12是对比了2BTTPA、商品化染料ICG和光敏剂Ce6的总的活性氧产生能力。活性氧探针DCFH在与活性氧结合之后，会在522nm处产生绿色荧光。测试时分子浓度为10μM，用660nm的激光器进行照射，光密度为0.3W/cm-2。结果表明相比于Ce6和ICG，2BTTPA分子能够产生更高的荧光增强倍数，说明2BTTPA分子有着更强的ROS产生能力。
图13是对比了2BTTPE、商品化染料ICG和光敏剂Ce6的总的活性氧产生能力。测试时分子浓度为10μM，用白光进行照射，光密度为10mW/cm-2。结果表明相比于Ce6和ICG，2BTTPE分子能够产生更高的荧光增强倍数，说明2BTTPE分子有着更强的ROS产生能力。
以上实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂，其特征在于，所述光敏剂结构如式I:
其中，R1选自式a、b、c、d、e、f、g、h中的一种：
R2、R3分别独立地选择自取代或未取代的C1-18烷基、取代或未取代的苄基；Z和Y分别选自一价阴离子。
2.根据权利要求1所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂，其特征在于，所述取代的C1-18烷基的取代基为羧基、氨基、羟基、磺酸基中的至少一种；所述取代的苄基的取代基在苯环上，取代基为羧基、氨基、羟基、磺酸基中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂，其特征在于，所述一价阴离子为碘离子、氯离子或溴离子。
4.根据权利要求1所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂，其特征在于，所述的R2和R3分别为1-丙羧基。
5.权利要求1-4任一项所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，以化合物III和具有AIE性质的化合物VI为原料，加入有机碱之后，在固体状态时将两者混合均匀，在不加溶剂的状态下将其放入微波反应器进行微波反应，两种原料通过Knoevenagel缩合反应生成具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂；通过阴离子交换得到式I的光敏剂；
6.根据权利要求5所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂的制备方法，其特征在于，所述化合物III的制备包括以下步骤：
将1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚II和卤代化合物RX在搅拌状态下80-130℃反应3-7小时，洗涤、干燥得化合物III；所述R为R2、R3中的至少一种；
7.根据权利要求5所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂的制备方法，其特征在于，所述有机碱为哌啶、吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四甲基乙二胺中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物III和化合物VI的摩尔比为1:1-6:1；所述的有机碱与化合物VI的的摩尔比为0.01:1-0.1:1。
9.根据权利要求5所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂的制备方法,其特征在于，所述的微波反应的反应时间为5-45min,温度为50-120℃。
10.权利要求1-4任一项所述的具有AIE性质的近红外花菁类光敏剂在制备生物成像试剂和光动力治疗试剂中的应用。
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