CN114671802A - 一种高纯度依巴斯汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度依巴斯汀的制备方法，以4‑氯‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑1‑丁酮为起始原料，与4‑羟基哌啶缩合得4‑氯‑1‑(4‑(1，1‑二甲基乙基)苯基‑4‑(4‑羟基‑1‑哌啶基)‑丁烷酮)，以甲基异丁基甲酮或甲苯为溶剂，加入二苯甲醇，缩合得到依巴斯汀，所得的依巴斯汀，通过成盐进行纯化后游离，所得到的依巴斯汀成品纯度大于99.9％，单杂小于0.1％，符合依巴斯汀药典质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种高纯度依巴斯汀的制备方法。
背景技术
依巴斯汀属于新型氯哌啶类长效、非镇定型第二代组胺H1受体拮抗剂，用于季节性、过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹等疾患的治疗，具有强效、长效、高选择性的特点，对中枢神经系统的胆碱能受体没有拮抗作用，代谢产物具有更强的抗组胺作用，此外，最近国外研究还表明其具有抗新生血管生成的作用，有望应用于哮喘和气管炎的治疗。
目前已公开的适合工业生产制备依巴斯汀的方法主要有两种：
第一种：4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮和4-羟基哌啶缩合生成1-(4-叔丁基苯基)-4-(4-羟基-1-哌啶基)-1-丁酮，再与二苯基溴甲烷缩合生成依巴斯汀。该方法使用的二苯基溴甲烷，为液体，稳定性差，不易保存，毒性较大且成本较高，不利于工业化生产。
第二种：二苯甲醇和4-羟基哌啶缩合生成4-二苯甲氧基哌啶，再与4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮缩合生成依巴斯汀。该方法生成的中间体熔点较低，积易氧化，不利于工业化生产中中间体的储存及运输。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度依巴斯汀的制备方法，提高产品纯度，降低制备成本，利于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种高纯度依巴斯汀的制备方法，以4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮为起始原料，与4-羟基哌啶催化缩合得4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)，再与二苯甲醇缩合得到依巴斯汀；将制得的依巴斯汀成盐，进行纯化处理后游离精制后得到纯度大于99.9％的依巴斯汀。
该制备方法的反应式如下：
所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，包括以下步骤：
1)以4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮、4-羟基哌啶为原料，在催化剂的条件下，加热回流带水，反应结束后经酸洗碱洗、萃取得到4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)；
2)再加入二苯甲醇在缩合剂的条件下加热回流带水得依巴斯汀；
3)将步骤2)制得的依巴斯汀中加入大分子酸，在甲苯或甲基异丁基甲酮为溶剂中，生成盐析出，离心得到依巴斯汀的盐，用溶剂纯化除杂后，得到高纯度的依巴斯汀盐，然后游离精制得到高纯度的依巴斯汀成品。
所述催化剂选自碘化钾，碘化亚铜。
所述的缩合剂选自对甲苯磺酸，硫酸；其摩尔用量为所述二苯甲醇摩尔量的0.5～1倍，优选为0.7～0.9倍。
所述大分子酸选自硫酸，磷酸，草酸，马来酸，富马酸和对甲苯磺酸，优选为马来酸，富马酸；其摩尔用量为所述依巴斯汀的1-1.5倍，优选为1.2～1.5倍。
所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，用于纯化的有机溶剂选自甲苯，甲基异丁基甲酮，二甲苯，氯苯，二氯甲烷。
所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，用于精制的溶剂选自乙醇，甲醇，异丙醇。
所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，缩合反应回流的时间为4—6h。
所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，成盐的反应时间为1-2h。
所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，步骤如下：
1)将4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮加入甲苯溶液中，分别加入4-羟基哌啶，碳酸氢钠和碘化钾，升温至回流反应完全，降温至室温，用饱和食盐水水洗一次，3N的盐酸萃取后，水层用氢氧化钠调至pH值10-11，用乙酸乙酯萃取后，有机层蒸干，加入正己烷，离心甩料得4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)；
2)取4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)，甲苯磺酸，甲基异丁基甲酮升温至回流，滴加二苯甲醇的甲基异丁基甲酮溶液，滴完后继续反应至完全；
3)饱和盐水洗涤一次，10％的氢氧化钠洗涤一次，3N的盐酸洗涤一次后，加入富马酸，升温至回流反应，降温离心甩滤，固体用甲苯打浆两次，固体加入甲酮，10％氢氧化钠室温搅拌，分层，有机层有水洗次后，拉干，加入乙醇，重结晶后，降温至-5-5℃，烘干后得到高纯度依巴斯汀。
所得的依巴斯汀盐通过碱游离后，用甲醇，乙醇，异丙醇中的一种，所得的依巴斯汀成品纯度大于99.9％，单杂小于0.1％，符合依巴斯汀药典质量标准。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明提供的高纯度依巴斯汀的制备方法，以4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮为起始原料，与4-羟基哌啶缩合得4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)，继续加入二苯甲醇，缩合后得到依巴斯汀，然后将所得的依巴斯汀，通过成盐进行纯化除杂精制后游离，得到的依巴斯汀成品纯度大于99.9％，单杂小于0.1％，符合依巴斯汀药典质量标准。是一种新的依巴斯汀的制备和纯化方法，具有很好的工业化前景。
附图说明
图1是实施例1产品HPLC图；
图2是实施例2产品HPLC图；
图3是实施例3产品HPLC图；
具体实施方式
下面结合实施例对本申请做进一步说明。
以下实施例中，产品纯度的检测方法为高效液相方法，主要检测仪器为赛默飞ULtiMate3000。检测方法为：流动相：乙腈：磷酸盐缓冲液＝70：30；色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Water Xbridge C18 250mm*4.6mm，5um或效能相当)。检测波长：210nm，柱温：25℃，流速：1.0ml/min，进样量：20ul。
实施例1
一种依巴斯汀的制备及纯化方法，包括以下步骤：
1)将20kg 4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮加入90kg甲苯溶液中，分别加入4-羟基哌啶8.0kg，14.2kg碳酸氢钠和2.0kg碘化钾，升温至回流反应10h，降温至室温，用40kg饱和食盐水水洗一次，40kg 3N的盐酸萃取后，水层用10％的氢氧化钠调至pH值10-11，用54kg乙酸乙酯萃取后，有机层蒸干，加入正己烷26kg，离心甩料得19.6kg 4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)。
2)将19.6kg 4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)，甲苯磺酸13.5kg，甲基异丁基甲酮59kg升温至回流，滴加23.4kg二苯甲醇的甲基异丁基甲酮溶液，滴完后继续反应5h，饱和盐水洗涤一次，10％的氢氧化钠洗涤一次，3N的盐酸洗涤一次后，加入11.2kg的富马酸，升温至回流反应1h，降温离心甩滤，固体用(125kg×2)甲苯打浆两次，固体加入67kg甲酮，10％氢氧化钠室温搅拌1h后，分层，有机层有水洗3次后，拉干，加入112kg乙醇，重结晶后，降温至-5-5℃，烘干后得到11.5kg依巴斯汀。
对产品进行检测，结果如图1所示，纯度大于99.9％，单杂小于0.1％。
实施例2
一种依巴斯汀的制备及纯化方法，包括以下步骤：
1)将20kg 4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮加入95kg甲基异丁基甲酮溶液中，分别加入4-羟基哌啶8.0kg，14.2kg碳酸氢钠和2.0kg碘化钾，升温至回流反应10h，降温至室温，用40kg饱和食盐水水洗一次，40kg 3N的盐酸萃取后，水层用10％的氢氧化钠调至pH值10-11，用54kg乙酸乙酯萃取后，有机层蒸干，加入正己烷26kg，离心甩料得20.2kg 4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)。
2)将20.2kg 4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)，对甲苯磺酸14.1kg，甲基异丁基甲酮59kg升温至回流，滴加25.3kg二苯甲醇的甲基异丁基甲酮溶液，滴完后继续反应5h，饱和盐水洗涤一次，10％的氢氧化钠洗涤一次，3N的盐酸洗涤一次后，加入11.7kg的马来酸，升温至回流反应1h，降温离心甩滤，固体用(130kg×2)甲基异丁基甲酮打浆两次，固体加入70kg甲酮，10％氢氧化钠室温搅拌1h后，分层，有机层有水洗3次后，拉干，加入118kg甲醇，重结晶后，降温至-5-5℃，烘干后得到11.2kg依巴斯汀。
对产品进行检测，结果如图2所示，纯度大于99.9％，单杂小于0.1％。
实施例3
一种依巴斯汀的制备及纯化方法，包括以下步骤：
1)将20kg 4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮加入90kg甲苯溶液中，分别加入4-羟基哌啶8.0kg，14.2kg碳酸氢钠和2.0kg碘化钾，升温至回流反应10h，降温至室温，用40kg饱和食盐水水洗一次，40kg 3N的盐酸萃取后，水层用10％的氢氧化钠调至pH值10-11，用54kg乙酸乙酯萃取后，有机层蒸干，加入正己烷26kg，离心甩料得20.0kg 4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)。
2)将4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)20.kg，对甲苯磺酸14.0kg，甲基异丁基甲酮59kg升温至回流，滴加25.0kg二苯甲醇的甲基异丁基甲酮溶液，滴完后继续反应5h，饱和盐水洗涤一次，10％的氢氧化钠洗涤一次，3N的盐酸洗涤一次后，加入10.0kg的磷酸，升温至回流反应1h，降温离心甩滤，固体用(100kg×2)甲基异丁基甲酮打浆两次，固体加入70kg甲酮，10％氢氧化钠室温搅拌1h后，分层，有机层有水洗3次后，拉干，加入120kg异丙醇，重结晶后，降温至-5-5℃，烘干后得到10.5kg依巴斯汀。
对产品进行检测，结果如图3所示，纯度大于99.9％，单杂小于0.1％。
Claims (10)
1.一种高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：以4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮为起始原料，与4-羟基哌啶催化缩合得4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)，再与二苯甲醇缩合得到依巴斯汀；将制得的依巴斯汀成盐，进行纯化处理后游离精制后得到纯度大于99.9％的依巴斯汀。
2.根据权利要求1所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮、4-羟基哌啶为原料，在催化剂的条件下，加热回流带水，反应结束后经酸洗碱洗、萃取得到4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)；
2)再加入二苯甲醇在缩合剂的条件下加热回流带水得依巴斯汀；
3)将步骤2)制得的依巴斯汀中加入大分子酸，在甲苯或甲基异丁基甲酮为溶剂中，生成盐析出，离心得到依巴斯汀的盐，用溶剂纯化除杂后，得到高纯度的依巴斯汀盐，然后游离精制得到高纯度的依巴斯汀成品。
3.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自碘化钾，碘化亚铜。
4.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：所述的缩合剂选自对甲苯磺酸，硫酸；其摩尔用量为所述二苯甲醇摩尔量的0.5～1倍。
5.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：所述大分子酸选自硫酸，磷酸，草酸，马来酸，富马酸和对甲苯磺酸；其摩尔用量为所述依巴斯汀的1-1.5倍。
6.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：用于纯化的有机溶剂选自甲苯，甲基异丁基甲酮，二甲苯，氯苯，二氯甲烷。
7.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：用于精制的溶剂选自乙醇，甲醇，异丙醇。
8.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：缩合反应回流的时间为4-6h。
9.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：成盐的反应时间为1-2h。
10.根据权利要求2所述的高纯度依巴斯汀的制备方法，其特征在于：
1)将4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮加入甲苯溶液中，分别加入4-羟基哌啶，碳酸氢钠和碘化钾，升温至回流反应完全，降温至室温，用饱和食盐水水洗一次，3N的盐酸萃取后，水层用氢氧化钠调至pH值10-11，用乙酸乙酯萃取后，有机层蒸干，加入正己烷，离心甩料得4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)；
2)取4-氯-1-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基-4-(4-羟基-1-哌啶基)-丁烷酮)，甲苯磺酸，甲基异丁基甲酮升温至回流，滴加二苯甲醇的甲基异丁基甲酮溶液，滴完后继续反应至完全；
3)饱和盐水洗涤一次，10％的氢氧化钠洗涤一次，3N的盐酸洗涤一次后，加入富马酸，升温至回流反应，降温离心甩滤，固体用甲苯打浆两次，固体加入甲酮，10％氢氧化钠室温搅拌，分层，有机层有水洗次后，拉干，加入乙醇，重结晶后，降温至-5-5℃，烘干后得到高纯度依巴斯汀。
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