KR101459192B1 - 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템 - Google Patents

근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR101459192B1
KR101459192B1 KR1020120136065A KR20120136065A KR101459192B1 KR 101459192 B1 KR101459192 B1 KR 101459192B1 KR 1020120136065 A KR1020120136065 A KR 1020120136065A KR 20120136065 A KR20120136065 A KR 20120136065A KR 101459192 B1 KR101459192 B1 KR 101459192B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
linker
drug
porous metal
nanoparticles
metal nanoparticles
Prior art date
Application number
KR1020120136065A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140070848A (ko
Inventor
함승주
허용민
방도연
이재민
박요셉
김은정
최지혜
김봉준
이택수
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연세대학교 산학협력단 filed Critical 연세대학교 산학협력단
Priority to KR1020120136065A priority Critical patent/KR101459192B1/ko
Publication of KR20140070848A publication Critical patent/KR20140070848A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101459192B1 publication Critical patent/KR101459192B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 금속으로 이루어지고 다수의 기공을 갖는 다공성 금속 나노입자; 상기 다공성 금속 나노입자의 표면과 결합하고 양전하 또는 음전하를 띄는 제1링커; 및 상기 제1링커와 결합하고 제1링커와 반대되는 전하를 띄는 제2링커를 포함하는 약물 담체, 이 담체의 제조방법 및 이 담체를 이용한 약물 전달 시스템을 제공한다.

Description

근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템{Extraterritorially controllable on-off pulsed drug carrier using NIR laser, method for producing the same, and drug delivery system}
본 발명은 생체 외부에서 근적외선 조사에 의해 약물이 방출되는 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 전하를 띄고 있는 물질에 정전기적 결합으로 약물을 로딩할 수 있고, 정전기적으로 약하게 결합된 약물을 근적외선 조사에 의해서 on-off 형태로 방출할 수 있는 외부자극 감응형 약물 담체, 이 담체의 제조방법 및 이 담체를 이용한 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
지금까지의 약물 전달 시스템의 화두는 침투성 전달(Systemic delivery) 및 제어 방출(Controlled release)이었다. 침투성 전달은 나노입자의 표면에 항체 혹은 압타머(aptamer)를 고정시켜, 생체 내에서 원하는 부분에 나노입자를 전달시키는 것이다. 나노입자 기반의 침투성 전달은 표적 지향성을 갖출 수 있다는 장점을 갖고 있지만, 약물 방출 패턴이 나노입자의 표면적에 비례한 픽 확산(Fickian diffusion)을 따르므로, 초반에는 많은 양의 약물이 방출되나, 시간이 지남에 따라서 약물 방출이 빠른 속도로 감소하여 실제적인 암 치료에 큰 어려움을 겪고 있다.
따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위해, 약물 방출 통로에 비해 부피가 매우 큰 저장고에 약물을 담지하여 패치형태로 약물을 전달시키는 방법으로, 시간에 따라 일정한 양의 방출이 가능한 제어 방출을 구현해 왔었다. 그러나, 이와 같은 방법으로는 표적이 확실치 않은 체내의 종양부분에만 약물을 전달시키기 어려운 단점이 있다.
대한민국 특허 공개 제2012-25224호에는 다공성 실리카 나노입자, 상기 다공성 실리카 나노입자 위에 디설파이드기로 연결된 사이클로덱스트린을 포함하는 약물전달체가 개시되어 있다. 이 특허에서는 나노입자로서 금속이 아닌 실리카를 사용하고, 근적외선 조사에 의해서가 아니라 환원제에 의해 약물이 방출되며, 약물 담지 메커니즘도 본 발명과 상이하다.
대한민국 특허 공개 제2010-107437호에는 구상의 금나노 입자, 상기 금나노 입자에 결합하는 유기 리간드 분자를 함유하고, 적어도 하나의 흡수 피크 파장이 600 내지 1,000 nm까지의 영역 내에 존재하는 금나노 입자 조성물이 개시되어 있다. 이 특허에서는 다공성이 없는 일반 금 나노입자를 사용하고, 나노입자가 약물 담체가 아니라 온열치료에 사용된다.
한편, 지금까지 알려진 금속 나노입자의 합성 방법으로는, 가장 많이 알려진 시트레이트 환원(citrate reduction) 방법과 브러스트-쉬프린(Brust-Schiffrin) 방법 등이 있다. 시트레이트 환원 방법은 HAuCl4가 고온에서 시트레이트에 의해 환원됨을 이용하여 구형의 금 나노입자를 합성하는 방법이며, 브러스트-쉬프린 방법은 단분산성(monodisperse) 금 나노입자를 합성하기 위해, 중간 과정으로 Au(I) 폴리머를 알칸티올(alkanethiol)을 사용하여 만들어준 뒤 NaBH4로 환원시켜서 만드는 방법이다. 지금까지 알려진 금속 나노입자를 만드는 방법으로는 구형의 나노입자의 합성만 가능하다는 한계가 있었다.
일본 특허 공개 제2005-26225호에는 압력 300 내지 1,000 mTorr 하에 제1기체로서 Ar을, 제2기체로서 He 또는 Ne를 사용하고 기판상에 금속 공급원을 스퍼터링하는 것에 의해, 기공도 20% 이상의 미세 다공성 박막을 형성하는 것을 특징으로 하는 미세 다공성 박막의 제조방법이 개시되어 있다. 이 선행기술은 스퍼터링을 이용한 미세 다공성 박막의 제조에 관한 것으로, 다공성 금속 나노입자와는 관련이 없다.
대한민국 특허 등록 제728611호에는 탄소계 담체; 상기 탄소계 담체의 표면의 전부 또는 일부를 코팅하고 있는 전기전도성 고분자; 상기 전기전도성 고분자의 표면에 분포하는 전이 금속 활성 성분 입자; 및 상기 전기전도성 고분자의 내부에 분포하는 전이금속의 염화물, 질화물, 또는 황산화물, 또는 전이 금속 활성 성분 원자를 포함하는 연료전지용 전극 촉매가 개시되어 있다. 이 선행기술에서는 금속-전도성 고분자 복합체를 개시하나, 여기서 전도성 고분자는 촉매 금속에 대한 일종의 지지체 역할을 하는 것으로, 다공성 금속 나노입자와는 관련이 없고, 또한 금속 전구체는 전도성 고분자가 아니라 별도의 환원제에 의해 금속으로 환원된다.
본 발명 침투성 전달과 제어 방출이 양립하기 어려운 종래기술의 단점을 보완하기 위해 제안된 것으로, 본 발명의 목적은 인체 투과도가 높은 근적외선에 의해 열을 방출시킬 수 있는 다공성 금속 나노입자의 표면에 약물을 담지하여 근적외선 조사 시에만 약물이 방출될 수 있는 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위해, 금속으로 이루어지고 다수의 기공을 갖는 다공성 금속 나노입자; 상기 다공성 금속 나노입자의 표면과 결합하고 양전하 또는 음전하를 띄는 제1링커(linker); 및 상기 제1링커와 결합하고 제1링커와 반대되는 전하를 띄는 제2링커를 포함하는 약물 담체를 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 제2링커에 약물이 정전기적으로 결합되고, 상기 제2링커에 결합된 약물이 외부자극에 감응하여 방출될 수 있으며, 이때 상기 외부자극은 근적외선 조사일 수 있고, 근적외선 조사의 온-오프(on-off)에 따라 약물 방출이 제어될 수 있다.
본 발명에서 상기 다공성 금속 나노입자는 금(Au), 은(Ag), 철(Fe), 백금(Pt), 구리(Cu), 팔라듐(Pd) 및 크롬(Cr)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 다공성 금속 나노입자의 평균 입자크기는 50 내지 200 nm일 수 있고, 상기 다공성 금속 나노입자의 평균 기공크기는 1 내지 20 nm일 수 있으며, 상기 다공성 금속 나노입자의 전체 체적에 대한 기공의 체적 비율은 1 내지 70%일 수 있다.
본 발명에서 상기 제1링커는 아민기 등일 수 있으며, 상기 제2링커는 히알루론산(Hyaluronic acid), 폴리아크릴산(Poly(acrylic acid)), 카르복실 변성 폴리비닐알코올(Carboxyl modified-Poly(vinyl alcohol)) 및 카르복실 변성 덱스트란(Carboxyl modified-Dextran)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 다공성 금속 나노입자를 제조하는 단계; 상기 다공성 금속 나노입자의 표면에 양전하 또는 음전하를 띄는 제1링커를 결합시키는 단계; 및 상기 제1링커에 제1링커와 반대되는 전하를 띄는 제2링커를 결합시키는 단계를 포함하는 약물 담체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약물 담체의 제조방법 중 상기 다공성 금속 나노입자를 제조하는 단계는 모노머 수용액의 무-계면활성제 에멀전을 형성하는 단계; 상기 에멀전과 금속 전구체 수용액을 혼합 및 반응시켜 금속과 전도성 고분자의 복합체를 형성하는 단계; 및 상기 복합체 중 전도성 고분자를 선택적으로 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 모노머는 금속 전구체를 금속으로 환원시키면서, 자신은 산화되어 중합되면서 전도성 고분자가 될 수 있다.
본 발명에서 모노머는 수불용성인 것이 바람직하며, 예를 들어 아닐린, 피롤, 티오펜, 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(PEDOT: poly(3,4-ethylenedioxythiophene)), 폴리(3-헥실티오펜)(P3HT: poly(3-hexylthiophene)), 3,4-프로필렌디옥시티오펜(ProDOT: 3,4-propylenedioxythiophene) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 모노머 수용액의 농도는 0.1 mM 내지 0.1 M일 수 있고, 상기 금속 전구체 수용액의 농도는 1 mM 내지 1 M일 수 있다.
본 발명에서 상기 전도성 고분자는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP: N-methyl-2-pyrrolidone), N,N-디메틸포름아미드(DMF: N,N-dimethylformamide), 아세톤(acetone) 및 클로로포름(chloroform)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상에 의해 선택적으로 제거될 수 있다.
또한, 본 발명은 금속으로 이루어지고 다수의 기공을 갖는 다공성 금속 나노입자, 상기 다공성 금속 나노입자의 표면과 결합하고 양전하 또는 음전하를 띄는 제1링커, 상기 제1링커와 결합하고 제1링커와 반대되는 전하를 띄는 제2링커를 포함하는 약물 담체에 약물을 담지하는 단계; 약물이 담지된 담체를 생체 내에 투여하는 단계; 및 근적외선을 조사하여 담체에 담지된 약물을 방출시키되, 근적외선 조사의 온-오프에 따라 약물 방출을 제어하는 단계를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
본 발명에서 약물은 제2링커와 반대되는 전하를 띄는 것일 수 있고, 예를 들어 항암제 등일 수 있다.
본 발명에 따른 약물 담체는 기존에 개발된 생분해성 나노입자들과 달리 침투성 전달 및 제어 방출을 모두 충족시킬 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약물 담체는 나노입자를 기반으로 하여 침투성 전달이 가능하고, 생체 외부에서 근적외선 조사의 온-오프에 따라 제어 방출이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 외부자극 감응형 약물 담체는 나노입자 기반 약물 전달 시스템의 새로운 가능성을 열어둠으로써, 나노입자 기반 치료의 가능성을 한 단계 높여줄 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 약물 담체에 사용되는 다공성 금속 나노입자의 합성과정을 나타낸 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 폴리아닐린/금 복합체 나노입자의 주사전자현미경 사진이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 다공성 금 나노입자의 주사전자현미경 사진이다.
도 4는 본 발명에 따라 제조된 다공성 금 나노입자의 투과전자현미경 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른 약물 담체에 사용되는 다공성 금 나노입자의 표면 개질에 따른 크기 및 제타(Zeta) 전위를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따라 다공성 금 나노입자를 사용한 담체 및 다공성을 띄지 않은 폴리아닐린/금 복합체 나노입자를 사용한 담체에 대해, 반응시킨 질량에 따른 나노입자에 담지된 항암제 독소루비신(DOX, doxorubicin)의 양을 비교한 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 담체에 대해, 근적외선 조사유무 및 시간에 따른 DOX의 누적 방출량을 비교한 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 담체를 세포 내부에 넣고 근적외선 조사유무에 따른 DOX 방출을 비교한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
약물 담체
본 발명은 외부자극 감응형 약물 담체에 관한 것으로, 본 발명에 따른 담체는 나노입자, 제1링커, 제2링커를 포함하여 이루어진다.
나노입자로는 금속으로 이루어지고 다수의 기공을 갖는 다공성 금속 나노입자를 사용하는 것이 바람직하다. 다공성 금속 나노입자는 근적외선 흡광특성을 가져서, 본 발명에 따른 약물 담체에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
상기 다공성 금속 나노입자는 금(Au), 은(Ag), 철(Fe), 백금(Pt), 구리(Cu), 팔라듐(Pd) 및 크롬(Cr)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 상기 다공성 금속 나노입자는 다공성 금 나노입자, 다공성 은 나노입자일 수 있다.
상기 다공성 금속 나노입자의 평균 입자크기는 50 내지 200 nm일 수 있고, 바람직하게는 100 내지 150 nm일 수 있다.
상기 다공성 금속 나노입자의 평균 기공크기는 1 내지 20 nm일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10 nm일 수 있다.
상기 다공성 금속 나노입자의 전체 체적에 대한 기공의 체적 비율은 1 내지 70%일 수 있고, 바람직하게는 5 내지 50%일 수 있다.
상기 제1링커는 상기 다공성 금속 나노입자의 표면과 결합함으로써 나노입자와 제2링커를 가교하는 역할을 한다. 상기 제1링커는 양(+)전하 또는 음(-)전하를 띌 수 있는데, 예를 들어 상기 제1링커로는 양전하를 띄는 아민기 등을 사용할 수 있다.
상기 제2링커는 상기 제1링커와 결합함으로써 약물을 나노입자 담체에 결합시키는 역할을 한다. 상기 제2링커는 제1링커와 반대되는 전하를 띌 수 있는데, 예를 들어 상기 제1링커가 양전하를 띌 경우, 제2링커는 음전하를 띌 수 있다.
상기 제2링커로는 음전하를 띄는 히알루론산, 폴리아크릴산, 카르복실 변성 폴리비닐알코올, 카르복실 변성 덱스트란 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 제2링커에 약물이 정전기적으로 결합되고, 상기 제2링커에 결합된 약물이 외부자극에 감응하여 방출될 수 있으며, 이때 상기 외부자극은 근적외선 조사일 수 있고, 근적외선 조사의 온-오프(on-off)에 따라 약물 방출이 제어될 수 있다.
약물 담체의 제조방법
본 발명에 따른 약물 담체의 제조방법은 다공성 금속 나노입자를 제조하는 단계; 상기 다공성 금속 나노입자의 표면에 양전하 또는 음전하를 띄는 제1링커를 결합시키는 단계; 및 상기 제1링커에 제1링커와 반대되는 전하를 띄는 제2링커를 결합시키는 단계를 포함할 수 있다.
1. 다공성 금속 나노입자 제조단계
도 1은 본 발명에 따른 약물 담체에 사용되는 다공성 금속 나노입자의 합성과정을 나타낸 개략도로서, 다공성 금속 나노입자의 합성과정은 상분리(phase separation) 단계, 무-계면활성제 에멀전(SFE: surfactant-free emulsion) 형성 단계, 고화(solidification) 단계, 선택적 에칭(selective etching) 단계로 구성된다.
(1) 상분리 단계
먼저, 모노머를 물에 첨가해서 모노머 수용액을 만든다. 본 발명에서 사용되는 모노머는 모노머일 때에는 전도성을 나타내지 않지만, 중합될 경우 전도성을 나타내어 전도성 고분자가 된다.
모노머는 물과 섞이지 않아서 상분리가 일어날 수 있도록, 물에 녹지 않는 수불용성인 모노머를 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 수불용성 모노머의 예로는 아닐린, 피롤, 티오펜, PEDOT, P3HT, ProDOT 및 이들의 유도체 등을 들 수 있고, 이중에서 하나를 선택하여 사용하거나, 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
모노머 수용액에서 모노머의 농도는 0.1 mM 내지 0.1 M인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.5 mM 내지 0.05 M이다. 모노머의 농도가 너무 낮으면, 모노머 액적 생성에 문제가 있을 수 있다. 반대로 모노머의 농도가 너무 높으면, 모노머 액적의 크기에 문제가 있을 수 있다. 즉, 모노머의 농도가 상기 범위 내에 있을 때, 적절한 크기의 모노머 액적이 원활하게 생성될 수 있다.
다음, 모노머 수용액을 상분리한다. 상분리는 나노 에멀전 방법으로 실시할 수 있다. 유기상과 수용상은 상호간의 강한 표면에너지로 인하여 자발적으로 섞이지 않으나, 강한 에너지로 교반을 해주면 준안정(meta-stable)적인 모노머 에멀전을 만들 수 있기 때문이다.
(2) 무-계면활성제 에멀전 형성 단계
이 단계에서는 상분리된 모노머 수용액의 무-계면활성제 에멀전(SFE)을 형성한다.
무-계면활성제 에멀전의 형성은 나노 에멀전 방법으로 실시할 수 있다. 나노 에멀전 방법을 구체적으로 설명하면, 모노머 수용액을 비커에 채운 뒤, 교반기를 강하게 돌려주면, 수상과 분리되어 있는 모노머 상이 나노 크기로 분리되어 모노머 수용액 에멀전이 형성된다. 계면활성제가 없이도 에멀전을 형성할 수 있는 이유는 교반에 의해 생기는 유체가 받는 에너지가 모노머 상이 갖는 결합 에너지보다 크기 때문이다.
형성된 준안정적인 모노머 에멀전은 50 내지 200 nm의 평균입자크기를 갖는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100 내지 150 nm이다.
(3) 응고 단계
상기 단계에서 형성된 에멀전에 금속 전구체 수용액을 첨가하여 혼합한다.
사용 가능한 금속은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 금(Au), 은(Ag), 철(Fe), 백금(Pt), 구리(Cu), 팔라듐(Pd), 크롬(Cr) 등일 수 있다.
금속 전구체로는 금속염 등을 사용할 수 있는데, 금 전구체의 예를 들면 KAuCl4, NaAuCl4, NH4AuCl4, HAuCl4, LiAuCl4, KAuBr4, NaAuBr4, HAuBr4 및 이들의 수화물 중에서 하나를 선택하여 사용하거나, 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
금속 전구체 수용액에서 금속 전구체의 농도는 1 mM 내지 1 M인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 5 mM 내지 0.5 M이다. 금속 전구체의 농도가 너무 낮으면, 낮은 농도로 인하여 모노머 에멀전을 원형 그대로 응고시키기 어려운 문제가 있을 수 있다. 반대로 금속 전구체의 농도가 너무 높으면, 빠른 반응속도로 인하여 합성된 나노입자가 불균일한 형태를 갖는 문제가 있을 수 있다. 즉, 금속 전구체의 농도가 상기 범위 내에 있을 때, 모노머 에멀전을 원형 그대로 응고시키면서 균일한 형태의 나노입자를 얻을 수 있다.
상기 에멀전에 금속 전구체 수용액을 혼합할 경우, 모노머와 금속 전구체 사이에 반응이 일어나서 금속과 전도성 고분자의 복합체가 형성된다. 이 과정에서 모노머는 금속 전구체를 금속으로 환원시키면서, 자신은 산화되어 중합되면서 전도성 고분자가 되는 것을 특징으로 한다.
중합 개시제 등이 없이도 중합이 일어나는 이유는 금속 전구체가 중합 개시제 역할을 하기 때문이다.
응고는 준안정적인 모노머 에멀전이 형성된 시점에서 금속 전구체를 서서히 주입하는 방법으로 실시할 수 있다.
합성된 나노입자만을 정제시키기 위하여 원심분리를 하여 상층액을 빼낸 뒤 증류수에 재분산 시키는 작업을 수 차례 실시한다.
(4) 선택적 에칭 단계
이 단계에서는 전도성 고분자/금속 복합체 중 전도성 고분자를 선택적으로 제거하기 위해 에칭을 실시한다.
에칭은 NMP, DMF, 아세톤, 클로로포름 등을 이용하여 실시할 수 있다.
복합체 중 전도성 고분자만이 선택적으로 제거되는 이유는 상기 유기 용매에 대한 전도성 고분자의 분산성이 높기 때문이다.
이와 같이 전도성 고분자를 선택적으로 제거하면, 복합체 중 전도성 고분자가 있던 자리에 공간이 형성되어 다공성 금속 나노입자가 얻어진다.
나노입자 중 기공의 평균크기는 1 내지 20 nm인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 nm이다. 나노입자 전체 체적에 대한 기공의 체적 비율은 1 내지 70%인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5 내지 50%이다.
2. 제1링커 형성단계
상기 다공성 금속 나노입자의 표면에 제1링커를 결합시키기 위해, 제1링커를 포함하는 조성물을 이용하여 다공성 금속 나노입자의 표면을 개질시킨다.
예를 들어, 상기 제1링커로서 양전하를 띄는 아민기를 사용할 경우, 아민 화합물을 사용하여 다공성 금속 나노입자의 표면을 아민기로 개질시킬 수 있다. 구체적으로, 0.1 mM 내지 1 M 농도의 아민 화합물 용액에 다공성 금속 나노입자를 넣고 1 내지 20시간 동안 교반하면서 반응시킴으로써 표면 개질을 수행할 수 있다. 아민 화합물로는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 시스테아민(cysteamine) 등을 사용할 수 있다.
3. 제2링커 형성단계
상기 제1링커에 제2링커를 결합시키기 위해, 제2링커를 포함하는 조성물을 제1링커로 표면 개질된 다공성 금속 나노입자와 반응시킨다.
예를 들어, 상기 제1링커로서 양전하를 띄는 아민기를 사용할 경우, 음전하를 띄는 물질, 예를 들어 0.01 내지 10 중량%의 히알루론산을 포함하는 용액에 아민기로 표면 개질된 다공성 금속 나노입자를 넣고 1 내지 20시간 동안 반응시킴으로써, 아민기에 히알루론산을 결합시킬 수 있다. 히알루론산을 포함하는 용액은 필요에 따라 에틸(디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC: ethyl(dimethylaminopropyl) carbodiimide) 및 설포-N-하이드록시숙신이미드(sulfo-NHS: sulfo-N-hydroxysuccinimide)를 함유할 수 있다. EDC를 함유하는 용액은 탈수제로서 작용할 수 있고 카르복실산을 활성화시키는데 사용되어 아미드 또는 에스터를 형성할 수 있으며, 이때 NHS와 같은 첨가제가 첨가되어 수율을 증가시키고 부반응을 감소시킬 수 있다.
약물 전달 시스템
본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 상기 약물 담체에 약물을 담지하는 단계; 약물이 담지된 담체를 생체 내에 투여하는 단계; 및 근적외선을 조사하여 담체에 담지된 약물을 방출시키되, 근적외선 조사의 온-오프에 따라 약물 방출을 제어하는 단계를 포함할 수 있다.
약물은 제2링커와 반대되는 전하를 띄는 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제2링커로서 음전하를 띄는 물질을 사용할 경우, 양전하를 띄는 약물을 사용할 수 있다. 양전하를 띄는 약물로는 독소루비신(DOX) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약물 담체는 나노입자를 기반으로 하여 침투성 전달이 가능하고, 생체 외부에서 근적외선 조사의 온-오프에 따라 제어 방출이 가능하다.
본 발명에 따른 약물 담체는 전하를 띄고 있는 물질(제2링커)에 정전기적 결합으로 약물을 로딩할 수 있고, 정전기적으로 약하게 결합된 약물을 근적외선 조사에 의해서 on-off 형태로 방출할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 금속 이온을 환원시키면서 자신은 산화되어 중합되는 유기 고분자 에멀전을 사용함으로써, 다공성 금속 나노입자를 합성할 수 있다. 또한, 에멀전 방법의 특성 상 기존의 환원 방법에 비해 약 10배 이상의 나노입자를 합성하는 것이 가능하기 때문에, 기존의 금속 나노입자 합성이 갖는 생산성의 문제 또한 해결할 수 있다.
다공성 금속 나노입자의 합성이 갖는 파급효과는 상당할 것으로 예상된다. 기존에 발명된 다공성 실리카의 경우는 넓어진 표면적 효과만을 장점으로 가지고 있으나, 다공성 금속 나노입자의 경우는 넓어진 표면적뿐만 아니라, 높은 표면에너지를 갖는 킹크(kink)나 에지(edge)의 생김으로 인하여, 촉매능이 구형 나노입자보다 월등히 좋아질 것으로 예상된다. 비슷한 이유로, 구조적 특성 상, 샤프 팁(sharp tip)이 많이 존재하여 전기장 향상(EME)이 크게 일어나게 됨으로써, 기존의 구형 금속 나노입자보다 강한 라만 신호(Raman signal)를 낼 것으로 예상된다. 또한, 다공성 금속 나노입자가 갖는 근적외선 흡광특성을 이용하면, 다공성 금속 나노입자에 약물을 담지한 뒤, 근적외선을 조사하여 약물을 방출할 수 있는 외부자극 감응형 약물 담체 등 물리화학 전분야에 걸쳐 다양한 응용이 이루어질 것으로 예상된다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
1. 다공성 금속 나노입자 제조
모노머로서 아닐린을 사용하였다. 10 mM 아닐린 수용액을 만든 후, 상 분리한 다음, 나노 에멀전 방법으로 아닐린 SFE를 형성하였다.
다공성 금 나노입자를 합성하기 위해, 10 mM 아닐린 SFE 및 100 mM HAuCl4 수용액을 혼합한 후 6시간 동안 교반시킴으로써, 120 nm의 평균입자크기를 갖는 폴리아닐린/금 복합체를 제조하였다.
합성된 나노입자만을 정제시키기 위해, 원심분리를 하여 상층액을 빼낸 뒤, 증류수에 재분산시키는 작업을 2차례 실시하였다.
도 2는 정제된 폴리아닐린/금 복합체 나노입자의 주사전자현미경(SEM, JEOL JSM-6500F, Japan) 사진이다.
폴리아닐린/금 복합체 중에서 폴리아닐린만을 선택적으로 제거하기 위해, 정제된 폴리아닐린/금 복합체 나노입자를 NMP 용액에 재분산시킨 뒤, 원심분리를 하여 상층액을 빼낸 후, NMP에 재분산시키는 작업을 2차례 실시하였다. 이후 나노입자를 건조하여 10 nm의 평균 기공크기를 갖는 다공성 금 나노입자를 얻었다.
도 3은 폴리아닐린/금 복합체 나노입자에서 폴리아닐린만을 선택적으로 제거한 다공성 금 나노입자의 주사전자현미경 사진이다.
도 3을 참고하면, NMP에 의한 폴리아닐린의 선택적인 제거 후에도 다공성 금 나노입자의 전체적인 구조는 그대로 유지되며, 다수의 기공이 있는 표면을 확인할 수 있다.
다공성 금 나노입자의 구조를 더욱 정밀히 파악하기 위해, 다공성 금 나노입자의 투과전자현미경 사진을 관찰하였다.
도 4는 다공성 금 나노입자의 투과전자현미경(TEM, JEOL JEM-2100 LAB6, Japan) 사진으로서, 이를 통해 금 나노입자가 다공성을 가짐을 더욱 명확히 알 수가 있다.
2. 링커 형성
상기에서 제조된 다공성 금 나노입자에 제1링커로서 아민기를 결합시키고, 제2링커로서 히알루론산을 결합시켰다.
근적외선 흡광특성을 갖는 다공성 금 나노입자에 수용상에서 음전하를 띄는 히알루론산을 화학적으로 결합시키기 위해, 먼저 10 mM 시스테아민 용액에 다공성 금 나노입자를 넣고 교반 하에 6시간 동안 반응시켜 다공성 금 나노입자의 표면을 아민기로 개질시켰다.
다음, 동량의 EDC와 NHS를 함유하는 0.1 중량% 히알루론산 수용액에 표면이 아민기로 치환된 다공성 금 나노입자를 첨가한 후 12시간 동안 반응시켰다. 마지막으로 원심분리를 통해 히알루론산이 결합된 다공성 금 나노입자를 정제하였다.
도 5는 본 발명에 따른 약물 담체에 사용되는 다공성 금 나노입자의 표면 개질에 따른 크기 및 제타(Zeta) 전위를 나타낸 그래프로서, 담체 제조의 각 단계마다 DLS(Dynamic Light Scattering) 및 Zeta 전위 측정기(ELS-Z, Otsuka Electronics, Japan)를 사용하여 나노입자 담체의 크기 및 Zeta 전위를 측정한 결과이다.
도 5에서 확인할 수 있듯이, 나노입자에 제1링커 및 제2링커가 결합함에 따라, 담체의 크기는 점차 증가하였다.
또한, 도 5에서 확인할 수 있듯이, 합성 직후의 다공성 금 나노입자의 Zeta 전위는 약 0 mV이었으나, 수용상에서 +전하를 띄고 있는 아민기로 표면 개질한 후에는 약 +20 mV이었고, 수용상에서 -전하를 띄는 히알루론산으로 표면 개질된 후에는 약 -20 mV를 띄었다.
3. 약물 로딩
히알루론산으로 표면 개질된 다공성 금 나노입자의 표면에 항암제인 독소루비신(DOX)을 결합시키기 위하여, 0.1 M DOX 수용액과 히알루론산으로 표면 개질된 다공성 금 나노입자를 7일 동안 어두운 조건에서 교반하면서 반응시켰다.
도 6은 본 발명에 따라 다공성 금 나노입자를 사용한 담체(빨간색, NP) 및 다공성을 띄지 않은 폴리아닐린/금 복합체 나노입자를 사용한 담체(녹색, PGC)에 대해, 반응시킨 질량에 따른 나노입자에 담지된 항암제 독소루비신(DOX, doxorubicin)의 양을 비교한 그래프이다.
도 6에 확인할 수 있듯이, 다공성 금 나노입자를 사용한 경우 로딩되는 약물의 양이 다공성을 띄지 않은 나노입자를 사용한 경우에 비하여 현저하게 많았다.
4. 약물 방출 거동
근적외선을 이용한 외부자극에 의한 약물 방출 거동을 확인하기 위하여, 1 mL의 PBS(Phosphate buffered saline, pH 7.4) 수용액에 1 mg의 DOX가 담지된 히알루론산으로 표면 개질된 다공성 금 나노입자를 분산시킨 뒤, 근적외선 레이저 발생기(NIR coherent diode laser, UM30K, Jenoptik)를 이용하여 20 W/㎠의 세기밀도를 갖는 근적외선(파장: 808 nm)을 일정 시간간격(도면에서 *표시)으로 1분간 조사시켜주면서 시간에 따른 DOX 방출을 측정하였다.
도 7은 본 발명에 따른 담체에 대해, 근적외선 조사유무 및 시간에 따른 DOX의 누적 방출량을 비교한 그래프로서, 녹색 선은 근적외선을 조사하지 않은 DOX가 담지된 히알루론산으로 표면 개질된 다공성 금 나노입자의 DOX 방출 곡선이고, 빨간색 선은 *부분에서 근적외선을 조사하여 외부 자극에 의한 DOX 방출을 유도한 곡선이며, 근적외선을 20 W/㎠의 세기밀도로 1분간 조사할 때 약 30%의 DOX가 방출됨을 확인할 수 있었다.
한편, DOX가 담지된 히알루론산으로 표면 개질된 다공성 금 나노입자를 세포의 내부에 들어가도록 배양시킨 뒤, 근적외선을 20 W/㎠의 세기밀도로 1분간 조사할 때 세포 내부에서의 DOX 방출을 형광 현미경을 통하여 측정하였다.
도 8은 본 발명에 따른 담체를 세포 내부에 넣고 근적외선 조사유무에 따른 DOX 방출을 비교한 사진으로, 근적외선 레이저를 조사한 세포의 경우(우측 사진)에는 레이저에 의하여 DOX가 다공성 금 나노입자에서 방출되어 DOX의 형광성을 띄었다. 그러나, 레이저를 조사하지 않은 세포의 경우(좌측 사진)에는, DOX가 다공성 금 나노입자 표면에 존재함에 따라, 다공성 금 나노입자에 의하여 DOX의 형광이 소광(quenching)되므로 형광성을 띄지 않았다.
도 8의 결과는 근적외선을 흡수하여 열을 발생시키는 다공성 금 나노입자의 표면을 -전하를 갖는 히알루론산으로 표면 개질한 뒤, +전하를 갖는 약물(DOX)을 담지함으로써, 근적외선을 이용한 외부 자극에 의한 약물 방출이 가능한 나노입자 담체를 성공적으로 발명하였음을 보여주며, 세포 수준에서 실현됨을 확인하였다. 따라서, 나노입자 기반 약물 전달 시스템의 새로운 가능성을 열어둠으로써, 나노입자 기반 치료의 가능성을 한 단계 높여주었다고 볼 수 있다.

Claims (20)

  1. 항암제를 포함하는 약물의 담체로서,
    금(Au), 은(Ag), 철(Fe), 백금(Pt), 구리(Cu), 팔라듐(Pd) 및 크롬(Cr) 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 금속으로 이루어지고, 다수의 기공을 갖는 다공성 금속 나노입자;
    상기 다공성 금속 나노입자의 표면과 결합하고, 양전하 또는 음전하를 띄며, 아민기를 포함하는 제1링커; 및
    상기 제1링커와 결합하고, 제1링커와 반대되는 전하를 띄며, 히알루론산, 폴리아크릴산, 카르복실 변성 폴리비닐알코올 및 카르복실 변성 덱스트란 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 제2링커를 포함하는 약물 담체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2링커에 약물이 정전기적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 약물 담체.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제2링커에 결합된 약물이 외부자극에 감응하여 방출되는 것을 특징으로 하는 약물 담체.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 외부자극은 근적외선 조사이고, 근적외선 조사의 온-오프에 따라 약물 방출이 제어되는 것을 특징으로 하는 약물 담체.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 다공성 금속 나노입자의 평균 입자크기는 50 내지 200 nm인 것을 특징으로 하는 약물 담체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 다공성 금속 나노입자의 평균 기공크기는 1 내지 20 nm인 것을 특징으로 하는 약물 담체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 다공성 금속 나노입자의 전체 체적에 대한 기공의 체적 비율은 1 내지 70%인 것을 특징으로 하는 약물 담체.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 따른 약물 담체의 제조방법으로서,
    제1항의 다공성 금속 나노입자를 제조하는 단계;
    제1항의 제1링커를 0.1 mM 내지 1 M의 농도로 포함하는 용액에 다공성 금속 나노입자를 넣고 1 내지 20시간 동안 반응시킴으로써, 상기 다공성 금속 나노입자의 표면에 제1링커를 결합시키는 단계; 및
    제1항의 제2링커를 0.01 내지 10 중량%의 농도로 포함하는 용액에 제1링커가 결합된 다공성 금속 나노입자를 넣고 1 내지 20시간 동안 반응시킴으로써, 상기 제1링커에 제2링커를 결합시키는 단계를 포함하며,
    상기 다공성 금속 나노입자를 제조하는 단계는
    모노머로서 아닐린, 피롤, 티오펜, 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(PEDOT), 폴리(3-헥실티오펜)(P3HT), 3,4-프로필렌디옥시티오펜(ProDOT) 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용액의 무-계면활성제 에멀전을 형성하는 단계;
    금속 전구체로서 제1항에 기재된 금속의 금속염을 포함하는 수용액 및 상기 에멀전을 혼합 및 반응시켜, 상기 모노머가 금속 전구체를 금속으로 환원시킴과 동시에 모노머 자신은 산화되어 중합되면서 전도성 고분자가 형성됨으로써, 금속과 전도성 고분자의 복합체를 형성하는 단계; 및
    상기 복합체 중 전도성 고분자를 선택적으로 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 담체의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서,
    상기 모노머는 수불용성인 것을 특징으로 하는 약물 담체의 제조방법.
  15. 삭제
  16. 제12항에 있어서,
    상기 모노머 수용액의 농도는 0.1 mM 내지 0.1 M인 것을 특징으로 하는 약물 담체의 제조방법.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 금속 전구체 수용액의 농도는 1 mM 내지 1 M인 것을 특징으로 하는 약물 담체의 제조방법.
  18. 제12항에 있어서,
    상기 전도성 고분자는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세톤 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상에 의해 용해되어 제거되는 것을 특징으로 하는 약물 담체의 제조방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020120136065A 2012-11-28 2012-11-28 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템 KR101459192B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120136065A KR101459192B1 (ko) 2012-11-28 2012-11-28 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120136065A KR101459192B1 (ko) 2012-11-28 2012-11-28 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140070848A KR20140070848A (ko) 2014-06-11
KR101459192B1 true KR101459192B1 (ko) 2014-11-10

Family

ID=51125473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120136065A KR101459192B1 (ko) 2012-11-28 2012-11-28 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101459192B1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102382737B1 (ko) * 2015-03-04 2022-04-06 한국전자통신연구원 신경 전극의 표면 개질 방법
KR102032277B1 (ko) * 2018-04-09 2019-10-16 서강대학교산학협력단 화학 및 광열 치료를 위한 금 나노 점 함유 중공 실리카 나노입자 및 그 제조 방법
KR102206770B1 (ko) * 2018-08-02 2021-01-25 가천대학교 산학협력단 광열 나노입자, 항암제 및 히알루론산 및 peg의 컨쥬게이트를 포함하는 광열 나노복합체

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011043502A1 (ko) * 2009-10-08 2011-04-14 국립암센터 광감각제 - 금속나노입자 복합물 및 이를 함유하는 광역학 치료 또는 진단을 위한 조성물
WO2011049256A1 (ko) * 2009-10-23 2011-04-28 국립암센터 광감각제 - 금속나노입자 전하 복합체 및 이를 함유하는 광역학 치료 또는 진단을 위한 조성물
KR20120046865A (ko) * 2010-10-29 2012-05-11 포항공과대학교 산학협력단 양쪽성 이온을 가진 나노입자 표면 개질용 표면 분자체의 합성과 그 응용
KR101183732B1 (ko) * 2010-04-16 2012-09-17 가톨릭대학교 산학협력단 광역학 진단 또는 치료를 위한 아세틸화된 다당류 및 광감작제가 결합된 결합체 및 이의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011043502A1 (ko) * 2009-10-08 2011-04-14 국립암센터 광감각제 - 금속나노입자 복합물 및 이를 함유하는 광역학 치료 또는 진단을 위한 조성물
WO2011049256A1 (ko) * 2009-10-23 2011-04-28 국립암센터 광감각제 - 금속나노입자 전하 복합체 및 이를 함유하는 광역학 치료 또는 진단을 위한 조성물
KR101183732B1 (ko) * 2010-04-16 2012-09-17 가톨릭대학교 산학협력단 광역학 진단 또는 치료를 위한 아세틸화된 다당류 및 광감작제가 결합된 결합체 및 이의 제조방법
KR20120046865A (ko) * 2010-10-29 2012-05-11 포항공과대학교 산학협력단 양쪽성 이온을 가진 나노입자 표면 개질용 표면 분자체의 합성과 그 응용

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140070848A (ko) 2014-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kumar et al. Core–shell nanostructures: perspectives towards drug delivery applications
Park et al. Advanced hybrid nanomaterials for biomedical applications
Fernando et al. Alginate-based nanomaterials: Fabrication techniques, properties, and applications
Liu et al. Design of hybrid nanovehicles for remotely triggered drug release: an overview
Pooresmaeil et al. A new pH-sensitive CS/Zn-MOF@ GO ternary hybrid compound as a biofriendly and implantable platform for prolonged 5-Fluorouracil delivery to human breast cancer cells
Chen et al. Inorganic nanomaterials as carriers for drug delivery
Hamidian et al. Preparation of a new Fe3O4/starch-g-polyester nanocomposite hydrogel and a study on swelling and drug delivery properties
Singh et al. Core–shell nanostructures: a simplest two-component system with enhanced properties and multiple applications
Tan et al. Glucose-and pH-responsive nanogated ensemble based on polymeric network capped mesoporous silica
JP5717446B2 (ja) ナノ粒子、ナノ粒子の製造方法及びナノ粒子を含む医薬組成物
Zuo et al. Recent advances in the synthesis, surface modifications and applications of core‐shell magnetic mesoporous silica nanospheres
Wang et al. Autofluorescent and pH-responsive mesoporous silica for cancer-targeted and controlled drug release
CN101168597B (zh) 金壳包覆的中空聚合物亚微米球及其制备方法和用途
Xu et al. Polymeric micelle-coated mesoporous silica nanoparticle for enhanced fluorescent imaging and pH-responsive drug delivery
Jayalekshmi et al. Gold nanoparticle incorporated polymer/bioactive glass composite for controlled drug delivery application
Pourjavadi et al. Magnetic and light-responsive nanogels based on chitosan functionalized with Au nanoparticles and poly (N-isopropylacrylamide) as a remotely triggered drug carrier
Lakhani et al. An overview of synthetic strategies and current applications of gold nanorods in cancer treatment
KR101459192B1 (ko) 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물 담체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달 시스템
Baygazieva et al. Polymer protected gold nanoparticles: synthesis, characterization and application in catalysis
KJ Multi-functional silver nanoparticles for drug delivery: A review
Yoon et al. Multifunctional nanomaterial-alginate drug delivery and imaging system for cancer therapy
US20120183620A1 (en) mesoporous drug delivery system using an electrically conductive polymer
Feng et al. Molecular Assembly of Polysaccharide‐Based Microcapsules and Their Biomedical Applications
CN112755186B (zh) 一种复合纳米载药体系及其制备方法
Pal et al. NIR-responsive 5-Fluorouracil delivery using polydopamine coated polygonal CuS nanoplates for synergistic chemo-photothermal therapy on breast cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181022

Year of fee payment: 5

R401 Registration of restoration