CN114642737A - 药物载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物载体及起制备方法，所述药物载体为表面包覆细胞膜的介孔纳米球；其中，所述细胞膜对所述介孔纳米球的包覆率达到99％以上。所述介孔纳米球包含钙、硅、磷三种元素。所述细胞膜为乳腺癌细胞膜、非小细胞肺癌细胞膜、巨噬细胞膜、血小板细胞膜中的一种或两种的融合细胞膜。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种药物载体及制备方法。
背景技术
纳米药物载体技术作为一种新兴技术，为解决肿瘤治疗传统药物非特异性靶向和非选择性损伤机体组织的问题提供了可能。近年来基于量子点、纳米金、纳米介孔硅等无机纳米药物载体层出不穷，它将药物集成于纳米颗粒中，利用纳米粒子所具有的小尺寸效应、表面效应及量子效应使其拥有独特的光、声、热、磁、电等特殊性质，有针对性地将药物递送到病变组织，从而实现人们期望的定向治疗。其中，介孔生物活性玻璃具有良好的生物相容性、安全的人体降解性、更大的比表面积和稳定性在药物释放载体方面越来越受到关注。同时对药物载体提出了更高的要求，比如更长的循环特性，更高的靶向性，更低的免疫系统清除性，更低的毒副作用。
CN208877365U提供了一种罗哌卡因介孔生物活性玻璃符合微球载药板，旨在获得一种可控缓释效果的药物载体。CN103768605A提供了一种有机无机杂化纳米纤维载药微球制备方法，旨在解决药物突释现象，实现载药体长效性，降低载药体在体内的不良反应。CN105920601A提供了一种四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米符合粒子载药体的制备方法剂应用，旨在获得一种生物相容性好，靶向性高、磁响应的药物载体。CN107375239A 和CN108421047A提供一种β-环糊精/介孔硅纳米离子载药体系，旨在解决生物相容性差、载药量低、稳定性不高的问题。
以上现有技术方案均旨在解决无机类纳米药物载体存在体内循环时效短，生物相容性不佳且缺乏肿瘤(病灶)靶向性，无法高效递送药物，导致治疗效果差并带来全身性毒副作用。
发明内容
针对现有技术发明存在的不足，本发明提供一种细胞膜包覆的介孔生物活性玻璃纳米球构建的药物载体及其制备方法，通过引入不同种类的细胞膜(或融合细胞膜)，构建细胞膜包覆介孔纳米球纳米药物载体，有效提高该载体的体内循环时效和肿瘤靶向性，为提升肿瘤的治疗效果，降低化疗药物的毒副作用提供重要的技术保障。
本发明提供了一种药物载体，所述药物载体为表面包覆细胞膜的介孔纳米球；其中，所述细胞膜对所述介孔纳米球的包覆率达到99％以上。
在一些实施例中，所述介孔纳米球包含钙、硅、磷三种元素。
在一些实施例中，所述介孔纳米球具有介孔通道结构，其中，所述介孔纳米球的比表面积大于等于100m2/g，粒径为50-150nm，孔径为3nm-10nm。
在一些实施例中，所述细胞膜为乳腺癌细胞膜、非小细胞肺癌细胞膜、巨噬细胞膜、血小板细胞膜中的一种或两种的融合细胞膜。
根据本发明的另一方面，提供一种上述药物载体的制备方法，所述制备方法包括：提供介孔纳米球；以及，将所述介孔纳米球与细胞膜混合，并与聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压，以获得所述药物载体。
在一些实施例中，在所述提供介孔纳米球的步骤中，正硅酸乙酯(TEOS)、四水硝酸钙(CaNT)和磷酸三乙酯(TEP)在碱性复合溶剂中，在室温下搅拌完全，随后在60℃-95℃条件下反应后，在600℃下反应完全后，超声分散获得所述介纳米球。
在一些实施例中，所述正硅酸乙酯(TEOS)、四水硝酸钙(CaNT)和磷酸三乙酯(TEP)的摩尔比为(50-80):(10-40):(6-15)。
在一些实施例中，所述碱性复合溶剂包括去离子水、醇类溶剂和表面活性剂；其中，所述表面活性剂为十六烷三甲基溴化铵(CTAB)或十六烷基溴化吡啶(CPB)中的一种或两种混合。
在一些实施例中，所述碱性复合溶剂的pH值大于等于10。
在一些实施例中，上述药物载体的制备方法，包括以下步骤：
将去离子水、醇类溶剂、表面活性剂溶解得到碱性复合溶剂；
用三乙胺将所述碱性复合溶剂的pH值调节至大于等于10；
按一定比例加入正硅酸乙酯(TEOS)、四水硝酸钙(CaNT)和磷酸三乙酯(TEP)，在室温下搅拌4-6h，随后在60℃-95℃条件下搅拌至少48h后，在600℃下反应3-5h，超声分散获得介孔纳米球；
将筛选好经超声预处理的细胞膜与上述介孔纳米球混合，采用100-400nm聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压10-20次制得细胞膜包覆介孔纳米球药物载体。
有益效果：
本发明提供一种细胞膜包覆的介孔生物活性玻璃纳米球构建的药物载体及其制备方法，通过引入不同种类的细胞膜(或融合细胞膜)，构建细胞膜包覆介孔纳米球纳米药物载体，通过细胞膜包覆介孔纳米球的良好的体内循环时效和肿瘤靶向性，为提升肿瘤的治疗效果、降低纳米球负载的化疗药物的毒副作用提供了重要的技术保障。
在本申请中，十六烷三甲基铵或十六烷基溴化吡啶作为表面活性剂，利用十六烷三甲基铵或十六烷基溴化吡啶溶解细胞膜，并与核酸形成复合物，从而实现将细胞膜紧密的结合在介孔纳米球上。同时，通过在介孔纳米球表面包覆细胞膜与介孔纳米球在微孔膜的作用下进行机械共挤压得到以介孔纳米球为核心的药物载体。本发明达到了对特定肿瘤细胞的靶向作用，提高药物载体长效循环性，为提升肿瘤的治疗效果，降低化疗药物的毒副作用提供重要的技术保障。
附图说明
图1为对比例所得的无细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图；
图2为实施例1所得的血小板膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图；
图3为实施例2所得的巨噬细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图；
图4为实施例3所得的非小细胞肺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图；
图5为实施例4所得的乳腺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图；
图6为实施例5所得的血小板膜/非小细胞肺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的 TEM图；
图7为实施例6所得的乳腺癌细胞膜/巨噬细胞细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的 TEM图；
图8为对比例及实施例1～实施例6比表面积，平均孔径及元素比。
图9为对比例及实施例1～实施例6中血液和肿瘤的每克组织百分注射剂量；
具体实施方式
以下，结合具体实施方式，对本发明的技术进行详细描述。应当知道的是，以下具体实施方式仅用于帮助本领域技术人员理解本发明，而非对本发明的限制。
对比例.
将400g水、400g甲醇、8gCTAB溶解到烧杯中得到透明澄清溶液；将4g三乙胺加入到烧杯中配成混合溶液，并将pH值调整为10；
然后依次将35.08g正硅酸乙酯、18.05g四水硝酸钙、5.02g磷酸三乙酯加入到上述混合溶液中搅拌6h后，再放置到90℃环境中搅拌48h；
将上述产物放置600℃条件下高温烧结4h后获得介孔纳米球。如图1所示，为对比例所得的无细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图。
实施例1.
将400g水、400g甲醇、8gCTAB溶解到烧杯中得到透明澄清溶液；将4g三乙胺加入到烧杯中配成混合溶液，并将pH值调整为10；
然后依次将35.08g正硅酸乙酯、18.05g四水硝酸钙、5.02g磷酸三乙酯加入到上述混合溶液中搅拌6h后，再放置到90℃环境中搅拌48h；
将上述产物放置600℃条件下高温烧结4h后再将干燥粉末进行超声分散；
将上述产物与经超声预处理的血小板膜混合后，用200nm微孔的聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压15次左右，获得血小板膜包覆的介孔纳米球药物载体。如图2所示，为实施例 1所得的血小板膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图。
实施例2.
将400g水、400g甲醇、10gCTAB溶解到烧杯中得到透明澄清溶液；将4g三乙胺加入到烧杯中配成混合溶液，并将pH值调整为10；
然后依次将36.62g正硅酸乙酯、19.84g四水硝酸钙、7.83g磷酸三乙酯加入到上述混合溶液中搅拌5h后，再放置到90℃环境中搅拌48h；
将上述产物放置600℃条件下高温烧结4h，将干燥粉末进行超声分散；
将上述产物与与经超声预处理的巨噬细胞膜混合后，用200nm微孔的聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压15次左右，获得巨噬细胞膜膜包覆的介孔纳米球药物载体。如图3所示，为实施例2所得的巨噬细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图。
实施例3.
将400g水、400g甲醇、8gCPB溶解到烧杯中得到透明澄清溶液，将4g三乙胺加入到烧杯中配成混合溶液，并将pH值调整为10；
然后依次将36.66g正硅酸乙酯、9.87g四水硝酸钙、5.81g磷酸三乙酯加入到上述混合溶液中搅拌6h后，再放置到90℃环境中搅拌48h；
将上述产物放置600℃条件下高温烧结4h，将干燥粉末进行超声分散；
将上述产物与与经超声预处理的非小细胞肺癌细胞膜混合后，用200nm微孔的聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压15次左右，获得非小细胞肺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体。如图4所示，为实施例3所得的非小细胞肺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图。
实施例4.
将400g水、400g甲醇、8gCTAB溶解到烧杯中得到透明澄清溶液；将4g三乙胺加入到烧杯中配成混合溶液，并将pH值调整为10；
然后依次将30.55g正硅酸乙酯、13.27g四水硝酸钙、3.05g磷酸三乙酯加入到上述混合溶液中搅拌4h后，再放置到90℃环境中搅拌48h；
将上述产物放置600℃条件下高温烧结4h，将干燥粉末进行超声分散；
将上述产物与与经超声预处理的乳腺癌细胞膜混合后，用200nm微孔的聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压15次左右，获得乳腺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体。如图5所示，为实施例4所得的乳腺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图。
实施例5.
将400g水、400g甲醇、10gCPB溶解到烧杯中得到透明澄清溶液；将4g三乙胺加入到烧杯中配成混合溶液，并将pH值调整为10；
然后依次将25.62g正硅酸乙酯、20.36g四水硝酸钙、3.08g磷酸三乙酯加入到上述混合溶液中搅拌6h后，再放置到90℃环境中搅拌48h；
将上述产物放置600℃条件下高温烧结4h，将干燥粉末进行超声分散；
将上述产物与与经超声预处理的血小板膜/非小细胞肺癌细胞膜混合后，用200nm微孔的聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压15次左右，获得混合细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体。如图6所示，为实施例5所得的血小板膜/非小细胞肺癌细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图。
实施例6.
将400g水、400g甲醇、4gCTAB、4gCPB溶解到烧杯中得到透明澄清溶液；将4g三乙胺加入到烧杯中配成混合溶液，并将pH值调整为10；
然后依次将40.03g正硅酸乙酯、7.81g四水硝酸钙、2.83g磷酸三乙酯加入到上述混合溶液中搅拌6h后，再放置到90℃环境中搅拌48h；
将上述产物放置600℃条件下高温烧结4h，将干燥粉末进行超声分散；
将上述产物与与经超声预处理的乳腺癌细胞膜/巨噬细胞细胞膜混合后，用200nm微孔的聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压15次左右，获得混合细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体。如图7所示，为实施例6所得的乳腺癌细胞膜/巨噬细胞细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体的TEM图。
以上所述对比例及实施例中所使用的试剂均为常规医用级试剂。如图8所示，对以上实施例及对比例所得药物载体，采用Micromeritics Tristar3000型比表面仪测定并计算比表面积和孔径，采用ESCALAB 250Xi型EDS测定元素比。如图9所示，利用Agilent 7700型ICP-MS测定细胞膜包覆介孔纳米球在荷瘤小鼠体内主要组织脏器的24小时的分布情况，并计算每克组织百分注射剂量率(％ID/g)，结果显示实施例1～实施例6中血液和肿瘤的每克组织百分注射剂量率显著高于对比例，表明实施例提供的细胞膜包覆的介孔纳米球药物载体，具有良好的体内循环时效和肿瘤靶向性。
本发明提供一种细胞膜包覆的介孔生物活性玻璃纳米球构建的药物载体及其制备方法，通过引入不同种类的细胞膜(或融合细胞膜)，构建细胞膜包覆介孔纳米球纳米药物载体，高效传递药物，通过细胞膜包覆介孔纳米球的良好的体内循环时效和肿瘤靶向性，为提升肿瘤的治疗效果、降低纳米球负载的化疗药物的毒副作用提供了重要的技术保障。
本发明已由上述相关实施例加以描述，然而上述实施例仅为实施本发明的范例。必需指出的是，已公开的实施例并未限制本发明的范围。相反地，包含于权利要求书的精神及范围的修改及均等设置均包括于本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种药物载体，其特征在于，所述药物载体为表面包覆细胞膜的介孔纳米球；其中，所述细胞膜对所述介孔纳米球的包覆率达到99％以上。
2.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述介孔纳米球包含钙、硅、磷三种元素。
3.根据权利要求1所述的药物载体及其制备方法，其特征在于，所述介孔纳米球具有介孔通道结构，其中，所述介孔纳米球的比表面积大于等于100m2/g，粒径为50-150nm，孔径为3nm-10nm。
4.根据权利要求1所述的药物载体及其制备方法，其特征在于，所述细胞膜为乳腺癌细胞膜、非小细胞肺癌细胞膜、巨噬细胞膜、血小板细胞膜中的一种或两种的融合细胞膜。
5.一种权利要求1所述的药物载体的其制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
提供介孔纳米球；以及，
将所述介孔纳米球与细胞膜混合，并与聚碳酸酯微孔膜进行机械共挤压，以获得所述药物载体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述提供介孔纳米球的步骤中，正硅酸乙酯、四水硝酸钙和磷酸三乙酯在碱性复合溶剂中，在室温下搅拌完全，随后在60℃-95℃条件下反应后，在600℃下反应完全后，超声分散获得所述介纳米球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述正硅酸乙酯、四水硝酸钙和磷酸三乙酯的摩尔比为(50-80):(10-40):(6-15)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱性复合溶剂包括去离子水、醇类溶剂和表面活性剂；其中，所述表面活性剂为十六烷三甲基溴化铵或十六烷基溴化吡啶中的一种或两种混合。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性复合溶剂的pH值大于等于10。
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