CN109370247A - 共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，公开了一种共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料及应用，新型七甲川菁染料光稳定性显著优于现有花菁荧光探针，具有近红外荧光、肿瘤线粒体靶向蓄积、光热和光动力协同治疗杀伤肿瘤细胞等多功能活性；作为近红外荧光探针在活细胞成像研究、活体近红外光学分子影像中的应用，同步实现精确高效的光热和光动力抗肿瘤效应。本发明可应用于肿瘤近红外在体光学成像和光声成像，应用于光学辅助手术导航，同时具有高效抗肿瘤功能；实现既可以对目标组织靶向实时显像的同时又可特异性杀伤肿瘤细胞。反应条件温和，步骤简单，易于操作，原料成本低的苯并吲哚七甲川菁染料的制备方法；易于纯化和产率较高。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料及应用，及其在肿瘤靶向成像和治疗中的应用。
背景技术
目前，业内常用的现有技术是这样的：分子影像技术具有高灵敏、无辐射等优点，可利用灵敏的光学检测仪器，观测活体内疾病的发生发展、转移等生物学过程，在基于光学影像引导下的肿瘤手术导航，成为近几年光学分子影像领域的研究热点。荧光探针是活体内光学分子成像的先决条件，实现了目标组织的可视化示踪检测。相比于其他荧光染料，七甲川花菁染料在活细胞和活体组织成像应用方面具有突出的优点，如其近红外吸收和发射(700-1000nm)可减小生物组织自体荧光干扰、降低光损伤，此类探针可大大提高生物样品标记和检测的灵敏度和准确度；而且此类探针毒性小、化学小分子易代谢，不会干扰生物正常生理功能。但是，此类化学小分子本身一般对肿瘤细胞特异靶向性较差，往往需要偶联抗体、多肽、核酸等靶分子。经过静脉给予的抗体分子，只有十万分之一可以到达靶向部位。此外，肿瘤的早期诊断的目标是为了实现肿瘤的早期治疗，但是绝大多数七甲川花菁染料本身不具有直接杀伤肿瘤细胞的功能，限制了其在抗肿瘤治疗方面的应用。除化疗外，光学治疗方法如光热和光动力治疗基于光学探针吸收光能后转化成活性氧或者热杀死肿瘤细胞，在肿瘤细胞中线粒体对活性氧非常敏感，其在肿瘤细胞凋亡通路中发挥着重要作用，靶向肿瘤细胞线粒体的光敏剂被证实可显著提高光学治疗肿瘤效果。另外，最近已有报道吲哚类七甲川花菁染料具有靶向线粒体及光热和光动力抗肿瘤作用，但是其在体注射量较大，众所周知减少药剂用量可避免出现不良情况和副作用，这是探针临床应用转化中至关重要的因素之一；其次大多七甲川菁染料价格昂贵并且稳定性较差，较长的目标组织富集时间和较短的检测寿命会造成探针的浪费。
综上所述，现有技术存在的问题是：
(1)目前临床应用的七甲川花菁染料如ICG，由于其属于水溶性染料，在体循环代谢快并且稳定性较差，需要增大在体注射量以弥补较短的检测寿命，这不仅会造成探针的浪费，并且会增大引起不良情况和副作用的几率。
(2)现有七甲川菁染料对目标肿瘤组织的特异性较差，在体注射后易于蛋白相结合，造成高背景信号以及低目标组织信号，得不到高灵敏度和信噪比的成像信号，易导致在体检测的假阳性信号，极大限制了其在抗肿瘤检测治疗方面的应用和转化。
针对现有菁染料在肿瘤光学成像中的靶向性及灵敏度差的问题，因此急需开发一类具有高稳定性和高肿瘤特异性吲哚七甲川菁染料，目标能达到对肿瘤的实时动态精准检测，为肿瘤的八项诊断、个性化治疗、疗效评估等提供有利的检测探针。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料及应用。
本发明是这样实现的，一种共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料，所述共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料CyBI7的结构式为：
R1为C1-6烷基、(CH2)pOR3或(CH2)pC6H5；
R2为氢、甲基、羟基、卤素、硝基、苄氧基、烷氧基或水溶性基团SO3R4；
水溶性基团SO3R4中R4为氢或钠离子或钾离子；
Y-为卤素离子、PF6 -或TsO-；
上述化合物的R1为C1-6烷基；
上述化合物的R1最优选为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；
上述化合物的R2为水溶性基团SO3R4；
上述化合物中水溶性基团SO3R4中R4为钾离子K+。
本发明的另一目的在于提供一种所述共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的制备方法，所述共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的制备方法包括：
步骤一，在DMF和CH2Cl2的混合液中，逐滴滴入POCl3，然后再滴加环己酮；混合液在氮气氛围中回流3小时，最后冷却到室温得到中位带有氯取代基的七甲川缩合剂A；其中环己酮：POCl3：DMF的摩尔比是1：5：15；
步骤二，将苯并吲哚季铵盐B和制得的带有氯取代基的七甲川缩合剂A在冰醋酸与醋酸酐中反应回流1～2小时，制得桥链中位氯取代的对称七甲川菁染料CyIC7；吲哚季铵盐B和带有氯取代基的五甲川缩合剂A的投料摩尔比为2:1；
步骤三，将制得化合物CyBI7与巯基烷基酸HS(CH2)nCOOH在水热合成反应釜中反应得中位带活性羧基七甲川菁染料CyIC7，反应原料CyBI7与 HS(CH2)nCOOH投料摩尔比为1:4，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF，反应温度70～120℃，反应时间24～48小时。
进一步，所述步骤一的反应式：
进一步，所述步骤二的反应式：
进一步，所述步骤三的反应式：
本发明的另一目的在于提供一种由所述共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料合成的苯并吲哚七甲川菁荧光探针，所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针具有通式：
其中：
R1为C1-6烷基、(CH2)pOR3或(CH2)pC6H5；
R2为氢、甲基、羟基、卤素、硝基、苄氧基、烷氧基或水溶性基团SO3R4；
R3为氢或C1-6烷基；
水溶性基团SO3R4中R4为氢或钠离子或钾离子；
Y-为卤素离子、PF6 -或TsO-；
X为Cl、Br或S(CH2)nCOR5；
R5为OH、II或III；
S(CH2)nCOR5和Ⅱ中n、m为2～6的整数；
(CH2)pC6H5中p为1～6的整数；
上述化合物的R1为C1-6烷基；
上述化合物的R1最优选为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；
上述化合物的R2为水溶性基团SO3R4；
上述化合物中水溶性基团SO3R4中R4为钾离子K+。
本发明的另一目的在于提供一种所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针的合成方法，所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针的合成方法包括以下步骤：
步骤一，将制得的五甲川菁染料CyBIC7与2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TSTU在三乙胺的催化条件下反应制得中位带活性琥珀酰亚胺七甲川菁染料CyBIC7-NHS，反应溶剂是二甲基亚砜DMSO，反应温度常温，反应时间1小时，五甲川菁染料CyBIC7与TSTU的投料摩尔比为1:4；
步骤二，制得的化合物CyIC-NHS与Tz，在三乙胺的催化条件下反应制得 CyBIC7-Tz，反应溶剂为二甲基亚砜，反应条件为常温避光反应12小时， CyBIC7-NHS与Tz的投料摩尔比为1:3。
进一步，所述步骤一的反应式为：
进一步，所述步骤二反应式为：
本发明的另一目的在于提供一种所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针在活细胞荧光成像和小动物在体成像以及肿瘤光治疗中的应用。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明的带活性羧基的对称七甲川菁染料的制备方法与现有菁染料的不对称合成法比较，具有合成步骤简化、易于纯化和产率较高的特点。
本发明的七甲川菁染料是一类结构新型的共轭链中位带单巯基丙酸的对称七甲川菁染料，此类新型七甲川菁染料光稳定性显著优于现有花菁荧光探针，具有近红外荧光、肿瘤线粒体靶向蓄积、光热和光动力协同治疗杀伤肿瘤细胞等多功能活性。具体是一类苯并吲哚七甲川花菁染料及其制备方法，以及将其作为近红外荧光探针在活细胞成像研究、活体近红外光学分子影像中的应用，同步实现精确高效的光热和光动力抗肿瘤效应。可应用于肿瘤近红外在体光学成像和光声成像，应用于光学辅助手术导航，同时具有高效抗肿瘤功能，如光热和光动力杀伤能力，以实现既可以对目标组织靶向实时显像的同时又可特异性杀伤肿瘤细胞。反应条件温和，步骤简单，易于操作，原料成本低的苯并吲哚七甲川菁染料的制备方法。
附图说明
图1是本发明实施例提供的染料CyBI7的紫外吸收和荧光发射图谱，横坐标为波长(nm)，纵坐标左边为吸收值，右边为发射强度。
图2是本发明实施例提供的染料CyBI7的体外光诱导升温情况示意图。
图3是本发明实施例提供的染料CyBI7在近红外激光照射后的单态氧生成情况示意图。
图4是本发明实施例提供的染料CyBI7蓄积于肿瘤细胞的线粒体示意图。
图5是本发明实施例提供的CCK-8检测CyBI7的光诱导细胞杀伤效应示意图。
图6是本发明实施例提供的染料CyBI7的在体成像示意图；
图中：(A)为经静脉给予乳腺癌小鼠在48小时内全身近红外成像；(B)为 24小时连续观测荧光强度变化图。
图7是本发明实施例提供的CyBI7经静脉给予小鼠48小时内全身各器官的荧光图像和强度示意图；
图中：(A)为离体器官荧光图像；(B)为离体器官荧光强度图，其中1为心脏、2为肝脏、3为脾脏、4为肺、5为胃、6为肾脏、7为肿瘤。
图8是本发明实施例提供的染料CyBIC7-Tz的在体成像示意图；
图中：(A)为经静脉给予乳腺癌小鼠在48小时内全身近红外成像；(B)为 24小时连续观测荧光强度变化图。
图9是本发明实施例提供的CyBIC7-Tz经静脉给予小鼠48小时内全身各器官的荧光图像和强度示意图；
图中：(A)为离体器官荧光图像；(B)为离体器官荧光强度图，其中1为心脏、2为肝脏、3为脾脏、4为肺、5为胃、6为肾脏、7为肿瘤。
图10是本发明实施例提供的CyBI7经静脉给予乳腺癌小鼠经激光照射后肿瘤生长情况；
图中：(A)为肿瘤大小变化实物图；(B)为肿瘤生长曲线图。
图11是本发明实施例提供的CyBI7经激光照射后对提高荷瘤小鼠生存率的情况示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有吲哚类七甲川花菁染料在体注射量较大；价格昂贵并且稳定性较差的问题。本发明的苯并吲哚七甲川花菁染料具有近红外吸收、肿瘤特异标记功能与抗肿瘤光热和光动力效应。本发明所制备的苯并吲哚七甲川菁染料具有快速的肿瘤富集时间，为肿瘤的靶向诊治及生物学研究提供新方法和新理念，对各种肿瘤的早期诊断和治疗具有重大意义。
下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
本发明实施例提供的共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料(CyBI7)的结构式为：
R1为C1-6烷基、(CH2)pOR3或(CH2)pC6H5；
R2为氢、甲基、羟基、卤素、硝基、苄氧基、烷氧基或水溶性基团SO3R4；
水溶性基团SO3R4中R4为氢或钠离子或钾离子；
Y-为卤素离子、PF6 -或TsO-；
上述化合物的R1为C1-6烷基；
上述化合物的R1最优选为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；
上述化合物的R2为水溶性基团SO3R4；
上述化合物中水溶性基团SO3R4中R4为钾离子K+。
本发明制备的苯并吲哚七甲川菁荧光探针具有通式Ⅰ的结构：
其中：
R1为C1-6烷基、(CH2)pOR3或(CH2)pC6H5；
R2为氢、甲基、羟基、卤素、硝基、苄氧基、烷氧基或水溶性基团SO3R4；
R3为氢或C1-6烷基；
水溶性基团SO3R4中R4为氢或钠离子或钾离子；
Y-为卤素离子、PF6 -或TsO-；
X为Cl、Br或S(CH2)nCOR5；
R5为OH、II或III；
S(CH2)nCOR5和Ⅱ中n、m为2～6的整数；
(CH2)pC6H5中p为1～6的整数；
上述化合物的R1为C1-6烷基；
上述化合物的R1最优选为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；
上述化合物的R2为水溶性基团SO3R4；
上述化合物中水溶性基团SO3R4中R4为钾离子K+。
本发明实施例提供的共轭链中位功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的合成方法包括以下步骤：
S101：在DMF和CH2Cl2的混合液中，逐滴滴入POCl3，然后再滴加环己酮；混合液在氮气氛围中回流3小时，最后冷却到室温得到中位带有氯取代基的七甲川缩合剂A；其中环己酮：POCl3：DMF的摩尔比是1：5：15；
S102：将苯并吲哚季铵盐B和制得的带有氯取代基的七甲川缩合剂A在冰醋酸与醋酸酐中反应回流1～2小时，制得桥链中位氯取代的对称七甲川菁染料CyIC7；吲哚季铵盐B和带有氯取代基的五甲川缩合剂A的投料摩尔比为2:1；
S103：将制得化合物CyBI7与巯基烷基酸HS(CH2)nCOOH在水热合成反应釜中反应得中位带活性羧基七甲川菁染料CyIC7，反应原料CyBI7与 HS(CH2)nCOOH投料摩尔比为1:4，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF，反应温度70～120℃，反应时间24～48小时。
在本发明的优选实施例中，步骤S101的反应式：
在本发明的优选实施例中，步骤S102的反应式：
在本发明的优选实施例中，步骤S103的反应式：
本发明的苯并吲哚七甲川菁荧光探针的合成方法包括：
步骤一，将制得的五甲川菁染料CyBIC7与2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TSTU在三乙胺的催化条件下反应制得中位带活性琥珀酰亚胺七甲川菁染料CyBIC7-NHS，反应溶剂是二甲基亚砜DMSO，反应温度常温，反应时间1小时，五甲川菁染料CyBIC7与TSTU的投料摩尔比为1:4；
步骤二，制得的化合物CyIC-NHS与Tz，在三乙胺的催化条件下反应制得 CyBIC7-Tz，反应溶剂为二甲基亚砜，反应条件为常温避光反应12小时，CyBIC7-NHS与Tz的投料摩尔比为1:3。
在本发明的优选实施例中，步骤一反应式为：
在本发明的优选实施例中，步骤二反应式为：
用本发明的制备方法合成的苯并吲哚七甲川菁染料CyBIC和CyBIC7-Tz作为生物荧光探针应用于活细胞荧光成像和小动物在体成像以及肿瘤光治疗。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步的描述。
实施例1
五甲川缩合剂化合物A的制备：
在冰浴下将35mL干燥二氯甲烷和37mL三氯氧磷的溶液滴入80mL干燥二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰(1:1，v/v)的混合液中。维持0℃以下，10g(0.10mol) 环己酮逐滴加入至反应液，然后缓慢升温至回流反应3h。停止反应，冰水浴冷却，将反应液分批倒入200g碎冰中。大量红色固体析出。减压过滤，固体以冰冻的丙酮分批少量洗涤至黄色，真空抽干得粗品，用丙酮重结晶得黄色固体(化合物A)12.86g，收率：73％，熔点：130-132℃。
实施例2
染料CyBI7的合成：
将0.4g苯并吲哚季铵盐B和0.1g七甲川缩合剂C在5mL的乙酸酐中，80℃下反应回流1～2小时，苯并吲哚季铵盐B和七甲川缩合剂C的投料摩尔比严格按2:1，当投料摩尔比小于2:1时，会生成五甲川半菁染料副产物。之后将反应液倒入100g冰水中淬灭，再向冰水中加入100mL CH2Cl2，萃取，将有机层减压旋干后柱色谱分离(石油醚：二氯甲烷，1:20v/v)，然后把分离出来的产物溶液浓缩至2mL,再向浓缩液中加入20mL的乙醚析出固体，过滤，得带有金属光泽的土黄色染料0.21g。产物结构鉴定的核磁和质谱数据如下：
CyBI7：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.00(t,6H,J＝8.0Hz, CH3CH2-),1.81-1.90(m,6H,CH3CH2-,CH2-CH2-CH2),1.95(s,12H,CH3CCH3), 2.75(t,4H,J＝8.0Hz,CH2-CH2-CH2),4.33(t,4H,J＝8.0Hz,NCH2-),6.38(d,2H,J ＝16.0Hz,CH＝CH),7.52(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.66(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.79 (d,2H,J＝8.0Hz,ArH),8.05-8.10(m,4H,ArH),8.29(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),8.37 (d,2H,J＝16.0Hz,CH＝CH).HRMS(ESI)calculatedfor C44H 48ClN2 +:639.3501, found:639.3487。
实施例3
染料CyBIC7的合成：
将0.5g染料CyBI7与1mL巯基丙酸HS(CH2)2COOH加入8mLDMF的密封反应釜中，85℃反应24小时，得到中位带活性羧基五甲川菁染料CyBIC7。之后将反应液倒入150g冰水中淬灭，再向冰水中加入150mL CH2Cl2，萃取，将有机层减压旋干后柱色谱分离(石油醚：二氯甲烷，1:10v/v)，然后把分离出来的产物溶液浓缩至2mL,再向浓缩液中加入25mL的乙醚析出固体，过滤，得带有金属光泽的紫黑色染料40.23g，产率42.6％。产物结构鉴定的核磁和质谱数据如下：
CyBIC7:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):1.00(t,6H,J＝8.0Hz, CH3CH2-),1.07-1.11(m,2H,CH2-CH2-CH2),1.81-1.86(m,4H,CH3CH2-),1.98(s, 12H,CH3CCH3),2.62(t,2H,J＝4.0Hz,CH2CH2),2.70(t,2H,J＝4.0Hz,CH2CH2), 3.06(t,4H,J＝8.0Hz,CH2-CH2-CH2),4.30(t,4H,J＝8.0Hz,NCH2-),6.38(d,2H,J ＝16.0Hz,CH＝CH),7.52(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.65(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.77 (d,2H,J＝8.0Hz,ArH),8.05-8.10(m,4H,ArH),8.31(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),8.85 (d,2H,J＝16.0Hz,CH＝CH).HRMS(ESI)calculated forC47H53N2O2S+:709.3822, found:709.3786.
实施例5
化合物CyBIC7-Tz的制备：
(1)将0.01mmol化合物CyBIC7与0.04mmol 2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)加入2mL的DMSO中，再加入0.02mmol催化剂三乙胺，常温避光反应1h，得到中位带活性琥珀酰亚胺七甲川荧光探针 CyBIC7-NHS，由于CyBIC7-NHS易水解，直接用于下步反应。
(2)将含有1mg CyBIC7-NHS的400uL DMSO加入含有1mgTz的 400uLDMSO中，再加入15uL三乙胺，常温搅拌避光反应过夜。采用HPLC分离，分离条件Prep-HPLC C18150×19mmcolumn，10mM NH4HCO3，5％～40％ (15min)ofACN。产物CyBIC7-Tz高分辨质谱数据分析如下：
CyIBC7-Tz:calculated Mr＝876.4502for C56H59N7OS,found m/z＝892.4647([Mr+NH4-2H]).
实施例6
化合物CyBI7的光谱特性：
在万分之一天平上精确称量CyBI7样品，首先配置化合物CyBI7的二甲基亚砜(DMSO)母液，浓度为10mM；然后使用甲醇进行稀释得到测试液，浓度为1μM最大吸收光谱和发射光谱分别用Shimazu UV 2450紫外近红外分光光度计和Fluo-3荧光光谱仪测定。用朗伯-比尔定律计算化合物的摩尔吸光系数。计算公式为A＝εcb，式中A代表吸收强度，ε表示摩尔消光系数，c为化合物的浓度(单位为mol/L)，b为石英池的厚度(单位为cm)。测试结果表明CyBI7其紫外吸收光谱具有两个吸收峰，最大吸收峰在818nm，荧光发射峰在837nm(见图1)，紫外吸收光谱和荧光发射光谱不成镜像对称，其斯托克斯位移值较小，大约为20nm左右，染料的摩尔消光系数较大，达到105。
实施例7
化合物CyBI7光照下的产热效应：
将化合物CyBI7用二甲基亚砜(DMSO)配制成10mM浓度的储存液，置于 -20℃避光保存。将以上配置的化合物的储存液用PBS稀释，配制成12.8μM (10μg/Ml)的检测液加入200μl的EP管中。将EP管置于808nm、1W/cm2的近红外激光下各孔分别被照射100秒，同时每十秒监测并记录温度的变化，结果见图2。结果发现化合物CyBI7的升温效应特别显著：在受照1-2分钟后，溶液温度接近50℃(显著高于临床批准使用的非肿瘤靶向性的吲哚菁绿ICG以及 IR780所产生的温度)，表明我们所合成的这一类化合物具有较优异的光热抗肿瘤特性。
实施例8
染料CyBI7光照下单态氧的产生：向100μl、12.8μM(10μg/mL)的CyBI7 的水溶液中加入MB探针，使MB浓度为1.25μM。接着将上述溶液充分混匀后，给予808nm、1W/cm2的近红外激光分别照射0、1、2、3、4分钟。照射结束后立即将溶液收集到比色皿中，然后迅速地在紫外分光光度计上检测溶液在 680nm处的紫外吸收光谱(以该吸收峰处的吸光度值来衡量单态氧的生成)。如图3显示，结果发现随着接受近红外激光照射时间的增长，产生的单态氧也多，这为实现肿瘤光动力治疗提供可行性。
实施例9
染料CyBI7对细胞线粒体的定位：
细胞系选用好鼠乳腺癌细胞4T1，以含10％胎牛血清的RPMI1640培养基于 37℃，5％CO2条件下培养。取对数生长期的细胞，消化离心后接种在共聚焦培养皿中，培养过夜。次日弃去培养基，于培养皿中分别加入浓度为5μM的CyBI7，与37℃，5％CO2条件下孵育30分钟。然后用PBS洗三次，以浓度为10μM的 rhodamine 123孵育细胞15分钟。PBS洗三遍后，用4％的多聚甲醛固定细胞，然后以浓度为4μg/ml的DAPI复染细胞核5分钟。其荧光信号用Leica TCS激光共聚焦显微镜成像。结果表明，CyBI7在体外培养下具有活细胞膜通透性，染料能穿过细胞膜对细胞质进行选择性染色，细胞质发出红色荧光，细胞核几乎无荧光，可作为活细胞标记染料。并且红色荧光信号可与线粒体绿色荧光信号完全重合。证实了染料CyBI7进入细胞后，主要分布在细胞线粒体内。如图4 所示。
实施例10
染料CyBI7体外光诱导细胞毒性研究：
将1×10-3M染料储存液，以RPMI1640培养液稀释成工作液，阴性对照为含0.1％DMSO的RPMI1640培养液，采用CCK-8法分析染料对细胞的毒性。取对数生长期的细胞，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液稀释成5×104/mL 的单细胞悬液，以100μL/孔加入96孔培养板内，置于37℃5％的CO2的培养箱隔夜培养。然后向细胞中分别加入不同浓度的化合物CyBI7并作用0.5小时。接下来细胞被给予或不给予近红外激光(808nm、1W/cm2)照射，持续3分钟。照射完后细胞的相对活性被通过CCK-8试验检测获得，它们的CCK-8检测结果如图6所示。结果表明，这一类线粒体靶向的荧光小分子具有显著的浓度依赖性的光学杀伤效应。
实施例11
染料CyBI7在小鼠活体的分子影像实验：
乳腺癌裸鼠荷瘤模型的建立：调整鼠乳腺癌细胞4T1为对数生长期后，用 0.25％胰蛋白酶消化，含10％的胎牛血清的RPMI1640培养液重悬，PBS溶液洗涤两次后，用PBS溶液制备成单细胞悬液，稀释成细胞密度为1×107/mL，用1mL 注射器抽取肿瘤细胞悬液(1×106)接种于裸鼠前肢背部外侧皮下，每组6只裸鼠，待肿瘤长至2mm左右进行光学成像检测。
在西安电子科技大学生命科学技术学院分子影像中心自行搭建的系统基础上，在上述建立的乳腺癌裸鼠荷瘤模型上，将CyBI7染料以0.2mg/kg/mouse通过尾静脉注射到到所建立的乳腺癌裸鼠荷瘤模型上，以2～3％异氟烷吸入麻醉小鼠，采用FMT光学成像系统对裸鼠进行荧光成像，连续观测24小时。通过对动物移植瘤模型的活体成像(图6A、图6B)，实验结果表明尾静脉给药7h后，化合物CyBI7展现出较好的肿瘤优先蓄积特性，且小鼠自发荧光较弱。
离体器官的荧光图像也表明探针CyBI7在肿瘤部位有较强的聚集(图7A、图7B)，表现出较好的肿瘤靶向特异性，并且在活体中易于被排泄。CyBI7是一类良好的在体荧光探针，具有肿瘤优选蓄积特性，为肿瘤活体显像、边界区分，以及成像引导下的精确光学治疗等具有重要的意义。
实施例12
染料CyBIC7-Tz在小鼠活体的分子影像实验：
在上述实施例11中建立的乳腺癌裸鼠荷瘤模型上，将CyBIC7-Tz染料以 0.2mg/kg/mouse通过尾静脉注射到到所建立的乳腺癌裸鼠荷瘤模型上，以2～3％异氟烷吸入麻醉小鼠，采用FMT光学成像系统对裸鼠进行荧光成像，连续观测 24小时。通过对动物移植瘤模型的活体成像(图8A、图8B)，实验结果表明尾静脉给药7h后，化合物CyBIC7-Tz在肿瘤处有荧光，且小鼠自发荧光较弱。离体器官的荧光图像也表明探针CyBIC7-Tz在肿瘤部位有聚集(图9A、图9B)，并且在活体中易于被排泄。CyBIC7-Tz是一类良好的在体荧光探针，为肿瘤活体显像、边界区分，以及成像引导下的精确光学治疗等具有重要的意义。
实施例13
基于CyBI7的乳腺癌光热治疗效果的实验研究
小鼠接种4T1肿瘤细胞后，将荷瘤小鼠随机分为4组(每组6只小鼠)：PBS、 CyBI7、CyBI7+激光、PBS+激光；待肿瘤体积长到约50mm3时进行治疗(肿瘤体积＝1/2×长径2×横径)。激光组：将染料CyBI7/PBS以0.8mg/kg/mouse尾静脉注入荷瘤小鼠体内24小时后，用808nm激光对准肿瘤区域用0.75w/cm2照射10 分钟。然后每隔2-3天记录小鼠肿瘤长径与横径，计算肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线。20天后处死试验动物，进行肿瘤组织HE染色。
结果显示：实染料CyBI7在激光照射后具有明显的抑制肿瘤生长的作用，肿瘤体积生长受到抑制，显著小于对照组(P＜0.01)。而PBS经激光照射与单纯染料CyBI7和PBS组相当，对肿瘤生长无抑制作用(图10)。组织学检查可见对照组(PBS、PBS+激光、CyBI7)肿瘤生长旺盛，无坏死灶，实验组(CyBI7+ 激光)肿瘤组织有广泛坏死。
实施例14
基于CyBI7乳腺癌光热治疗的安全性能评价
上述实施例12中，在治疗期间每隔2-3天对各组老鼠体重进行称量，结果未发现小鼠出现明显体重减轻、精神萎靡以及大小便异常，且可提高荷瘤小鼠的生存率(图11)。治疗20天，经处死后小鼠各主要组织器官包括心脏、肝、脾、肺、肾、胃进行病理学检查，与正常对照组比较未见明显异常。
结果表明，在本实验条件下，本发明染料CyBI7在经光热和光动力治疗后对荷瘤小鼠的肿瘤组织有显著杀伤作用，使肿瘤生长减慢，同时对其他正常组织器官无损害。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料，其特征在于，所述共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料CyBI7的结构式为：
R1为C1-6烷基、(CH2)pOR3或(CH2)pC6H5；
R2为氢、甲基、羟基、卤素、硝基、苄氧基、烷氧基或水溶性基团SO3R4；
水溶性基团SO3R4中R4为氢或钠离子或钾离子；
Y-为卤素离子、PF6 -或TsO-；
上述化合物的R1为C1-6烷基；
上述化合物的R1最优选为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；
上述化合物的R2为水溶性基团SO3R4；
上述化合物中水溶性基团SO3R4中R4为钾离子K+。
2.一种如权利要求1所述共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的制备方法，其特征在于，所述共轭链中位功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的制备方法包括：
步骤一，在DMF和CH2Cl2的混合液中，逐滴滴入POCl3，然后再滴加环己酮；混合液在氮气氛围中回流3小时，最后冷却到室温得到中位带有氯取代基的七甲川缩合剂A；其中环己酮：POCl3：DMF的摩尔比是1：5：15；
步骤二，将苯并吲哚季铵盐B和制得的带有氯取代基的七甲川缩合剂A在冰醋酸与醋酸酐中反应回流1～2小时，制得桥链中位氯取代的对称七甲川菁染料CyIC7；吲哚季铵盐B和带有氯取代基的五甲川缩合剂A的投料摩尔比为2:1；
步骤三，将制得化合物CyBI7与巯基烷基酸HS(CH2)nCOOH在水热合成反应釜中反应得中位带活性羧基七甲川菁染料CyIC7，反应原料CyBI7与HS(CH2)nCOOH投料摩尔比为1:4，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF，反应温度70～120℃，反应时间24～48小时。
3.如权利要求2所述的共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应式：
4.如权利要求2所述的共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应式：
5.如权利要求2所述的共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料的制备方法，其特征在于，所述步骤三的反应式：
6.一种由权利要求1所述共轭链功能化苯并吲哚七甲川花菁染料合成的苯并吲哚七甲川菁荧光探针，其特征在于，所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针具有通式：
其中：
R1为C1-6烷基、(CH2)pOR3或(CH2)pC6H5；
R2为氢、甲基、羟基、卤素、硝基、苄氧基、烷氧基或水溶性基团SO3R4；
R3为氢或C1-6烷基；
水溶性基团SO3R4中R4为氢或钠离子或钾离子；
Y-为卤素离子、PF6 -或TsO-；
X为Cl、Br或S(CH2)nCOR5；
R5为OH、II或III；
S(CH2)nCOR5和Ⅱ中n、m为2～6的整数；
(CH2)pC6H5中p为1～6的整数；
上述化合物的R1为C1-6烷基；
上述化合物的R1最优选为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；
上述化合物的R2为水溶性基团SO3R4；
上述化合物中水溶性基团SO3R4中R4为钾离子K+。
7.一种如权利要求6所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针的合成方法，其特征在于，所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针的合成方法包括以下步骤：
步骤一，将制得的五甲川菁染料CyBIC7与2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TSTU在三乙胺的催化条件下反应制得中位带活性琥珀酰亚胺七甲川菁染料CyBIC7-NHS，反应溶剂是二甲基亚砜DMSO，反应温度常温，反应时间1小时，五甲川菁染料CyBIC7与TSTU的投料摩尔比为1:4；
步骤二，制得的化合物CyIC-NHS与Tz，在三乙胺的催化条件下反应制得CyBIC7-Tz，反应溶剂为二甲基亚砜，反应条件为常温避光反应12小时，CyBIC7-NHS与Tz的投料摩尔比为1:3。
8.如权利要求7所述的苯并吲哚七甲川菁荧光探针的合成方法，其特征在于，所述步骤一的反应式为：
9.如权利要求7所述的苯并吲哚七甲川菁荧光探针的合成方法，其特征在于，所述步骤二反应式为：
10.一种权利要求6所述苯并吲哚七甲川菁荧光探针在活细胞荧光成像和小动物在体成像以及肿瘤光治疗中的应用。
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| CN105419781A (zh) * | 2015-11-03 | 2016-03-23 | 西安电子科技大学 | 一种基于点击化学的肿瘤标记探针、制备方法及应用 |
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2018
- 2018-09-05 CN CN201811034214.5A patent/CN109370247A/zh active Pending
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