CN114634455A - 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 - Google Patents
一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114634455A CN114634455A CN202011483006.0A CN202011483006A CN114634455A CN 114634455 A CN114634455 A CN 114634455A CN 202011483006 A CN202011483006 A CN 202011483006A CN 114634455 A CN114634455 A CN 114634455A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- sodium
- triazole
- amino
- equivalent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 66
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 13
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 9
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 4
- XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-methylheptanedinitrile Chemical compound N#CCCC(C)(C(=O)C)CCC#N XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004153 Potassium bromate Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940094037 potassium bromate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019396 potassium bromate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N guanazole Chemical compound NC1=NNC(N)=N1 PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 101100520033 Dictyostelium discoideum pikC gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
一种合成5‑溴‑1H‑3‑氨基‑1,2,4‑三氮唑的方法，所述方法路线如下：
采用溴酸钠和溴化钠的混合物作为溴代试剂，反应路线如下：
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的新方法。
背景技术
5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑(结构如下所示)应用广泛，可以作为电发光材料、KDM5抑制剂、PDE2抑制剂、PIK3/AKt抑制剂及抗肿瘤药的关键中间体。
(5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑)
目前仅有专利WO2017188596报道了5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的合成方法，合成路线如下所示(具体操作见对比例1)。该路线存在大量不足，致使产业化困难，生产成本高。主要缺陷包括重氮化反应安全风险高、产能低(60 kg/5000L)、收率低(25.5％)、废水极多(强酸强碱中和形成大量高盐废水)。
综上所述，制药，材料等行业的发展迫切需要开发一个可以低成本、可产业化的工艺路线用于合成关键中间体5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。
发明内容
针对专利文献WO2017188596所涉及的工艺路线的严重不足，本发明开发了一条适合工业化生产的工艺路线，其中原料3-氨基-1,2,4-三氮唑价格更为低廉，且反应无需有机溶剂，收率大大提高，生产成本显著降低。
本发明的发明人在研发过程中需要制备5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。在研发早期，发明人尝试重复专利文献WO2017188596公开的合成路线，但遇到了诸多难题。
首先是，该路线包括重氮化反应的步骤，使得该路线存在安全隐患，特别是扩大反应规模的时候，安全风险更加不可控。
其次，该合成路线副反应非常多，将反应规模扩大时，反应重复性变差。发明人采用0.6Kg投料量，在同样的实验条件下，收率最高时只有25.5％，而最低收率只有12％。
在专利文献WO2017188596公开的合成路线不能满足需求的情况下，本发明的发明人又尝试了其他多种路线。这些路线不包括重氮化反应的步骤，安全性问题得到了解决，反应重复性也较好。但是反应步骤多，操作复杂，成本较高，依然不能让人满意。于是发明人考虑重新回到专利文献WO2017188596公开的合成路线，在不延长反应路线的前提下，改换掉重氮化反应步骤。在这种情形下，本发明的发明人想到了将专利文献WO2017188596公开路线中的反应起始物替换为3-氨基-1,2,4-三氮唑，于是可以通过一步溴化反应得到产物5-溴-1H-3-氨基- 1,2,4-三氮唑。反应路线如下：
上述反应在氢氧化钠水溶液中可顺利进行，安全风险低，成本较低。但是需要较高的反应温度，大规模生产容易造成溴素的泄露，且收率只有15％左右。于是继续进行改进，尝试将溴代试剂由溴素换为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，反应式如下：
上述反应在三氟乙酸和乙腈(ACN)中进行，但该路线产率依然较低。在这个过程中，本发明的发明人认识到上述合成路线转化率低，原因可能在于溴代试剂浓度不均、局部浓度过高导致副反应增加，溴代反应转化率降低。于是，发明人尝试在反应过程中分批、缓慢加入溴代试剂(溴素是液体滴加，约10-15小时滴毕；NBS是固体，多次分批加入)，转化率得到了一定提高，但依然不尽人意。这个现象引起了发明人的注意。分批、缓慢加入溴代试剂能够提高转化率，说明溴代试剂加入过快是导致转化率低的主要因素之一。但将溴素逐滴加入反应体系，已经是溴代试剂缓慢加入的极限了。但是，每一滴溴素液滴滴进反应体系中，都会在溴素液滴周围造成一个高浓度的溴素区域，导致副反应的发生。基于这一认识，发明人考虑到采用缓释溴源的溴代试剂。在具体实施方式部分，发明人尝试了采用溴酸钠和溴化钠作为溴代试剂，溴酸钠和溴化钠在酸性条件下反应产生溴素，因而溴素的释放速度足够缓慢，并且释放出来便在分子水平均匀分散到反应体系中，反应产率果然得到了巨大的提升。具体实施方式部分的两个实施例都获得了50％以上的总收率，并且转化率也足够高。这个收率是专利文献WO2017188596公开的在先路线收率的两倍多，并且没有重氮化反应带来的安全风险，原料便宜，合成成本低廉。
如上所述，本发明的发明人发现了，在本发明提出的上述路线中，只要溴代试剂能够在反应体系中足够均匀、足够缓慢地释放出溴，反应的产率就能够得到显著提高。因此，缓释溴代试剂并不只限于实施例部分提出的少数实例，可以预期，任何能够通过化学反应缓慢释放溴的体系，均可以达到类似的效果。例如，溴酸钾和溴化钾的混合物，这些体系在酸性条件下均可以缓慢释放出溴，因此都可以作为本发明的溴代试剂使用。
本发明的实施例提供一种合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法，所述方法路线如下：
根据本发明的一种实施方式，例如，所述溴代试剂为溴素，或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，或者缓释溴代试剂；
优选的，当所述溴代试剂为溴素时，反应路线如下：
优选的，当所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)时，反应路线如下：
根据本发明的一种实施方式，例如，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，或者所述缓释溴代试剂包括溴酸钾和溴化钾的混合物。
根据本发明的一种实施方式，例如，反应温度控制在40℃-70℃，优选55℃ -60℃。控制温度的目的在于，一方面控制溴素的生成速度；另一方面，防止温度过高导致溴素大量挥发。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述的溶剂包括水或者乙腈；
优选的，所述溶剂包括水。优选水作为溶剂的理由在于：一方面，水成本低廉；另一方面，水的比热容高，有利于控制体系温度。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，反应路线如下：
根据本发明的一种实施方式，例如，所述溴酸钠和所述溴化钠的摩尔比为1： 3-8，优选为1：4-6，进一步优选为1：5；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.5-0.8当量，溴化钠的用量为2.5-4.0当量；
进一步优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.6当量，溴化钠的用量为3.0当量；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，浓硫酸用量为2.5-3.5当量，优选3.0当量。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述方法包括：
在反应器中加入水、硫酸、3-氨基-1,2,4-三氮唑和溴化钠，将反应体系升温到55℃-60℃；
将溴酸钠溶于水，控温55℃-60℃滴加至反应器中，滴加完毕后，保温反应一段时间，反应结束后降温至20℃-30℃，将反应淬灭；
调节体系pH至弱酸性，然后过滤，萃取、提纯，得到白色固体产物。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述保温反应一段时间为：保温反应10- 40小时，优选15-25小时；
优选的，所述将反应淬灭为：用饱和亚硫酸钠淬灭反应；
优选的，所述调节体系pH至弱酸性为：用20％的氢氧化钠溶液调节pH为5.5- 6.5；
优选的，所述萃取、提纯包括：在滤液中加入萃取剂萃取，在55℃-60℃浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯溶解，过滤，浓缩乙酸乙酯至无馏分，加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，滤饼在50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述萃取剂包括正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，进一步优选2-甲基四氢呋喃。
本发明带来的优异技术效果包括：采用本发明合成方法合成5-溴-1H-3-氨基 -1,2,4-三氮唑，工艺路线新颖，总摩尔收率大于50％。反应安全性高、易于产业化、收率高、成本低、反应条件相对温和。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
反应釜中加入水(30L)、硫酸(15kg)、3-氨基-1,2,4-三氮唑(5kg)和溴化钠(15kg)，体系升温到55℃-60℃。将溴酸钠(4.5kg)溶于水(15L)，控温55℃-60℃滴加至反应釜中，滴加完毕，保温反应20h，反应结束，降温至 20℃-30℃，用饱和亚硫酸钠淬灭，再用20％的氢氧化钠溶液调pH为5.5-6.5，然后过滤。滤液中加入正丁醇萃取三次，在55℃-60℃浓缩至无馏分。加入乙酸乙酯溶解，铺硅胶过滤，浓缩乙酸乙酯至无馏分。加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，滤饼50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体5.4kg，纯度97.28％，收率55.8％。
实施例2合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
反应釜中加入乙腈(30L)、硫酸(18kg)、3-氨基-1,2,4-三氮唑(5kg) 和溴化钠(21kg)，体系升温到55℃-60℃。将溴酸钠(6.2kg)溶于水(15L)，控温55℃-60℃滴加反应釜中，滴加完毕，保温反应20h，反应结束，降温至20℃ -30℃，用饱和亚硫酸钠淬灭，在50℃-55℃浓缩乙腈至无馏分，用20％的氢氧化钠溶液调pH为5.5-6.5，然后过滤。滤液加入2-甲基四氢呋喃萃取三次，用无水硫酸钠干燥，铺硅胶过滤，浓缩2-甲基四氢呋喃至无馏分。加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，在50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体 4.99kg，纯度97.36％，收率51.5％。
实施例3合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
在反应瓶中加入水(20L)，开启搅拌，加入氢氧化钠(1.08kg)，加入3,5- 二氨基-1,2,4-三唑(3kg)，搅拌半小时。升温至95℃-100℃，开始滴加溴素(11.4 kg)，控制滴加时间为10h-15h，控制温度95℃-100℃。滴毕，保温5h-6h，反应结束。降温至20℃-30℃，用亚硫酸钠水溶液淬灭，调pH至6，浓缩掉一半水，用四氢呋喃(100L)萃取，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分。加入二氧六环(2.0vol.)升温至80℃打浆1小时，降温至20℃-30℃过滤。滤饼50℃-60℃真空干燥8h得白色固体901g，纯度94.64％，收率15.5％。与专利文献WO2017188596公开路线(见对比例1)相比，实施例3的方法虽然纯度和收率都有所下降，但原料成本更低，且由于避免了重氮化反应而消除了安全隐患，也有一定的实用价值。
实施例4合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
反应瓶中加入乙腈(1L)，开启搅拌，加入三氟乙酸(100mL)，加入3,5- 二氨基-1,2,4-三唑(100g)，搅拌半小时。分10次、每半小时一次，加入NBS(423 g)，控制温度25℃-35℃。加毕，升温至60℃，保温15h-16h，反应液取样，HPLC 检测产品纯度较低(15.17％)。由实施例4的结果可知，即使分批次加入溴代试剂，反应产率依然不够高。
对比例1合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑
按照专利文献WO2017188596公开路线合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。反应瓶中加入48％HBr水溶液(9.0L)，开启搅拌，加入3,5-二氨基-1,2,4-三唑(600 g)搅拌半小时。降温至20℃-30℃，滴加亚硝酸钠(501.3g)的水溶液，控温20℃-30℃。滴加完毕保温1小时，升温至40℃搅拌1小时，升温至60℃搅拌1小时，反应完毕。降温至0℃以下，用50wt％氢氧化钠溶液调pH为6.5-7.5，用四氢呋喃萃取，浓缩，干燥，过滤，加入乙酸乙酯(20vol.)搅拌溶解，垫硅胶过滤乙酸乙酯(10vol.)洗脱，浓缩乙酸乙酯至无馏分，加入二氧六环(2.0vol.)升温至80℃打浆1小时，降温至20℃-30℃过滤。滤饼50℃-60℃真空干燥8h得白色固体245g，纯度97.02％，收率25.5％。与实施例1和实施例2相比，专利文献WO2017188596公开路线所得产品收率显著降低。
Claims (10)
1.合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法，其特征在于，所述方法路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溴代试剂为溴素，或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，或者缓释溴代试剂；
优选的，当所述溴代试剂为溴素时，反应路线如下：
优选的，当所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)时，反应路线如下：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，或者所述缓释溴代试剂包括溴酸钾和溴化钾的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应温度控制在40℃-70℃，优选55℃-60℃。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂包括水或者乙腈；
优选的，所述溶剂包括水。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述缓释溴代试剂包括溴酸钠和溴化钠的混合物，反应路线如下：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溴酸钠和所述溴化钠的摩尔比为1:3-8，优选为1:4-6，进一步优选为1:5；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.5-0.8当量，溴化钠的用量为2.5-4.0当量；
进一步优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，溴酸钠用量为0.6当量，溴化钠的用量为3.0当量；
优选的，以原料3-氨基-1,2,4-三氮唑为1当量，浓硫酸用量为2.5-3.5当量，优选3.0当量。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
在反应器中加入水、硫酸、3-氨基-1,2,4-三氮唑和溴化钠，将反应体系升温到55℃-60℃；
将溴酸钠溶于水，控温55℃-60℃滴加至反应器中，滴加完毕后，保温反应一段时间，反应结束后降温至20℃-30℃，将反应淬灭；
调节体系pH至弱酸性，然后过滤，萃取、提纯，得到白色固体产物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述保温反应一段时间为：保温反应10-40小时，优选15-25小时；
优选的，所述将反应淬灭为：用饱和亚硫酸钠淬灭反应；
优选的，所述调节体系pH至弱酸性为：用20％的氢氧化钠溶液调节pH为5.5-6.5；
优选的，所述萃取、提纯包括：在滤液中加入萃取剂萃取，在55℃-60℃浓缩至无馏分；加入乙酸乙酯溶解，过滤，浓缩乙酸乙酯至无馏分，加入1,4-二氧六环加热至80℃打浆，降温至20℃-30℃过滤，滤饼在50℃-60℃真空干燥12小时得白色固体。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述萃取剂包括正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，进一步优选2-甲基四氢呋喃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011483006.0A CN114634455B (zh) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011483006.0A CN114634455B (zh) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114634455A true CN114634455A (zh) | 2022-06-17 |
| CN114634455B CN114634455B (zh) | 2023-10-24 |
Family
ID=81944615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011483006.0A Active CN114634455B (zh) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114634455B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050222173A1 (en) * | 2002-03-22 | 2005-10-06 | Christiane Boie | Triazolopyrimidines |
| WO2011010840A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Novel organic electroluminescent compounds and organic electroluminescent device using the same |
| CN103044466A (zh) * | 2012-06-28 | 2013-04-17 | 广东鑫钰新材料股份有限公司 | 联吡啶三唑类稀土配合物及其制备方法 |
| CN105153027A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-12-16 | 东华大学 | 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用 |
| CN107641067A (zh) * | 2017-09-13 | 2018-01-30 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种邻二酮的α位溴化方法 |
| CN109071555A (zh) * | 2016-04-29 | 2018-12-21 | 株式会社斗山 | 有机发光化合物及利用其的有机电致发光元件 |
-
2020
- 2020-12-15 CN CN202011483006.0A patent/CN114634455B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050222173A1 (en) * | 2002-03-22 | 2005-10-06 | Christiane Boie | Triazolopyrimidines |
| WO2011010840A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Novel organic electroluminescent compounds and organic electroluminescent device using the same |
| CN103044466A (zh) * | 2012-06-28 | 2013-04-17 | 广东鑫钰新材料股份有限公司 | 联吡啶三唑类稀土配合物及其制备方法 |
| CN105153027A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-12-16 | 东华大学 | 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用 |
| CN109071555A (zh) * | 2016-04-29 | 2018-12-21 | 株式会社斗山 | 有机发光化合物及利用其的有机电致发光元件 |
| CN107641067A (zh) * | 2017-09-13 | 2018-01-30 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种邻二酮的α位溴化方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 高学智等: "兰索拉唑关键中间体2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物合成工艺改进", 《中国医药工业杂志》, vol. 49, no. 09, pages 1252 - 1254 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114634455B (zh) | 2023-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110845502A (zh) | 一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法 | |
| CN113956312A (zh) | 一种莫匹拉韦的制备方法 | |
| CN115108918B (zh) | 一种3,3`,4,4`-四氨基联苯的制备方法 | |
| CN113214051B (zh) | 一种采用废酸套用合成2,6-二羟基甲苯的方法 | |
| CN111499517B (zh) | 一种间硝基三氟甲苯的制备方法 | |
| CN111718370A (zh) | 一种o,o＇-二甲基硫代磷酰胺的制备方法 | |
| CN104086430A (zh) | 一种1-氨基蒽醌的合成方法 | |
| CN110563699A (zh) | 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法 | |
| CN114634455A (zh) | 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 | |
| CN111285837A (zh) | 催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN116239492A (zh) | N-苄基羟胺盐酸盐的连续化合成工艺 | |
| CN111153821A (zh) | D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法 | |
| CN111116593B (zh) | 一种连续的伊鲁替尼的制备方法 | |
| CN109824539B (zh) | 一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法 | |
| CN112341475A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| WO2022126388A1 (zh) | 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| CN101200430A (zh) | 一种溴硝醇的改进合成方法 | |
| CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
| CN113336636B (zh) | 一种高收率的dl-扁桃酸的合成工艺 | |
| CN110143881B (zh) | 选择性还原不同链长的化合物、特别是啶酰菌胺中间体合成母液中硝基化合物的方法 | |
| CN114249352B (zh) | 一种处理生产6-甲氧基萘满酮产生废水的方法 | |
| CN113880721B (zh) | 达泊西汀的合成方法 | |
| CN111004141B (zh) | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230407 Address after: Building 12, No. 777 Kangyuan Road, Chengyang Street, Xiangcheng District, Suzhou City, Jiangsu Province, 215131 Applicant after: Suzhou Huaxian Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 801, 8th floor, building 1, Shenzhen Biomedical Innovation Industrial Park, 14 Jinhui Road, Kengzi street, Pingshan District, Shenzhen, Guangdong 518122 Applicant before: SHENZHEN HWAGEN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |