CN114634455A - 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成5‑溴‑1H‑3‑氨基‑1,2,4‑三氮唑的方法，所述方法路线如下：
采用溴酸钠和溴化钠的混合物作为溴代试剂，反应路线如下：
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的新方法。
背景技术
5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑(结构如下所示)应用广泛，可以作为电发光材料、KDM5抑制剂、PDE2抑制剂、PIK3/AKt抑制剂及抗肿瘤药的关键中间体。
(5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑)
目前仅有专利WO2017188596报道了5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的合成方法，合成路线如下所示(具体操作见对比例1)。该路线存在大量不足，致使产业化困难，生产成本高。主要缺陷包括重氮化反应安全风险高、产能低(60 kg/5000L)、收率低(25.5％)、废水极多(强酸强碱中和形成大量高盐废水)。
综上所述，制药，材料等行业的发展迫切需要开发一个可以低成本、可产业化的工艺路线用于合成关键中间体5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。
发明内容
针对专利文献WO2017188596所涉及的工艺路线的严重不足，本发明开发了一条适合工业化生产的工艺路线，其中原料3-氨基-1,2,4-三氮唑价格更为低廉，且反应无需有机溶剂，收率大大提高，生产成本显著降低。
本发明的发明人在研发过程中需要制备5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。在研发早期，发明人尝试重复专利文献WO2017188596公开的合成路线，但遇到了诸多难题。
首先是，该路线包括重氮化反应的步骤，使得该路线存在安全隐患，特别是扩大反应规模的时候，安全风险更加不可控。
其次，该合成路线副反应非常多，将反应规模扩大时，反应重复性变差。发明人采用0.6Kg投料量，在同样的实验条件下，收率最高时只有25.5％，而最低收率只有12％。
在专利文献WO2017188596公开的合成路线不能满足需求的情况下，本发明的发明人又尝试了其他多种路线。这些路线不包括重氮化反应的步骤，安全性问题得到了解决，反应重复性也较好。但是反应步骤多，操作复杂，成本较高，依然不能让人满意。于是发明人考虑重新回到专利文献WO2017188596公开的合成路线，在不延长反应路线的前提下，改换掉重氮化反应步骤。在这种情形下，本发明的发明人想到了将专利文献WO2017188596公开路线中的反应起始物替换为3-氨基-1,2,4-三氮唑，于是可以通过一步溴化反应得到产物5-溴-1H-3-氨基- 1,2,4-三氮唑。反应路线如下：
上述反应在氢氧化钠水溶液中可顺利进行，安全风险低，成本较低。但是需要较高的反应温度，大规模生产容易造成溴素的泄露，且收率只有15％左右。于是继续进行改进，尝试将溴代试剂由溴素换为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，反应式如下：
上述反应在三氟乙酸和乙腈(ACN)中进行，但该路线产率依然较低。在这个过程中，本发明的发明人认识到上述合成路线转化率低，原因可能在于溴代试剂浓度不均、局部浓度过高导致副反应增加，溴代反应转化率降低。于是，发明人尝试在反应过程中分批、缓慢加入溴代试剂(溴素是液体滴加，约10-15小时滴毕；NBS是固体，多次分批加入)，转化率得到了一定提高，但依然不尽人意。这个现象引起了发明人的注意。分批、缓慢加入溴代试剂能够提高转化率，说明溴代试剂加入过快是导致转化率低的主要因素之一。但将溴素逐滴加入反应体系，已经是溴代试剂缓慢加入的极限了。但是，每一滴溴素液滴滴进反应体系中，都会在溴素液滴周围造成一个高浓度的溴素区域，导致副反应的发生。基于这一认识，发明人考虑到采用缓释溴源的溴代试剂。在具体实施方式部分，发明人尝试了采用溴酸钠和溴化钠作为溴代试剂，溴酸钠和溴化钠在酸性条件下反应产生溴素，因而溴素的释放速度足够缓慢，并且释放出来便在分子水平均匀分散到反应体系中，反应产率果然得到了巨大的提升。具体实施方式部分的两个实施例都获得了50％以上的总收率，并且转化率也足够高。这个收率是专利文献WO2017188596公开的在先路线收率的两倍多，并且没有重氮化反应带来的安全风险，原料便宜，合成成本低廉。
如上所述，本发明的发明人发现了，在本发明提出的上述路线中，只要溴代试剂能够在反应体系中足够均匀、足够缓慢地释放出溴，反应的产率就能够得到显著提高。因此，缓释溴代试剂并不只限于实施例部分提出的少数实例，可以预期，任何能够通过化学反应缓慢释放溴的体系，均可以达到类似的效果。例如，溴酸钾和溴化钾的混合物，这些体系在酸性条件下均可以缓慢释放出溴，因此都可以作为本发明的溴代试剂使用。
本发明的实施例提供一种合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法，所述方法路线如下：
根据本发明的一种实施方式，例如，所述溴代试剂为溴素，或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，或者缓释溴代试剂；
优选的，当所述溴代试剂为溴素时，反应路线如下：
优选的，当所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)时，反应路线如下：
根据本发明的一种实施方式，例如，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，或者所述缓释溴代试剂包括溴酸钾和溴化钾的混合物。
根据本发明的一种实施方式，例如，反应温度控制在40℃-70℃，优选55℃ -60℃。控制温度的目的在于，一方面控制溴素的生成速度；另一方面，防止温度过高导致溴素大量挥发。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述的溶剂包括水或者乙腈；
优选的，所述溶剂包括水。优选水作为溶剂的理由在于：一方面，水成本低廉；另一方面，水的比热容高，有利于控制体系温度。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，反应路线如下：
根据本发明的一种实施方式，例如，所述溴酸钠和所述溴化钠的摩尔比为1： 3-8，优选为1：4-6，进一步优选为1：5；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.5-0.8当量，溴化钠的用量为2.5-4.0当量；
进一步优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.6当量，溴化钠的用量为3.0当量；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，浓硫酸用量为2.5-3.5当量，优选3.0当量。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述方法包括：
在反应器中加入水、硫酸、3-氨基-1,2,4-三氮唑和溴化钠，将反应体系升温到55℃-60℃；
将溴酸钠溶于水，控温55℃-60℃滴加至反应器中，滴加完毕后，保温反应一段时间，反应结束后降温至20℃-30℃，将反应淬灭；
调节体系pH至弱酸性，然后过滤，萃取、提纯，得到白色固体产物。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述保温反应一段时间为：保温反应10- 40小时，优选15-25小时；
优选的，所述将反应淬灭为：用饱和亚硫酸钠淬灭反应；
优选的，所述调节体系pH至弱酸性为：用20％的氢氧化钠溶液调节pH为5.5- 6.5；
优选的，所述萃取、提纯包括：在滤液中加入萃取剂萃取，在55℃-60℃浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯溶解，过滤，浓缩乙酸乙酯至无馏分，加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，滤饼在50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述萃取剂包括正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，进一步优选2-甲基四氢呋喃。
本发明带来的优异技术效果包括：采用本发明合成方法合成5-溴-1H-3-氨基 -1,2,4-三氮唑，工艺路线新颖，总摩尔收率大于50％。反应安全性高、易于产业化、收率高、成本低、反应条件相对温和。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
反应釜中加入水(30L)、硫酸(15kg)、3-氨基-1,2,4-三氮唑(5kg)和溴化钠(15kg)，体系升温到55℃-60℃。将溴酸钠(4.5kg)溶于水(15L)，控温55℃-60℃滴加至反应釜中，滴加完毕，保温反应20h，反应结束，降温至 20℃-30℃，用饱和亚硫酸钠淬灭，再用20％的氢氧化钠溶液调pH为5.5-6.5，然后过滤。滤液中加入正丁醇萃取三次，在55℃-60℃浓缩至无馏分。加入乙酸乙酯溶解，铺硅胶过滤，浓缩乙酸乙酯至无馏分。加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，滤饼50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体5.4kg，纯度97.28％，收率55.8％。
实施例2合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
反应釜中加入乙腈(30L)、硫酸(18kg)、3-氨基-1,2,4-三氮唑(5kg) 和溴化钠(21kg)，体系升温到55℃-60℃。将溴酸钠(6.2kg)溶于水(15L)，控温55℃-60℃滴加反应釜中，滴加完毕，保温反应20h，反应结束，降温至20℃ -30℃，用饱和亚硫酸钠淬灭，在50℃-55℃浓缩乙腈至无馏分，用20％的氢氧化钠溶液调pH为5.5-6.5，然后过滤。滤液加入2-甲基四氢呋喃萃取三次，用无水硫酸钠干燥，铺硅胶过滤，浓缩2-甲基四氢呋喃至无馏分。加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，在50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体 4.99kg，纯度97.36％，收率51.5％。
实施例3合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
在反应瓶中加入水(20L)，开启搅拌，加入氢氧化钠(1.08kg)，加入3,5- 二氨基-1,2,4-三唑(3kg)，搅拌半小时。升温至95℃-100℃，开始滴加溴素(11.4 kg)，控制滴加时间为10h-15h，控制温度95℃-100℃。滴毕，保温5h-6h，反应结束。降温至20℃-30℃，用亚硫酸钠水溶液淬灭，调pH至6，浓缩掉一半水，用四氢呋喃(100L)萃取，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分。加入二氧六环(2.0vol.)升温至80℃打浆1小时，降温至20℃-30℃过滤。滤饼50℃-60℃真空干燥8h得白色固体901g，纯度94.64％，收率15.5％。与专利文献WO2017188596公开路线(见对比例1)相比，实施例3的方法虽然纯度和收率都有所下降，但原料成本更低，且由于避免了重氮化反应而消除了安全隐患，也有一定的实用价值。
实施例4合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
反应瓶中加入乙腈(1L)，开启搅拌，加入三氟乙酸(100mL)，加入3,5- 二氨基-1,2,4-三唑(100g)，搅拌半小时。分10次、每半小时一次，加入NBS(423 g)，控制温度25℃-35℃。加毕，升温至60℃，保温15h-16h，反应液取样，HPLC 检测产品纯度较低(15.17％)。由实施例4的结果可知，即使分批次加入溴代试剂，反应产率依然不够高。
对比例1合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
按照专利文献WO2017188596公开路线合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。反应瓶中加入48％HBr水溶液(9.0L)，开启搅拌，加入3,5-二氨基-1,2,4-三唑(600 g)搅拌半小时。降温至20℃-30℃，滴加亚硝酸钠(501.3g)的水溶液，控温20℃-30℃。滴加完毕保温1小时，升温至40℃搅拌1小时，升温至60℃搅拌1小时，反应完毕。降温至0℃以下，用50wt％氢氧化钠溶液调pH为6.5-7.5，用四氢呋喃萃取，浓缩，干燥，过滤，加入乙酸乙酯(20vol.)搅拌溶解，垫硅胶过滤乙酸乙酯(10vol.)洗脱，浓缩乙酸乙酯至无馏分，加入二氧六环(2.0vol.)升温至80℃打浆1小时，降温至20℃-30℃过滤。滤饼50℃-60℃真空干燥8h得白色固体245g，纯度97.02％，收率25.5％。与实施例1和实施例2相比，专利文献WO2017188596公开路线所得产品收率显著降低。
Claims (10)
1.合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法，其特征在于，所述方法路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溴代试剂为溴素，或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，或者缓释溴代试剂；
优选的，当所述溴代试剂为溴素时，反应路线如下：
优选的，当所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)时，反应路线如下：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，或者所述缓释溴代试剂包括溴酸钾和溴化钾的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应温度控制在40℃-70℃，优选55℃-60℃。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂包括水或者乙腈；
优选的，所述溶剂包括水。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，反应路线如下：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溴酸钠和所述溴化钠的摩尔比为1:3-8，优选为1:4-6，进一步优选为1:5；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.5-0.8当量，溴化钠的用量为2.5-4.0当量；
进一步优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.6当量，溴化钠的用量为3.0当量；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，浓硫酸用量为2.5-3.5当量，优选3.0当量。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
在反应器中加入水、硫酸、3-氨基-1,2,4-三氮唑和溴化钠，将反应体系升温到55℃-60℃；
将溴酸钠溶于水，控温55℃-60℃滴加至反应器中，滴加完毕后，保温反应一段时间，反应结束后降温至20℃-30℃，将反应淬灭；
调节体系pH至弱酸性，然后过滤，萃取、提纯，得到白色固体产物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述保温反应一段时间为：保温反应10-40小时，优选15-25小时；
优选的，所述将反应淬灭为：用饱和亚硫酸钠淬灭反应；
优选的，所述调节体系pH至弱酸性为：用20％的氢氧化钠溶液调节pH为5.5-6.5；
优选的，所述萃取、提纯包括：在滤液中加入萃取剂萃取，在55℃-60℃浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯溶解，过滤，浓缩乙酸乙酯至无馏分，加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，滤饼在50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述萃取剂包括正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，进一步优选2-甲基四氢呋喃。
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