CN114660196A - 含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，涉及分析化学领域。本发明通过分别制备混合标准溶液A和混合标准溶液B，并采用两种不同的色谱条件分别检测供试品溶液，在第一色谱条件下检测供试品溶液中甘露醇和艾杜糖醇的含量，在第二色谱条件下检测供试品溶液中麦芽糖醇的含量，使用特定的色谱柱、流动相和柱温，去除影响待测组分的干扰物，可以大幅度提高检测的准确度，准确测定了含多组分复方山梨醇溶液的药品中的甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇和山梨醇的含量，解决了分析领域的技术难题，而且本发明使用了低毒性、常用的化学试剂，降低了检测物力成本，具有良好的经济效益和社会应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域，尤其涉及一种含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法。
背景技术
含多组分复方山梨醇溶液的药品，是一种复方制剂，处方中含氯离子、钠离子、钾离子、钙离子、乳酸离子及山梨醇，此种药品适应症为调节体液、电解质及酸碱平衡药，作为体液补充药，用于代谢性酸中毒或有代谢性酸中毒并需要补充热量的脱水病例，尤适用于糖尿病患者。
有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物、以及贮藏过程中的降解产物等，药品中有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，有关物质的含量是反映药品纯度的直接指标，有关物质会影响到药品的纯度和质量，从而影响药品的安全性和有效性，需要建立有关物质的分析方法来控制这些杂质的含量。含多组分复方山梨醇溶液的药品的原料为山梨醇，山梨醇原料中的主要有关物质(有机杂质)有甘露醇、艾杜糖醇和麦芽糖醇，需要建立检测方法来检测这些有关物质的含量，从而控制药品的质量。
目前关于甘露醇、艾杜糖醇和麦芽糖醇的分析检测，一般使用高效液相分析方法进行检测，且多使用强阳离子钙型交换柱和示差检测器进行检测，由于含多组分复方山梨醇溶液的药品中含有乳酸，采用该方法检测含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质容易造成干扰，不能很好的与山梨醇的有关物质成分进行分离，从而导致检测的准确度大大降低，因此，需要建立新的分析方法，将甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、山梨醇与组分中的干扰成分分离，达到准确测定的目的。
发明内容
针对背景技术提出的问题，本发明的目的在于提出一种含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，本发明的测定方法能够准确测定含多组分复方山梨醇溶液的药品中甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇和山梨醇的含量，解决了分析领域的技术难题，具有良好的经济效益和社会应用价值。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，包括以下步骤：
(1)将甘露醇、艾杜糖醇和山梨醇配制成混合标准溶液A，将麦芽糖醇和山梨醇配制成混合标准溶液B；
(2)取含多组分复方山梨醇溶液的药品配置成供试品溶液，待上机检测；
(3)甘露醇和艾杜糖醇检测：采用液相色谱仪并按照第一色谱条件，分别对混合标准溶液A和供试品溶液进行检测，第一色谱条件如下：柱温为70℃～85℃，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱，流动相选自乙腈和水中的任意一种或两种的组合；
(4)麦芽糖醇检测：采用液相色谱仪并按照第二色谱条件，分别对混合标准溶液B和供试品溶液进行检测，第二色谱条件如下：柱温为40℃～55℃，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子氢型交换柱，流动相为硫酸；
(5)通过步骤(3)中测得的混合标准溶液A和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中甘露醇、艾杜糖醇和单个未知杂质的含量；通过步骤(4)中测得的混合标准溶液B和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中麦芽糖醇和单个未知杂质的含量。
进一步的，在所述步骤(3)第一色谱条件中，流动相的流速为0.4ml/min，等度洗脱。
进一步的，在所述步骤(3)中，所述第一色谱条件的进样量为10～20μL。
进一步的，在所述步骤(4)中，硫酸的浓度为20～30mmol/L。
进一步的，在所述步骤(4)第二色谱条件中，流动相的流速为0.4ml/min，等度洗脱。
进一步的，在所述步骤(4)中，所述第二色谱条件的进样量为10～20μL。
进一步的，所述第一色谱条件的柱温为75℃。
进一步的，在所述步骤(4)中，所述第二色谱条件的柱温为45℃。
进一步的，所述步骤(3)和步骤(4)中的液相色谱仪的检测器均为示差折光检测器。
上述技术方案具有以下有益效果：将干扰物(乳酸)与甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、山梨醇分离，一直是本分析领域的技术难题，本技术方案通过在两种不同的色谱条件分别检测供试品溶液，在第一色谱条件下检测供试品溶液中甘露醇和艾杜糖醇的含量，在第二色谱条件下检测供试品溶液中麦芽糖醇的含量，使用特定的色谱柱、流动相和柱温，去除影响待测组分的干扰物，可以大幅度提高检测的准确度。本技术方案准确测定了含多组分复方山梨醇溶液的药品中的甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇和山梨醇的含量，解决了分析领域的技术难题，而且，三种已知杂质(甘露醇、艾杜糖醇和麦芽糖醇)在步骤(3)和(4)中，分别在30分钟内即可全部出峰，大幅提高了检测工作效率，人力成本低，同时，本技术方案使用了低毒性、常用的化学试剂，降低了检测物力成本，具有良好的经济效益和社会应用价值。
附图说明
图1为混合标准溶液A的甘露醇、艾杜糖醇和山梨醇的色谱图；
图2是实施例1步骤(3)中多组分复方山梨醇溶液的药品的色谱图；
图3为混合标准溶液B的色谱图；
图4为实施例1步骤(4)中多组分复方山梨醇溶液的药品的色谱图；
图5为使用欧洲药典的原料药山梨醇的有关物质检测方法的检测图；
具体实施方式
下面结合附图及具体实施方式进一步说明本发明的技术方案。
一种含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，包括以下步骤：
(1)将甘露醇、艾杜糖醇和山梨醇配制成混合标准溶液A，将麦芽糖醇和山梨醇按需要配制成混合标准溶液B；
(2)取含多组分复方山梨醇溶液的药品配置成供试品溶液，待上机检测；
(3)甘露醇和艾杜糖醇检测：采用液相色谱仪并按照第一色谱条件，分别对混合标准溶液A和供试品溶液进行检测，第一色谱条件如下：柱温为70℃～85℃，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱，流动相选自乙腈和水中的任意一种或两种的组合；本技术方案根据甘露醇和艾杜糖醇的分子结构，适用配位体交换法和尺寸排阻法，使用了钙为抗衡离子的色谱柱，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱。
(4)麦芽糖醇检测：采用液相色谱仪并按照第二色谱条件，分别对混合标准溶液B和供试品溶液进行检测，第二色谱条件如下：柱温为40℃～55℃，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子氢型交换柱，流动相为硫酸；根据麦芽糖醇和乳酸的分子结构，适用离子排阻色谱法，麦芽糖醇用尺寸排阻法分离，有机酸用离子排阻法分离，因此，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子氢型交换柱。
(5)通过步骤(3)中测得的混合标准溶液A和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中甘露醇、艾杜糖醇和单个未知杂质的含量；通过步骤(4)中测得的混合标准溶液B和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中麦芽糖醇和单个未知杂质的含量。
目前关于甘露醇、艾杜糖醇和麦芽糖醇的分析检测，一般使用高效液相分析方法进行检测，且多使用强阳离子钙型交换柱和示差检测器进行检测，由于含多组分复方山梨醇溶液的药品中含有乳酸，采用该方法检测含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质容易造成干扰，特别是乳酸会干扰麦芽糖醇的检测，干扰物(乳酸)不能很好的与山梨醇的有关物质成分进行分离，从而导致检测的准确度大大降低。
值得说明的是，将干扰物(乳酸)与甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、山梨醇分离，是本分析领域的技术难题，本技术方案根据干扰物(乳酸)与甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、山梨醇的分子机构，确定了不同的分离机理，对应使用不同保留机理的色谱柱和洗脱液，进而达到了分离目的，通过在两种不同的色谱条件分别检测供试品溶液，在第一色谱条件下检测供试品溶液中甘露醇和艾杜糖醇的含量，在第二色谱条件下检测供试品溶液中麦芽糖醇的含量，使用特定的色谱柱、流动相和柱温，去除影响待测组分的干扰物，可以大幅度提高检测的准确度。本技术方案准确测定了含多组分复方山梨醇溶液的药品中的甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇和山梨醇的含量，解决了分析领域的技术难题，而且，三种已知杂质(甘露醇、艾杜糖醇和麦芽糖醇)在步骤(3)和(4)中，分别在30分钟内即可全部出峰，大幅提高了检测工作效率，人力成本低，同时，本技术方案使用了低毒性、常用的化学试剂，降低了检测物力成本，具有良好的经济效益和社会应用价值。
进一步的说明，本技术方案的测定方法操作简便快速、灵敏准确，经过简单前处理，即可上机检测，检测时间短，同时，在检测过程中没有使用或产生对人类健康、生态环境有毒害的溶剂、试剂、副产物，所用耗材很少，具有绿色、环保、节约的技术优点。
值得说明的是，苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子交换柱中的强阳离子(抗衡离子)一般有H+、Ca2+、Pb2+等，这些强阳离子(抗衡离子)通常能缓和分离过程，分离的过程涉及两种或两种以上的机理同时作用，包括体积排阻、离子排斥、离子交换、配体交换、反相作用及正向作用，对于分离有机酸用的H型树脂来说，反相作用和离子排斥作用均为首要机理，由于强阳离子(抗衡离子)中Pb2+易造成环境污染，因此，本技术方案使用特定的Ca2+、H+强阳离子(抗衡离子)的色谱柱来建立方法，在步骤(3)和步骤(4)使用的色谱柱分别是磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱和磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子氢型交换柱。
具体来说，在所述步骤(1)中，在配制混合标准溶液A和混合标准溶液B时所用到的试剂均为标准品，纯度>98％。
值得说明的是，在所述步骤(3)中，甘露醇峰和艾杜糖醇峰的分离度和峰面积的RSD值应符合液相色谱法要求；在所述步骤(4)中，麦芽糖醇峰与相邻峰的分离度和峰面积的RSD值应符合液相色谱法要求。
进一步的说明，通过计算步骤(3)中甘露醇、艾杜糖醇和单个未知杂质的含量和步骤(4)中麦芽糖醇和单个未知杂质的含量的总和，得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中的杂质总量。
具体来说，在所述步骤(1)中，第一色谱条件中的流动相根据分离度适量添加水或乙腈，或者两者的组合。
进一步的说明，在所述步骤(3)第一色谱条件中，流动相的流速为0.4ml/min，等度洗脱。
进一步的说明，在所述步骤(3)中，所述第一色谱条件的进样量为10～20μL。
进一步的说明，在所述步骤(4)中，硫酸的浓度为20～30mmol/L。
值得说明的是，本技术方案中，在检测供试品溶液中麦芽糖醇含量时，采用的流动相为浓度较低的硫酸，其浓度仅为20～30mmol/L，具有低毒性和低环境污染的优点，且易获得。
进一步的说明，在所述步骤(4)第二色谱条件中，流动相的流速为0.4ml/min，等度洗脱。
进一步的说明，在所述步骤(4)中，所述第二色谱条件的进样量为10～20μL。
进一步的说明，在所述步骤(3)中，所述第一色谱条件的柱温为75℃。
进一步的说明，在所述步骤(4)中，所述第二色谱条件的柱温为45℃。
值得说明的是，色谱柱的柱温是影响供试品溶液中组分的保留时间的关键因素，本技术方案根据针对两种抗衡离子，相应选择了色谱柱的柱温。
进一步的说明，所述步骤(3)和步骤(4)中的液相色谱仪的检测器均为示差折光检测器。
实施例1
一种含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法
本实施例的测定方法使用的检测仪器和试剂如下：
仪器：分析天平、高效液相色谱仪(日本岛津)、示差折光检测器(日本岛津)、超纯水仪(美国Millipore公司)；
试剂：实验用水：超纯水标准品、甘露醇标准品、艾杜糖醇标准品、麦芽糖醇标准品、山梨醇标准品(纯度>98％)、硫酸(优级纯)、磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子氢型交换柱、磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱。
本实施例的测定方法包括以下步骤：
(1)将甘露醇标准品、艾杜糖醇标准品和山梨醇标准品按需要配制成混合标准溶液A，将麦芽糖醇标准品和山梨醇标准品按需要配制成混合标准溶液B；
(2)取含多组分复方山梨醇溶液的药品按照需要配置成供试品溶液，待上机检测；
(3)甘露醇和艾杜糖醇检测：采用液相色谱仪和按照第一色谱条件，对混合标准溶液A中的甘露醇、艾杜糖醇、山梨醇进行检测，检测结果如图1所示；采用液相色谱仪和按照第一色谱条件，对供试品溶液进行检测，检测结果如图2所示；其中，第一色谱条件如下：
检测器：示差折光检测器；
柱温：75℃；
色谱柱：磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱；
流动相：超纯水；
流速：0.4ml/min，等度洗脱；
进样量：20μL；
(4)麦芽糖醇检测：采用液相色谱仪并按照第二色谱条件，对混合标准溶液B中的麦芽糖醇进行检测，检测结果如图3所示；采用液相色谱仪并按照第二色谱条件，对供试品溶液分进行检测，检测结果如图4所示；其中，第二色谱条件如下：
检测器：示差折光检测器；
柱温：45℃
色谱柱：苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子氢型交换柱；
流动相：20mmol/L的硫酸；
流速：0.4ml/min，等度洗脱；
进样量：20μL；
(5)通过步骤(3)中测得的混合标准溶液A和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中甘露醇、艾杜糖醇和单个未知杂质的含量；通过步骤(4)中测得的混合标准溶液B和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中麦芽糖醇和单个未知杂质的含量。
具体的，从图1的检测结果可知，采用第一色谱条件进行检测时，混合供试品溶液标准溶液A中甘露醇的保留时间为20.265min，山梨醇的保留时间为24.057；艾杜糖醇的保留时间为26.997min；
从图2的检测结果可知，采用第一色谱条件进行检测时，供试品溶液中乳酸的保留时间为15.283min；甘露醇的保留时间为20.271min；山梨醇的保留时间为23.961；艾杜糖醇的保留时间为26.843min；
从图3的检测结果可知，采用第二色谱条件进行检测时，混合标准溶液B中麦芽糖醇的保留时间为10.273min；
从图4的检测结果可知，采用第二色谱条件进行检测时，供试品溶液中麦芽糖醇的保留时间为10.064min；山梨醇的保留时间为12.765min；乳酸的保留时间为15.477min。
实施例2
甘露醇和艾杜糖醇检测的专属性试验
分别配制甘露醇对照液、混合标准溶液A、供试品溶液、辅料溶液(不含甘露醇、艾杜糖醇和山梨醇)、供试品苛刻溶液、辅料苛刻溶液(不含甘露醇、艾杜糖醇、山梨醇)、空白溶液(超纯水)，使用实施例一中的实验仪器及第一色谱条件进行分析，其结果如表1所示，由此可见，辅料溶液、空白溶液(超纯水)和供试品溶液对甘露醇及艾杜糖醇的检测无干扰，含多组分复方山梨醇溶液的药品中甘露醇和艾杜糖醇的量能被准确测定。
表1步骤(3)的专属性试验
注1：甘露醇和山梨醇互为同分异构体，混合标准溶液A中使用的甘露醇含量为99.0％，按图谱中甘露醇峰面积和山梨醇峰面积以面积归一法计算，甘露醇峰面积占甘露醇和山梨醇的峰面积总和为99.1％，所以图谱中的山梨醇可能是由甘露醇对照品中引入。
具体的，表1中“－”表示未检出。
实施例3
甘露醇和艾杜糖醇检测的检测限、定量限：配制浓度为0.05mg/ml的甘露醇艾杜糖醇混合液、水，使用实施例1中的实验仪器及第一色谱条件进行分析，检测得到，两个杂质(甘露醇和艾杜糖醇)的信噪比均大于3：1，RSD≤20％，说明本技术方案的方法的检测限具有较高的灵敏度。配制浓度为0.15mg/ml的甘露醇艾杜糖醇混合液、水，使用实施例1中的实验仪器及第一色谱条件进行分析，检测得到，两个杂质(甘露醇和艾杜糖醇)的信噪比均大于10：1，RSD≤10％，说明本技术方案的定量限具有较高的灵敏度。
实施例4
甘露醇和艾杜糖醇检测的准确度：向不含甘露醇、艾杜糖醇和山梨醇辅料溶液中，添加浓度级别水平分别为0.15mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml的混合标准溶液A，使用实施例1中的实验仪器及第一色谱条件进行试验，每个浓度水平进行3次平行测定实验，来验证不同浓度的回收率和精密度，根据添加浓度和添加后测定浓度计算回收率。
具体的，通过检测结果可知，2种杂质在6个浓度水平下的回收率在98.5％～114.8％之间，测定数据RSD在0.2％～4.0％范围内，这充分说明，3次平行检测回收率数据结果符合药品分析方法验证要求，该检测方法准确性高、精密度好。
实施例5
甘露醇和艾杜糖醇检测的线性：配制浓度同实施例4的系列溶液，使用实施例1中的实验仪器及第一色谱条件进行试验，在0.15mg/ml L～1.5mg/ml浓度范围内，进行了6个不同浓度水平(0.15mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml)混合标准溶液A的检测和线性拟合。其结果如表2所示：
表2测定组分的线性范围、线性方程和相关系数
| 杂质 | 线性范围 | 相关系数 |
| 甘露醇 | 0.15～1.5mg/ml | r＝0.9966 |
| 艾杜糖醇 | 0.15～1.5mg/ml | r＝0.9965 |
实施例6
麦芽糖醇检测的专属性试验：配制麦芽糖醇对照液，供试品溶液，不含麦芽糖醇、山梨醇辅料溶液，供试品苛刻溶液，不含麦芽糖醇、山梨醇辅料苛刻溶液，超纯水，使用实施例1中的实验仪器及第二色谱条件进行分析，检测结果如下表3所示：
表3麦芽糖醇检测的专属性试验
具体的，表3中“－”表示未检出，从表3可知，辅料溶液(不含麦芽糖醇和山梨醇辅料溶液)、空白溶液(超纯水)、供试品溶液对麦芽糖醇的检测无干扰，多组分复方山梨醇溶液的药品中麦芽糖醇的量能被准确测定。
实施例7
麦芽糖醇检测中检测限和定量限的测定：配制浓度为0.05mg/ml的麦芽糖醇溶液、准备空白溶液(超纯水)，使用实施例1中的实验仪器及第二色谱条件进行分析，分析结果可知，两个杂质的信噪比均大于3：1，RSD≤20％，说明本技术方案的检测限具有较高的灵敏度。配制浓度为0.1mg/ml的麦芽糖醇溶液、准备空白溶液(超纯水)，使用实施例1中的实验仪器及第二色谱条件进行分析，两个杂质的信噪比均大于10：1，RSD≤10％，说明本方法的定量限具有较高的灵敏度。
实施例8
麦芽糖醇检测的准确度：向不含麦芽糖醇、山梨醇辅料溶液中，添加浓度级别水平分别为0.1mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml的混合标准溶液B，使用实施例1中的实验仪器及第二色谱条件进行试验，每个浓度水平进行3次平行测定实验，来验证不同浓度的回收率和精密度，根据添加浓度和添加后测定浓度计算回收率。
通过计算得到，2种杂质的6个浓度水平下的回收率在99.6％～100.1％之间，测定数据RSD值在0.2％～2.6％范围内，这充分说明，3次平行检测回收率数据结果符合药品分析方法验证要求，该检测方法准确性高、精密度好。
实施例9
麦芽糖醇检测的线性：配制浓度同实施例8的系列溶液，使用实施例1中的实验仪器及第二色谱条件进行试验，在0.1mg/ml L～1.5mg/ml浓度范围内，进行了6个不同浓度水平(0.1mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml)混合标准溶液B的检测和线性拟合，结果如表4所示：
表4麦芽糖醇测定组分的线性范围、线性方程和相关系数
| 杂质 | 线性范围 | 相关系数 |
| 麦芽糖醇 | 0.1～1.5mg/ml | r＝0.9985 |
实施例10
分别精密称取甘露醇、艾杜糖醇、山梨醇各25mg于量瓶中，用水稀释至25ml作为对照品溶液。取含多组分复方山梨醇溶液，经过一定的温度和时间降解后作为样品溶液，使用实施例1中的实验仪器及第一色谱条件，测定10份样品，按照外标法计算甘露醇、艾杜糖醇、未知杂质的含量，测定结果如表5所示：
表5第一色谱条件的检测物结果
| 甘露醇含量(mg/ml) | 艾杜糖醇含量(mg/ml) | 未知杂质(mg/ml) |
| ＜0.40 | ＜0.15 | 未检出 |
实施例11
分别精密称取麦芽糖醇、山梨醇25mg于量瓶中，用水稀释至25ml。作为对照品溶液，取含多组分复方山梨醇溶液，经过一定的温度和时间降解后作为样品溶液，使用实施例1中的实验仪器及第二色谱条件，测定10份样品，按照外标法计算麦芽糖醇和未知杂质的含量，测定结果如表6所示：
表6第二色谱条件的检测物结果
| 麦芽糖醇含量(mg/ml) | 未知杂质(mg/ml) |
| ＜0.15 | 未检出 |
对比例1
欧洲药典的原料药山梨醇的有关物质检测方法：
试验溶液：将5.0克待检物质溶于20ml水中，用相同溶剂稀释至100.0ml；
参比溶液(a)：将0.50克山梨醇溶解在2ml水中，用相同的溶剂稀释至10.0ml；
参比溶液(b)：将2.0ml试验溶液稀释至100.0ml的水；
参比溶液(c)：用水稀释5.0ml参比溶液(b)至100.0ml至100.0ml水；参比溶液(d)：溶解0.5克山梨醇和0.5克甘露醇(杂质A)溶于5ml水中，并用相同的溶剂稀释至10ml；
色谱柱：尺寸：长＝0.3米，直径＝7.8毫米；
固定相：强阳离子钙型交换柱(9μm)；
柱温：85±1℃；
流动相：脱气的色谱用水；
流速：0.5ml/min；
检测器：示差折光检测器；
温度：35℃；
进样量：20μl检测溶液和参比溶液(b)、(c)和(d)。
运行时间：山梨醇保留时间的两倍。
与山梨醇的相对保留(保留时间约为27分钟)：杂质C约为0.6；杂质A约为0.8；杂质B约为1.1。
系统适用性：参比溶液(d)的分离度：杂质A和山梨醇的峰之间的最小值为2.0。
限度：
单个杂质：每一种杂质的面积不得超过用参比溶液(b)得到的色谱图中的主峰的面积(2.0％)；
杂质总量：不超过用参比溶液(b)得到的色谱图中主峰面积的1.5倍(3.0％)；
可忽略限：参比溶液(c)得到的色谱图中主峰的面积(0.1％)。
具体的，用欧洲药典的原料药山梨醇的有关物质检测方法进行检测的检测图如图5所示，从图5可知，按照欧洲药典的原料药山梨醇的有关物质检测方法，乳酸会干扰麦芽糖醇梨醇峰基线分离，而本技术方案的测定方法，麦芽糖峰没有受到干扰，通过专属性、检测限、定量限、线性、准确度等项目的验证，说明本技术方案新建立的测定方法能够准确测定甘露醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、未知杂质，从而说明本技术方案新建立的测定方法是适用于测定含多组分复方山梨醇溶液的药品中的有关物质。
以上结合具体实施例描述了本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，这些方式都将落入本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将甘露醇、艾杜糖醇和山梨醇配制成混合标准溶液A，将麦芽糖醇和山梨醇配制成混合标准溶液B；
(2)取含多组分复方山梨醇溶液的药品配置成供试品溶液，待上机检测；
(3)甘露醇和艾杜糖醇检测：采用液相色谱仪并按照第一色谱条件，分别对混合标准溶液A和供试品溶液进行检测，第一色谱条件如下：柱温为70℃～85℃，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱，流动相选自乙腈和水中的任意一种或两种的组合；
(4)麦芽糖醇检测：采用液相色谱仪并按照第二色谱条件，分别对混合标准溶液B和供试品溶液进行检测，第二色谱条件如下：柱温为40℃～55℃，色谱柱为磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子氢型交换柱，流动相为硫酸；
(5)通过步骤(3)中测得的混合标准溶液A和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中甘露醇、艾杜糖醇和单个未知杂质的含量；通过步骤(4)中测得的混合标准溶液B和供试品溶液的峰面积，计算得到所测含多组分复方山梨醇溶液的药品中麦芽糖醇和单个未知杂质的含量。
2.根据权利要求1所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，在所述步骤(3)第一色谱条件中，流动相的流速为0.4ml/min，等度洗脱。
3.根据权利要求2所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述第一色谱条件的进样量为10～20μL。
4.根据权利要求1所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，硫酸的浓度为20～30mmol/L。
5.根据权利要求4所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，在所述步骤(4)第二色谱条件中，流动相的流速为0.4ml/min，等度洗脱。
6.根据权利要求5所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述第二色谱条件的进样量为10～20μL。
7.根据权利要求1所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述第一色谱条件的柱温为75℃。
8.根据权利要求1所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述第二色谱条件的柱温为45℃。
9.根据权利要求1所述的含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法，其特征在于，所述步骤(3)和步骤(4)中的液相色谱仪的检测器均为示差折光检测器。
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| CN114660196B (zh) | 2024-06-11 |
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