CN114585352A - 经皮吸收型贴附剂 - Google Patents

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孔庆靓
石滨航平
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Abstract

经皮吸收型贴附剂(10)具有支撑体(1)及层叠在支撑体(1)上的粘合剂层(2)。粘合剂层(2)含有分子量为800以上的有效成分被表面活性剂包覆的固体状复合体(2a)、油相及包括丙烯酸系弹性体的粘合剂。丙烯酸类弹性体的含量相对于所述丙烯酸系弹性体和油相的总质量为30～70质量％。复合体(2a)形成分散在油相中的油包固体(Solid‑in‑oil)型粒子。

Description

经皮吸收型贴附剂
技术领域
本发明涉及一种经皮吸收型贴附剂。
背景技术
在皮肤组织中，存在具有物理化学屏障功能的角质层，可以非特异性地阻止细菌和病毒等各种感染源的侵入。因此，要使药物从皮肤渗透到体内是极其困难的。特别是，众所周知，分子量超过800的亲水性高分子(例如，蛋白质)自身不会被皮肤吸收。
迄今为止，为了使亲水性化合物从皮肤渗透到体内，发明人开发了一种液状的油包固体(Solid-in-oil，S/O)型外用剂(例如，参照专利文献1)及经皮免疫剂(例如，参照专利文献2)等。
现有技术文献
专利文献
(专利文献1)国际公开第2006/025583号
(专利文献2)日本特开2008-179561号公报
(专利文献3)日本特开2014-172840号公报
发明内容
(要解决的技术问题)
然而，就液状的S/O型外用剂而言，难以指定每次的剂量，且为了应用于实际的医疗现场需要胶带化或密封化的S/O型制剂。此外，迄今为止还不存在能够将分子量超过800的蛋白质渗透到皮肤的经皮吸收型贴附剂。
在专利文献3中，公开了一种具有粘合剂层的贴附剂，所述粘合剂层包括含有洛索洛芬钠二水合物的S/O型微粒子和含有丙烯酸系聚合物的粘合剂组合物。由于洛索洛芬钠二水合物的分子量约为300，因此专利文献3中所公开的粘合剂层的组成未对高分子S/O型粒子进行优化。
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种能够提高高分子S/O型粒子的皮肤透过性的经皮吸收型贴附剂。
(解决问题的方案)
根据本发明第一方面的经皮吸收型贴附剂，具有支撑体及层叠在所述支撑体上的粘合剂层，其中，所述粘合剂层含有分子量为800以上的有效成分被表面活性剂包覆的固体状复合体、油相及包括丙烯酸系弹性体的粘合剂，所述丙烯酸类弹性体的含量相对于所述丙烯酸系弹性体和所述油相的总质量为30～70质量％，所述复合体形成分散在所述油相中的油包固体型粒子。
在这种情况下，所述丙烯酸系弹性体的含量相对于所述丙烯酸系弹性体和所述油相的总质量可以为40～50质量％。
此外，所述支撑体可以含有丙烯酸树脂。
此外，根据上述本发明第一方面的经皮吸收型贴附剂，还可以具有衬里层，所述衬里层在所述粘合剂层上覆盖所述粘合剂层。
此外，所述有效成分可以是分子量大于10000的蛋白质。
此外，所述有效成分可以是分子量为30000以上的蛋白质。
此外，所述有效成分可以是生理活性肽、抗体或抗原。
此外，根据本发明第一方面的经皮吸收型贴附剂，还可以在所述支撑体与所述粘合剂层之间具有促进剂层，所述促进剂层含有经皮吸収促进剂，所述有效成分可以是抗原。
此外，根据上述本发明第一方面的经皮吸收型贴附剂，所述有效成分可以是抗原，且可以作为疫苗使用。
此外，所述有效成分可以是亮丙瑞林、奥曲肽或它们的盐。
(发明的效果)
根据本发明，能够提高高分子S/O型粒子的皮肤透过性。
附图说明
图1是示意性地表示根据本发明的实施方式1的经皮吸收型贴附剂的截面图。
图2是示意性地表示根据本发明的实施方式1的其他经皮吸收型贴附剂的截面图。
图3是示意性地表示根据本发明的实施方式1的其他经皮吸收型贴附剂的截面图。
图4是示意性地表示根据本发明的实施方式1的其他经皮吸收型贴附剂的截面图。
图5是示意性地表示根据本发明的实施方式2的经皮吸收剂的图。
图6是示意性地表示试验例1中的经皮吸收试验系统的截面图。
图7是表示试验例1中使用FITC-OVA封入S/O密封件的经皮吸收试验结果的图。
图8是表示试验例2中使用FITC-IgG封入S/O密封件的经皮吸收试验结果的图
图9是表示试验例2中使用OCT封入S/O密封件的经皮吸收试验结果的图。
图10是表示试验例3中动物免疫试验的时间表的图。
图11是表示试验例3中使用OVA封入S/O密封件的动物免疫试验结果的图。
图12是表示试验例4中使用OVA封入S/O密封件的动物免疫试验结果的图
图13是表示实施例4的S/O型制剂中的亮丙瑞林-表面活性剂复合体的粒度分布的图。
图14是示意性地表示试验例5中的经皮吸收试验系统的截面图。
图15是表示试验例5中使用S/O型制剂的经皮吸收试验结果的图。
图16是表示试验例5中使用S/O型制剂的经皮吸收试验结果的图。
图17是表示试验例6中使用S/O型制剂对小鼠给药试验结果的图。
图18是表示根据实施例6的S/O型制剂中的醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体的粒度分布的图。
图19是示意性地表示试验例7中的经皮吸收试验系统的截面的图。
图20是表示试验例7中的S/O型制剂及比较例1的皮肤透过量的图。
图21是表示试验例8中的血浆中的醋酸奥曲肽浓度的经时变化的图。(A)显示0～24小时的醋酸奥曲肽浓度。(B)显示0～96小时的醋酸奥曲肽浓度。
图22是表示试验例9中的血浆中的醋酸奥曲肽浓度的经时变化的图。(A)显示0～24小时的醋酸奥曲肽浓度。(B)显示0～96小时的醋酸奥曲肽浓度。
图23是表示试验例9中测定的血糖值的图。
图24是表示试验例10中使用FITC-K-TRP-2封入S/O密封件的经皮吸收试验结果的图。
图25是表示试验例11中使用FITC-OVA封入S/O密封件的经皮吸收试验结果的图。
图26是表示试验例12中使用OVA封入S/O密封件及OVA封入MGO密封件的动物免疫试验的时间表和结果的图。(A)显示动物免疫试验的时间表。(B)显示第35天的抗体效价。(C)显示第56天的抗体效价。
图27是表示试验例13中使用FITC-OVA封入MGO密封件的经皮吸收试验结果的图。
图28是表示试验例14中使用FITC-OVA封入两层型S/O密封件的经皮吸收试验结果的图。
图29是表示试验例15中使用FITC-OVA封入两层型S/O密封件的动物免疫试验的时间表和结果的图。(A)显示动物免疫试验的时间表。(B)显示抗OVA抗体量。
具体实施方式
以下，对根据实施方式的经皮吸收型贴附剂进行详细说明。
实施方式1
<经皮吸收型贴附剂>
本实施方式的经皮吸收型贴附剂，具有支撑体及层叠在支撑体上的粘合剂层。粘合剂层含有分子量为800以上的有效成分被表面活性剂包覆的固体状复合体(有效成分-表面活性剂复合体)、油相及粘合剂。复合体形成分散在油相中的油包固体(S/O)型粒子。
如后述实施例所示，经皮吸收型贴附剂通过具有粘合剂层，所述粘合剂层含有固体状复合体分散在油相中的油包固体型粒子，从而能够使通常不能透过皮肤的分子量为800以上的有效成分从皮肤渗透到体内。此外，由于形式是贴附剂，因此可以指定一次给药的有效成分的剂量。进一步，由于形式是贴附剂，因此可以固定在皮肤上。如后述实施例所示，与液状的S/O型制剂相比，能够使有效成分更有效地从皮肤渗透到体内。
图1是示意性地表示根据本实施方式的经皮吸收型贴附剂的一例的经皮吸收型贴附剂10的截面图。经皮吸收型贴附剂10具有支撑体1及粘合剂层2。从经皮吸收型贴附剂10的粘合剂层2的方向俯视时，经皮吸收型贴附剂10的平面形状为长方形。由于经皮吸收型贴附剂10具有支撑体1及粘合剂层2，因此能够将经皮吸收型贴附剂10固定在皮肤上。
粘合剂层2层叠在支撑体1的一个表面上。粘合剂层2含有固体状复合体2a。复合体2a以分子量为800以上的有效成分被表面活性剂包覆的方式构成。在粘合剂层2中，油相没有蒸发等而残留，在粘合剂层2的各成分的混合物中，复合体2a为分散在油相中的状态。
图2是示意性地表示根据本实施方式的经皮吸收型贴附剂的其他例的经皮吸收型贴附剂20的截面图。此外，在图2之后的图中，对于与已经说明的附图相同的构成要素赋予与已经说明的附图相同的符号，并省略详细的说明。除了在粘合剂层2的与皮肤接触的面上具有一个以上的突起部之外，经皮吸收型贴附剂20与图1所示的经皮吸收型贴附剂10相同。粘合剂层2通过在与皮肤接触的面上具有一个以上的突起部，而能够使有效成分更有效地从皮肤渗透到体内。突起部的形状没有特别限定，例如可以举出角锥形及圆锥形等。各突起的大小没有特别限制，但是从提高有效成分向体内的渗透效果的观点来看，可以是微米级的，例如1μm以上且不足1000μm的高度、宽度和进深。
图3是示意性地表示根据本实施方式的经皮吸收型贴附剂的其他例的经皮吸收型贴附剂30的截面图。除了粘合剂层2被配置在粘合剂层2上的衬里层3覆盖之外，经皮吸收型贴附剂30与图1所示的经皮吸收型贴附剂10相同。即，在经皮吸收型贴附剂30，支撑体1、粘合剂层2及衬里层3依次层叠。经皮吸收型贴附剂30通过具有衬里层3，从而可以在保护粘合剂层2的同时进行保管，直至贴附到皮肤上。
根据本实施方式的经皮吸收型贴附剂，不限于图1～图3所示的那些，在不损害经皮吸收型贴附剂效果的范围内，可以改变图1～图3所示的一部分构成，或将其他构成添加到迄今为止已经说明的构成中。
例如，作为图1～3所示的经皮吸收型贴附剂10、20及30，示出了平面形状为长方形的，但也可以使用其他形状。作为经皮吸收型贴附剂10、20及30的平面形状，例如可以举出多边形(包括正多边形等)、半圆形、椭圆形、大致圆形及正圆形等，但不限于此。
例如，在图3所示的经皮吸收型贴附剂30中，为了使衬里层3易于从粘合剂层2的上表面剥离，还可以在衬里层3的与粘合剂层2接触的面具有易剥离层。易剥离层例如可以通过在衬里层3的与粘合剂层2接触的面上配置有机硅系树脂及氟系树脂等公知的剥离剂来制作。
接着，以下将对构成经皮吸收型贴附剂的各成分进行详细说明。
[粘合剂层]
粘合剂层由含有固体状复合体、油相及粘合剂的粘合剂组合物形成。在粘合剂组合物中，固体状复合体形成分散在油相中的S/O型粒子。
粘合剂层的厚度，可以为例如1μm以上且5000μm以下。通过使粘合剂层的厚度在上述范围内，可以含有更充分量的S/O型粒子。此外，这里所说的“粘合剂层的厚度”是指整个粘合剂层的厚度。例如，由多个层构成的粘合剂层的厚度是指构成粘合剂层的所有层的总厚度。
(S/O型粒子)
S/O型粒子是分散相为固体的固相(S)和连续相以油性物质为基材的油相(O)。固相包括有效成分。有效成分只要是分子量为800以上且在生物体内发挥某些功能的物质，就没有特别限定。优选地，有效成分是亲水性的。有效成分例如是蛋白质、抗体、抗原、亮丙瑞林、奥曲肽或它们的盐等。
亲水性有效成分，例如可以举出抗原、痴呆症治疗药、核酸药物、抗生素制剂、抗恶性肿瘤剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗体制剂、酶制剂、抗雌激素药、免疫抑制剂、抗精神分裂症药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗帕金森病药、抗过敏药、抗癌剂、糖尿病治疗药、降压剂、骨质疏松治疗药、ED(Erectile Dysfunction，勃起功能障碍)治疗药、皮肤病药、局部麻醉药及其它们的药学上可接受的盐等。作为有效成分的药学上可接受的盐，没有特别限制，酸性盐及碱性盐均可采用。更具体地，作为亲水性有效成分的示例，可以举出醋酸奥曲肽、醋酸亮丙瑞林、醋酸特立帕肽、醋酸格拉替雷、胰岛素、生长激素(Somatropin，生长激素)、生长调节素(Somatomedin)、胰高血糖素、尿激酶、尿激酶原，促红细胞生成素、G-CSF、IL-2、INF(α、β、γ)、tPA、因子VIII、抗体、它们的重组体及它们的作为药物可接受的类似物。
S/O型粒子所含的作为有效成分的蛋白质的分子量为800以上，优选大于10000，更优选为30000以上。分子量的上限没有特别限定，例如可以为2000000以下或1000000以下、可以为500000以下、可以为300000以下。由于经皮吸收型贴附剂在粘合剂层中形成复合体分散在油相中的S/O型粒子，因此可以将分子量为上述范围内的蛋白质渗透到体内。此外，在本说明书中，“分子量”是指重均分子量，例如可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)来测定。
作为这种蛋白质，例如可以举出生理活性肽、抗体及抗原等。作为生理活性肽，例如可以举出胰岛素等激素及神经肽等。
作为抗原，只要是能够溶解或分散在水相中、诱导免疫应答的物质且诱导免疫原性的物质，就没有特别限定，使用现有的用于免疫等的抗原、疫苗用抗原、免疫原性物质及癌抗原等。具体地，例如可以举出生理活性物质等蛋白质及肽(例如，源自鸡蛋清的溶菌酶及柳杉花粉症的抗原区域肽等)、结合了蛋白质或肽的半抗原化物质、活的或灭活(杀死)的细菌及病毒(全部)或其部分分解物、灭活(杀死)的癌细胞(全部)或其部分解物及核酸等。此外，通过半抗原化等手段赋予了抗原性的缺乏抗原性的物质(例如，糖、脂质及无机物等)，也可以作为抗原使用。抗原可以是动物来源或植物来源的任一种。例如，抗原可以是家禽及家畜用抗原或宠物用抗原，也可以是牛用抗原、鸡用抗原或猪用抗原，也可以是源自螨虫等节肢动物及昆虫。此外，抗原可以源自食物。
此外，这些抗原可以是单分子，或者，也可以是封入疏水性抗原等的纳米凝胶(胆固醇修饰支链淀粉)等亲水性水溶性纳米载体。此外，可以将后述的CpG寡脱氧核苷酸等可溶于水的亲水性佐剂与这些抗原混合使用。优选地，上述抗原是亲水性抗原。
此外，作为上述以外的蛋白质，除了胶原蛋白之外，例如可以举出表皮生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、脑源性神经营养因子等生长因子等医药部外品用成分及化妆品用成分等。S/O型粒子可以单独包含一种这些蛋白质，也可以组合包含两种以上。
在S/O型粒子中，固相典型地形成为复合体。复合体的制备没有特别限制，可以适用用于制备复合体的各种方法。典型地，为了制备复合体，将有效成分的水溶液乳化及分散在含有表面活性剂的有机溶剂中制备W/O型乳液，然后，将得到的W/O型乳液通过常规方法进行冷冻干燥来制备复合体。作为有机溶剂，只要能够溶解亲油性表面活性剂且能够通过冷冻干燥除去，就没有特别限定，通常使用乙醇等低级醇及己烷等低沸点烃。乳化及分散可以通过搅拌器、高速旋转剪切搅拌器(螺旋桨混合器等)、胶体磨、均质机、流动喷射混合器、超声波乳化器及真空乳化器等现有装置进行。分散液滴的粒径可以通过调节搅拌强度(＝功率×时间)来进行控制。对于详细技术，可以参考日本特开2004-43355号公报(参考文献1)。
用于制备复合体的表面活性剂是被允许添加到药物制剂中的表面活性剂，优选被允许添加到用于经皮给药的药物制剂中且能够使固相稳定地分散在油相中的表面活性剂。表面活性剂例如可以举出非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂及胆汁盐等。
用于制备复合体的表面活性剂的合适的例是HLB(Hydrophile-LipophileBalance，亲水亲油平衡)值为10以下的亲油性(疏水性)非离子性表面活性剂。非离子性表面活性剂的HLB优选为8以下，更优选为5以下，特别优选为3以下。作为非离子性表面活性剂，优选以芥酸、油酸等不饱和脂肪酸作为原料的酯化合物。亲脂性的非离子性表面活性剂的例包括酯化度高的(即、对于单酯，二、三和聚酯的占比高)、蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯)、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、十甘油酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯及聚氧乙烯蓖麻油/硬化蓖麻油。优选地，非离子性表面活性剂是蔗糖月桂酸酯。表面活性剂可以单独使用一种，也可以两种以上混合使用。
从经皮吸收型贴附剂专用于经皮给药的观点来看，表面活性剂优选还具有促进吸收、缓解刺激及保湿等作用的表面活性剂。
优选地，与粘合剂等混合而制备粘合剂组合物之前，将复合体分散在油相中形成S/O型粒子。油相中复合体的浓度只要是能够分散的浓度，就没有特别限定，例如相对于分散液或悬浊液的总质量可以是0.6质量％以上且60质量％以下。
油相可以是液状，也可以是具有流动性或能够进展的固体形状。油相的基材只要是被允许用于药物制剂、优选被允许用于经皮给药的药物制剂的油性基材，就没有特别限制。作为油相，可以使用在常温(25℃)下为液状的油或在常温下为固体形状的脂肪中的任一种。原料的来源没有限制，例如天然物及合成物均可以使用，此外，也可以是植物油(例如，大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油、葵花籽油、橄榄油、油菜籽油、紫苏油、茴香油、可可油、肉桂油、薄荷油、佛手柑油)，也可以是动物油(牛脂肪、猪油、鱼油)。此外，中性脂质(例如，甘油酯、三油酸甘油酯、三亚麻油酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂精、三肉豆蔻精、三花生四烯精)、合成脂质、甾醇衍生物(例如，油酸胆固醇酯、亚油酸胆固醇酯、肉豆蔻酸胆固醇酯、胆固醇棕榈酸酯、花生酸胆固醇酯)，长链脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯)、羧酸酯(乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯、柠檬酸三乙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、2-乙基己酸鲸蜡酯)、烃类(例如，凡士林、石蜡角鲨烷、植物角鲨烷)及有机硅类。油性基材可以单独使用一种，也可以两种以上混合使用。
就油相而言，可以使用甘油三酯或以此为主要成分的食用油。实用性上，优选大豆油，更优选精炼成高纯度的大豆油。此外，作为油相，可以优选使用中性脂质或长链脂肪酸酯，更优选长链脂肪酸酯，进一步优选肉豆蔻酸异丙酯。
(粘合剂)
作为粘合剂，只要是对生物体没有毒性就可以。粘合剂的种类，可以根据支撑体的材料适当选择。
作为粘合剂，例如可以举出由合成化合物制成的粘合剂、由天然化合物制成的粘合剂等，但不限于此。作为由合成化合物制成的粘合剂，例如可以举出聚氨酯系弹性体、丙烯酸系弹性体、烯烃系弹性体、硅酮系弹性体、橡胶系粘合剂、磷酸钙系粘合剂、树脂系水泥等。作为橡胶系粘合剂，例如可以举出苯乙烯系弹性体、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯及生橡胶等。其中，优选有机硅系弹性体、橡胶系粘合剂或丙烯酸系弹性体，从进一步提高渗透性的观点出发，进一步优选丙烯酸系弹性体。
优选地，粘合剂层所含有的粘合剂包括丙烯酸系弹性体。丙烯酸系弹性体优选含有由酯部分的烷基的碳原子数为6以上14以下的(甲基)丙烯酸烷基酯所衍生的构成单位。作为(甲基)丙烯酸烷基酯，具体可以举出(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸十二酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸异癸酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸肉豆蔻酯等。它们可以单独使用一种，也可以两种以上组合使用。
除了上述(甲基)丙烯酸烷基酯所衍生的构成单元之外，丙烯酸系弹性体还可以含有由含有反应性官能团的乙烯基单体所衍生的构成单元。由此，可使得与其他构成单元的反应容易，其中，当含有交联剂的情况下，可使得与交联剂的反应容易。此外，作为反应性官能团，例如可以举出羟基、氨基、羧基及硫醇基等。这样的反应性官能团可以单独包含一种，也可以含有两种以上。在这些反应性官能团中，优选羟基、氨基或羧基。当丙烯酸系弹性体含有由具有反应性官能团的乙烯基单体所衍生的构成单元时，可以控制用于形成粘合剂层的粘合剂组合物的凝聚力。
作为含有上述反应性官能团的乙烯基单体，例如可以举出(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸羟丁酯等含羟基的(甲基)丙烯酸酯；1,4-二(甲基)丙烯酰氧基乙基均苯四酸、4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三酸、N-(甲基)丙烯酰-对氨基苯甲酸、2-(甲基)丙烯酰氧基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰基-5-氨基水杨酸、丙烯酸和甲基丙烯酸等的含有羧基的(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氨基乙酯、(甲基)丙烯酸氨基丙酯及(甲基)乙氨基丙酯等的含有伯氨基至仲氨基的(甲基)丙烯酸酯；及2-(甲硫基)甲基丙烯酸乙酯等的含有硫醇基的(甲基)丙烯酸酯。它们可以单独使用一种，也可以两种以上组合使用。
除了由上述(甲基)丙烯酸烷基酯所衍生的构成单元以外，丙烯酸系弹性体还可以含有由具有多个聚合性不饱和基团的单体所衍生的构成单元。即，丙烯酸系弹性体可以是包括酯部分的烷基的碳原子数为6以上14以下的(甲基)丙烯酸烷基酯和具有多个聚合性不饱和基团的单体的单体组合物的共聚物。
作为具有多个上述聚合性不饱和基团的单体，例如可以举出(聚)乙二醇、(聚)丙二醇、(聚)丁二醇、(聚)五亚甲基二醇及(聚)六亚甲基二醇等亚烷基二醇、三羟甲基丙烷、甘油聚氧乙二醇、聚氧丙二醇及(聚)甘油等多元醇类的二或三(甲基)丙烯酸酯类、邻苯二甲酸二烯丙酯、及二乙烯基苯等，可以将其中的一种或两种以上组合使用。在上述中，优选亚烷基二醇二丙烯酸酯，这是因为其与其他单体的反应性优异且可以适当提高丙烯酸系弹性体的凝聚力。
丙烯酸系弹性体的制备方法没有特别限定，可以通过溶液聚合等将与各构成单元对应的原料单体进行聚合而得。此外，丙烯酸系弹性体可以使用市售的产品。
作为丙烯酸系弹性体的市售产品，例如可以举出由汉高(Henkel)公司制备的“DURO TAK87-4098”、“DURO TAK87-2052”、“DURO TAK87-9301”、“DURO TAK87-235A”、“DUROTAK87-4287”及“DURO TAK87-2516”和由考思美德制药公司(Cosmed Pharmaceutical Co.,Ltd.)制备的“MAS 811B”、“MAS 683”、“MAS43”、“MASCOS10”及“HiPAS10”等。
作为苯乙烯系弹性体，可以优选使用苯乙烯系嵌段共聚物。作为苯乙烯系嵌段共聚物，具体地可以举出苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物及苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。此外，在上述中，“乙烯/丁烯”表示乙烯和丁烯的共聚物嵌段，“乙烯/丙烯”表示乙烯和丙烯的共聚物嵌段。这些苯乙烯系嵌段共聚物可以单独使用一种，也可以两种以上组合使用。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可以使用分别通过本身公知的方法制备的共聚物。此外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可以分别使用市售产品。此外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物也有市售，可以优选使用混合了苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的市售产品。
作为苯乙烯嵌段共聚物的市售产品，例如可以举出KRATON POLYMERS公司制备的“KRATON D1163”、“KRATON D1113”及“KRATON D1119”、由JSR公司制备的“JSR SIS5229”、“JSR SIS5403”及“JSR SIS5505”、由日本Zeon公司制备的“Quintac 3421”、“Quintac3433N”、“Quintac 3520”、“Quintac 3450”、“Quintac 3270”等。
作为由天然化合物制成的粘合剂，例如可以举出纤维蛋白胶、明胶胶等。
(其他成分)
用于形成粘合剂层的粘合剂组合物，还可以含有交联剂及经皮吸收促进剂等其他成分。
作为交联剂，例如可以举出多官能氨基化合物、多官能异氰酸酯化合物、多官能环氧化合物、多官能氮丙啶化合物、多官能恶唑啉化合物及多官能金属化合物。这些交联剂可以单独使用一种，也可以两种以上组合使用。
作为经皮吸收促进剂，可以是现有承认对皮肤具有吸收促进作用的任何化合物，例如具有6以上20以下的碳原子数的脂肪酸、脂肪族系醇、脂肪酸酰胺、脂肪酸醚、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯或醚、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚山梨醇酯系、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油系、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类及植物油等。优选经皮吸收促进剂为单油酸甘油酯(MGO)等，特别优选包括通过暂时破坏角质层的层状结构而提高有效成分的皮肤渗透性的MGOL-70等的油酸甘油酯。
此外，当S/O型粒子包括抗原时，粘合剂组合物还可以含有疏水性佐剂。作为疏水性佐剂，只要是通常用于疫苗的，就没有特别限定，例如可以举出对先天免疫受体的配体等。这里所说的“配体”是指与受体特异性结合的物质，特别地，可以使用与特异性地结合在受体而表现出各种生理作用的物质。这种物质也称为“激动剂”。
作为先天免疫受体，例如可以举出toll样受体(toll-like receptor；TLR)、RIG-I样受体(RIG-I-like receptor；RLR)、NOD样受体(NOD-like receptor；NLR)及C型凝集素受体(C-type lectin receptor；CLR)等。其中，优选对TLR的配体(以下，有时称为“TLR配体”)或对CLR的配体(以下，有时称为“CLR配体”)，更优选存在于抗原呈递细胞的细胞膜上的对TLR的配体，这是因为众所周知对抗原呈递细胞的活性化有很大贡献。
作为TLR配体，例如可以适当选择与选自由TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8及TLR-9组成的群中的至少一种TLR相互作用的TLR配体。作为TLR-2配体，例如可以举出Pam3CSK4等。作为TLR-3配体，例如可以举出聚ICLC、聚肌苷：聚胞苷酸(聚I：C)等。作为TLR-4配体，例如可以举出R型脂多糖、S型脂多糖、紫杉醇(Paclitaxel)、脂质A及单磷酰基脂质A等。作为TLR-5配体，例如可以举出鞭毛蛋白(Flagellin)等。
作为TLR-2及TLR-6配体，例如可以举出MALP-2等。作为TLR-7及TLR-8配体，例如可以举出瑞喹莫德(resiquimod、R848)、咪喹莫特(imiquimod、R837)、噶德莫特(gardiquimod)及洛索利宾(loxoribine)等。作为TLR-9配体，例如可以举出CpG寡脱氧核苷酸等。其中，作为疏水性佐剂优选瑞喹莫德(R848)，这是因为已经确认了对人和小鼠的安全性及激活免疫的效果。
作为CLR配体，例如可以适当选择与选自由巨噬细胞诱导性c型凝集素(Macrophage inducible c-type lectin；Mincle)受体、巨噬细胞C型凝集素(Macrophagec-type lectin；MCL)受体、树突状细胞相关C型凝集素-2(dendritic cell-associated c-type lectin-2；Dectin-2)受体及树突状细胞免疫活性受体(Dendritic CellImmunoactivating Receptor；DCAR)组成的群中的至少一种CLR相互作用的CLR配体。
作为Mincle受体配体及MCL受体配体，例如可以举出海藻糖二霉菌酸酯(trehalose dimycolate)等。作为Dectin-2受体配体，例如可以举出脂阿拉伯甘露聚糖等。作为DCAR配体，例如可以举出磷脂酰肌醇甘露糖苷等。
用于形成粘合剂的粘合剂组合物，可以通过混合构成组合物的各成分来制备。在粘合剂组合物的制备中，S/O型粒子(将复合体分散在油相中的溶液或悬浊液)(固形成分浓度为0.6质量％以上且60质量％以下)与粘合剂(固体成分浓度为20质量％以上且80质量％以下)的配合比，以质量比可以为5:1～1:5，优选为3:1～1:3、更优选为2:1～1:2，进一步优选为1.25:1～1:1.25，特别优选为1:1。
当粘合剂层所含有的粘合剂包括丙烯酸系弹性体时，优选地，粘合剂层中的丙烯酸系弹性体的含量相对于丙烯酸系弹性体和油相的总质量为30～70质量％，优选为40～50质量％。
[支撑体]
支撑体优选具有可挠性(柔软性)、持有贴附时的曲面追随性、适用于加工时的切断或冲孔等。
作为这样的支撑体，没有特别限定，例如可以使用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)等聚酯、聚乙烯(PE)及聚丙烯(PP)等聚烯烃、聚芳酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酰亚胺、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、硅胶、聚砜、尼龙、聚乳酸、人造丝及丙烯酸等树脂制成的塑料薄膜、机织物、针织物及无纺布等。此外，可以使用塑料薄膜与塑料薄膜、机织物、针织物、无纺布或纸等的两层以上的层压片材等。其中，优选由丙烯酸树脂制成的塑料薄膜。
支撑体的厚度例如可以为1μm以上且5000μm以下。此外，这里所说的“支撑体的厚度”是指整个支撑体的厚度。例如，由多个层构成的支撑体的厚度是指构成支撑体的所有层的总厚度。
[衬里层]
作为衬里层，例如可以使用聚乙烯层压纸及聚丙烯层压纸等层压纸类；聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯系薄膜、聚乙烯及聚丙烯等聚烯烃系薄膜等的合成树脂薄膜等。此外，必要时，可以使用诸如有机硅系树脂或氟系树脂等剥离剂从这些材料的一侧或两侧进行衬里层的剥离处理。
衬里层的厚度例如可以为10μm以上且1000μm以下。此外，这里的“衬里层的厚度”是指整个衬里层的厚度。例如，由多个层构成的衬里层的厚度是构成衬里层的所有层的总厚度。
<经皮吸收型贴附剂的制备方法>
在图1所示的经皮吸收型贴附剂10或图2所示的经皮吸收型贴附剂20的情况下，例如可以通过将粘合剂组合物涂布在支撑体1上并干燥而形成粘合剂层2来制备。
在图3所示的经皮吸收型贴附剂30的情况下，可以通过以下两种方法制备。
(A)将粘合剂组合物涂布在支撑体1上并干燥而形成粘合剂层2，然后在粘合剂层2的与支撑体1接触的面的相反面上粘贴衬里层3而制备经皮吸收型贴附剂30的方法；
(B)将粘合剂组合物涂布在衬里层3并干燥而形成粘合剂层2，然后在粘合剂层2的与衬里层3接触的面的相反面上粘贴支撑体1而制备经皮吸收型贴附剂30的方法。
可以使用上述“粘合剂层”中所记载的方法预先制备粘合剂组合物。此外，在经皮吸收型贴附剂中，可以通过根据该有效成分的治疗有效量改变S/O型粒子的含量来适当调整有效成分的含量。
<使用用途>
根据本实施方式的经皮吸收型贴附剂，例如当S/O型粒子所含的有效成分是抗原时，可以作为疫苗使用。即，在某一实施方式中，免疫诱导用(疫苗用)经皮吸收型贴附剂具有支撑体及层叠在支撑体上的粘合剂层，粘合剂层含有分子量为800以上的抗原被表面活性剂包覆的固体状复合体、油相及粘合剂，固体状复合体形成分散在油相中的S/O型粒子。
例如当S/O型粒子中所含的有效成分是抗体时，经皮吸收型贴附剂可以根据该抗体的种类作为各种疾病的治疗用药物组合物(抗体药物)使用。具体地，当S/O型粒子中所含的有效成分是PD-1抗体时，可以将经皮吸收型贴附剂作为抗癌剂使用。
例如当S/O型粒子中所含的有效成分是生理活性肽时，经皮吸收型贴附剂可以作为各种疾病的治疗用药物组合物使用。具体地，当S/O型粒子中所含的有效成分是胰岛素时，可以将经皮吸收型贴附剂作为糖尿病的治疗用药物组合物使用。
例如在S/O型粒子中所含的有效成分是胶原蛋白时，经皮吸收型贴附剂可以作为医药部外品用组合物或化妆品用组合物使用。
作为经皮吸收型贴附剂的适用对象，优选脊椎动物，更优选哺乳类动物。作为哺乳类动物，例如可以举出人类、黑猩猩及其他灵长类；狗、猫、兔、马、绵羊、山羊、牛、猪、大鼠(包含裸大鼠)、小鼠(也包含裸小鼠及重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠)、豚鼠等家畜、宠物及实验用动物等，但不限于此。其中，作为哺乳类动物，优选人类。
此外，当有效成分是抗原时，根据优选实施方式的经皮吸收型贴附剂，还可以在支撑体与粘合剂层之间具有促进剂层，所述促进剂层含有经皮吸收促进剂。图4是示意性地表示作为该经皮吸收型贴附剂的示例的经皮吸收型贴附剂40的截面图。经皮吸收型贴附剂40具有含有经皮吸收促进剂的促进剂层4。促进剂层4介于支撑体1与粘合剂层2之间。
例如，可以通过将含有经皮吸收促进剂的经皮吸收促进剂组合物涂布在支撑体1上并干燥而形成促进剂层4，再将粘合剂组合物涂布在促进剂层4上并干燥而形成粘合剂层2来制备经皮吸收型贴附剂40。促进剂层4由含有经皮吸收促进剂的经皮吸收促进剂组合物形成。经皮吸收促进剂组合物可以含有溶解于溶剂的经皮吸收促进剂。溶剂只要是能溶解经皮吸收促进剂，就没有限定，优选为油相。可以使用与上述相同的油相。优选地，经皮吸收促进剂组合物中所含的油相与粘合剂组合物中所含的油相相同。经皮吸收促进剂组合物中的经皮吸收促进剂的含量，例如为1～30质量％、3～25质量％、5～20质量％或8～15质量％，优选为10质量％。
经皮吸收促进剂组合物可以含有上述粘合剂。当经皮吸收促进剂组合物包括粘合剂时，含有经皮吸收促进剂的溶剂与粘合剂的混合比例没有特别限定，例如为1:1。
与经皮吸收型贴附剂30相同地，在经皮吸收型贴附剂40中，可以是配置在粘合剂层2上的衬里层3覆盖粘合剂层2。在这种情况下，可以通过将含有经皮吸收促进剂的经皮吸收促进剂组合物涂布在支撑体1上并干燥而形成促进剂层4，再将粘合剂组合物涂布在促进剂层4上并干燥而形成粘合剂层2，然后在粘合剂层2的与促进剂层4接触的面的相反面上粘贴衬里层3来制备经皮吸收型贴附剂40。此外，可以通过将粘合剂组合物涂布在衬里层3并干燥而形成粘合剂层2，再将经皮吸收促进剂组合物涂布在粘合剂层2并干燥而形成促进剂层4，然后在促进剂层4的与粘合剂层2接触的面的相反面上粘贴支撑体1来制备经皮吸收型贴附剂40。
经皮吸收型贴附剂通过在支撑体与粘合剂层之间具有含有经皮吸收促进剂的促进剂层，使抗原能够更有效地从皮肤渗透到体内并提高缓释性。其结果，如以下实施例所示，用抗原免疫后，即使经过一段时间，也可以保持抗体效价。
实施方式2
接着，对根据实施方式2的经皮吸收剂进行说明。根据本实施方式的经皮吸收剂作为有效成分包括亮丙瑞林。
亮丙瑞林是对脑垂体的促性腺激素释放激素(GnRH)受体的激动剂，具有抑制作为促性腺激素的促黄体激素(LH)及促卵泡激素(FSH)分泌的作用。1992年，亮丙瑞林的缓释制剂被批准作为前列腺癌治疗药使用，之后被批准用于治疗雌激素依赖性疾病(子宫内膜异位症、子宫肌瘤等)、中枢性性早熟及绝经前乳腺癌的适应症。亮丙瑞林是一种亲水性化合物，目前给药的唯一剂型是注射剂。
已经指出，由于血液中药物浓度的初始上升，通过注射剂给药会引起过敏反应等副作用。从抑制副作用和提高药效持续性的观点出发，优选将剂型作成经皮吸收剂，然而由于亮丙瑞林是一种亲水性化合物，因此皮肤透过性极低，如果作成经皮吸收剂，则不能充分发挥其药效。因此，需要开发一种具有高皮肤透过性和提高药效持久性的亮丙瑞林的经皮吸收剂。
<经皮吸收剂>
根据本实施方式的经皮吸收剂含有亮丙瑞林或其盐(以下，统称为“亮丙瑞林”)被表面活性剂包覆的固体状亮丙瑞林-表面活性剂复合体(以下，也简称为“复合体”)及油相。该复合体形成分散在油相中的油包固体型粒子。
由于在经皮吸收剂中复合体形成分散在油相中的S/O型粒子，因此如后述实施例所示，能够使通常不能透过皮肤的亮丙瑞林从皮肤渗透到体内。此外，如后述的实施例所示，与现有的注射剂相比，经皮吸收剂的缓释性更优异。
图5是示意性地表示根据本实施方式的经皮吸收剂的一例的经皮吸收剂50的图。复合体5以表面活性剂5b的亲水性部分与亮丙瑞林5a结合，亮丙瑞林5a的周围被表面活性剂5b包覆的方式构成。在经皮吸收剂50中，复合体5分散在油相6中并形成S/O型粒子。
根据本实施方式的经皮吸收剂不限于图5所示，在不损害经皮吸收剂效果的范围内，可以对图5所示的一部分构成进行变更或删除，或者也可以在上述说明的基础上追加其他构成。
例如，在图5所示的经皮吸收剂50中，为了促进对皮肤的渗透性，可以是经皮吸收促进剂分散在油相6中。
接着，以下对构成经皮吸收剂的各成分进行详细说明。
[固体状亮丙瑞林-表面活性剂复合体]
固体状复合体由亮丙瑞林和表面活性剂构成。为了防止粒子变得过大，复合体可以仅由亮丙瑞林和表面活性剂组成，此外，可以包含如下所述的稳定剂。
分散在油相中的复合体的平均粒径，只要是能够在油相中维持分散状态且复合体不损害皮肤透过性的大小就可以，例如可以为1nm以上且1000nm以下，优选为10nm以上且900nm以下，更优选为50nm以上且700nm以下，进一步优选为100nm以上且500nm以下。
(亮丙瑞林)
亮丙瑞林通常以醋酸盐形式使用，并以商品名为“Leuplin(注册商标)”的注射剂剂型流通。醋酸亮丙瑞林是由以下所示的式(I)所表示的肽性化合物。
【化学式1】
Figure BDA0003598050460000191
亮丙瑞林性状为白色至带黄白色的粉末，极易溶于水或乙酸，易溶于甲醇，稍微难溶于乙醇。亮丙瑞林具有吸湿性。此外，亮丙瑞林的分子量为1209.42(醋酸亮丙瑞林的情况下为1269.45)，超过1000，进一步，由于是亲水性化合物，因此通常无法单独透过皮肤。然而，在本实施方式的经皮吸收剂中，通过将亮丙瑞林作为S/O型粒子使用来实现皮肤透过。
经皮吸收剂中所含的亮丙瑞林盐只要是药学上可接受的盐就没有限定。作为亮丙瑞林盐，优选为酸加成盐，可以是无机酸盐，也可以是有机酸盐。作为无机酸盐，例如可以举出盐酸及氢溴酸等卤化氢、高氯酸、硝酸及硫酸等无机酸盐。作为有机酸盐，例如可以举出甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、热性葡萄酸、草酸、丙二酸及琥珀酸等有机酸盐。其中，作为经皮吸收剂中所含的亮丙瑞林，优选醋酸亮丙瑞林(也称为亮丙瑞林醋酸盐)。
(表面活性剂)
就表面活性剂而言，可以适用上述实施方式1中的表面活性剂。在复合体中，亮丙瑞林相对于表面活性剂的质量比优选为1/100以上且1/10以下，更优选1/50以上且1/10以下，进一步优选1/50以上且1/20以下，特别优选1/50以上且1/30以下。当亮丙瑞林相对于表面活性剂的质量比在上述下限值以上时，可以更有效地抑制粒子变得过大。另一方面，如果为上述上限值以下，则能够使复合体更有效地渗透到皮肤。
经皮吸收剂中复合体的含量，只要是能够分散的浓度，就没有特别限定，例如可以为0.6w/v％以上且60w/v％以下。
(稳定剂)
复合体可以包含稳定剂。作为稳定剂，优选亲水性蛋白质或多糖且分子量为10,000以上的。稳定剂可以通过与亮丙瑞林一起被表面活性剂包覆而提高复合体的稳定性且防止亮丙瑞林从经皮吸收剂中的复合体向外泄漏等。
作为稳定剂的蛋白质，例如可以举出血清白蛋白(分子量：约67,000)、卵清蛋白(分子量：约45,000)、酪蛋白(分子量：约19,000以上)、溶菌酶(分子量：约14,000以上)及脂肪酶(分子量：约45,000)等。这些蛋白质可以单独使用一种，也可以两种以上组合使用。其中，优选血清白蛋白、卵清蛋白或酪蛋白。
作为多糖，例如可以举出LM果胶、HM果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、肝素、海藻酸及羧甲基纤维素等。这些多糖可以单独使用一种，也可以两种以上组合使用。其中，优选LM果胶、HM果胶或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
此外，作为稳定剂的蛋白质和多糖的分子量，根据其来源等而变化。例如，果胶的分子量一般为50,000以上且150,000以下，果胶的分子量可以为20,000以上且40,000以下。上述示例的蛋白质和多糖的分子量，通常可以说是10,000以上。这里的分子量，可以参照所使用的蛋白质和多糖类的目录值等，如果不明确，也可以作为数均分子量等测定。
在复合体中，稳定剂相对于亮丙瑞林的质量比优选为0.01以上且100以下，更优选为0.1以上且10以下，进一步优选为0.5以上且5以下。当稳定剂相对于亮丙瑞林的质量比在上述下限值以上时，可以更充分地发挥其效果，而在上述上限值以下时，能够使在复合体中亮丙瑞林所占量充足，从而更能发挥药物的原有效果。
(油相)
油相可以适用上述实施方式1中的油相。经皮吸收剂中油相的含量根据油成分的种类、其他成分等而不同，但优选为50w/v％以上且99.5w/v％以下、更优选60w/v％以上且90w/v％以下。
[其他成分]
本实施方式的经皮吸收剂，还可以含有上述经皮吸收促进剂等其他成分。
<经皮吸收剂的制备方法>
经皮吸收剂例如可以通过包括以下(1)～(3)所示步骤的方法来制备。
(1)混合亮丙瑞林与表面活性剂和必要时包括稳定剂的有机溶剂溶液来制备W/O型乳液(以下，有时称为“步骤1”)；
(2)干燥W/O型乳液制备复合体(以下，有时称为“步骤2”)；
(3)将复合体分散在油相中(以下，有时称为“步骤3”)。
[步骤1]
在步骤1中，首先，制备亮丙瑞林水溶液。必要时，还添加稳定剂。作为这里使用的水，例如可以举出纯水、精制水、蒸馏水、生理盐水及缓冲液。必要时，可以添加少量的乙醇等水混溶性有机溶剂。但是，需要注意的是，如果添加过多的醇等，有时可能难以形成乳液。该水溶液中的亮丙瑞林和稳定剂的浓度只要能够实质上完全溶解它们就没有特别限制，例如可以为0.1mg/mL以上且30mg/mL以下程度。此外，制备表面活性剂的有机溶剂溶液。这里使用的有机溶剂，只要可以溶解表面活性剂且可以在下一步骤中扩散和去除就没有特别限制，例如可以举出己烷及环己烷等脂肪族烃、甲苯等芳香族烃等。此外，其浓度也没有特别限定，例如可以为0.1mg/mL以上且50mg/mL以下程度。
然后，将亮丙瑞林和稳定剂的水溶液和表面活性剂的有机溶剂溶液混合，按照常规方法进行乳化和分散，制备W/O型乳液。乳化和分散可以使用与实施方式1相同的现有装置进行。分散液滴的粒径也可以与实施方式1同样地进行控制。
[步骤2]
在步骤2中，将上述步骤1中得到的W/O型乳液干燥而得到复合体。干燥方法没有特别限定，例如可以举出冷冻干燥及减压干燥等，优选冷冻干燥。具体条件可以按照常规方法。此外，在步骤2中，优选将水分和有机溶剂实质上完全除去。水分有可能会成为导致制剂内的亮丙瑞林泄漏的原因，此外，有机溶剂可能会对生物体产生不利影响。具体地，例如在通过卡尔费休法进行的测定中，含水率可以设为1质量％以下的程度。
[步骤3]
在步骤3中，通过将上述步骤2中得到的复合体及必要时将经皮吸收促进剂等其他成分分散在油相中，作为S/O型溶液或悬浊液，得到本实施方式的经皮吸收剂。具体地，作为分散方法，可以使用与实施方式1的乳化和分散方法相同的方法。步骤3中使用的油相的量取决于表面活性剂与油相种类的相溶性等，例如，可以是每1g的复合体使用4mL以上且200mL以下程度。
<用法及剂量>
根据本实施方式的经皮吸收剂可以直接用于患处等，也可以添加其他添加成分来配制。作为其他添加成分，例如可以举出赋形剂(例如，蔗糖等糖类；糊精等淀粉衍生物；羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；黄原胶等水溶性高分子等)、着色剂、润滑剂(例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；上述赋形剂中的淀粉衍生物等)、粘合剂(例如，上述赋形剂、聚乙二醇等)、乳化剂、增稠剂、润湿剂(例如，甘油等)、稳定剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；三氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸等)、防腐剂、溶剂(例如，水、乙醇、甘油等)、助溶剂、悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠等)、缓冲剂、pH调节剂及基剂(例如，聚乙二醇、克罗米通、癸二酸二乙酯、凡士林等)等，可以将这些以通常的混合量进行混合。
可以通过根据各剂型的常规方法，将上述制备方法得到的S/O型溶液或悬浊液与其他添加成分混合成软膏剂、洗剂、气溶胶剂、硬膏剂、水性巴布剂、乳膏剂、凝胶剂、膏药剂、储库型(Reservoir Type)贴附剂、骨架型(Matrix Type)贴附剂和胶带剂等外用剂，但不限于此。
根据本实施方式的经皮吸收剂的给药量可以根据患者的年龄及症状、适应症的种类等进行调整。例如，通常，可以在数周到几个月内至少给药两次，以使每个成人每次给药的亮丙瑞林的量为1μg以上且5000μg以下程度，优选为10μg以上且4000μg以下程度，更优选为30μg以上且3000μg以下程度。
<提高亮丙瑞林的经皮吸收性的方法>
根据一实施方式的提高亮丙瑞林的经皮吸收性的方法包括(以下，有时简称为“本实施方式的方法”)：将亮丙瑞林由表面活性剂包覆而作为固体状复合体，并将该复合体分散在油相中的复合体用作外用剂。本实施方式的方法的具体实施条件，可以参照在上述“经皮吸收剂”中说明的内容。根据本实施方式的方法，能够提高现有由于经皮吸收性低而难以作为外用剂使用且作为外用剂无法充分发挥效果的亮丙瑞林的经皮吸收性。
在另一实施方式中，提供了一种上述实施方式1中的有效成分是亮丙瑞林的经皮吸收型贴附剂。该经皮吸收型贴附剂的构成与有效成分是亮丙瑞林的实施方式1的经皮吸收型贴附剂构成相同。因此，关于含有亮丙瑞林的经皮吸收型贴附剂，可以将上述实施方式1的经皮吸收型贴附剂的说明中的有效成分替换成亮丙瑞林以供参照。
<治疗方法>
含有亮丙瑞林的上述经皮吸收剂及上述经皮吸收型贴附剂，可以用于治疗作为亮丙瑞林的适用对象的疾病。作为亮丙瑞林的适用对象的疾病，例如可以举出前列腺癌、绝经前乳腺癌、雌激素依赖性疾病(子宫内膜异位症、子宫肌瘤等)及中枢性性早熟等。
在其他实施方式中，提供了一种前列腺癌的治疗方法，该方法包括将含有治疗有效量的亮丙瑞林的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂用于需要治疗的人或动物患者。此外，在另一个实施方式中，提供了一种绝经前乳腺癌的治疗方法，该方法包括将含有治疗有效量的亮丙瑞林的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂用于需要治疗的人或动物患者。此外，在其他实施方式中，提供了一种雌激素依赖性疾病的治疗方法，该方法包括将含有治疗有效量的亮丙瑞林的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂用于需要治疗的患者人或动物患者。
此外，一个实施方式是一种中枢性性早熟的治疗方法，该方法包括将含有治疗有效量的亮丙瑞林的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂用于需要治疗的人或动物患者。此外，这里所说的“治疗有效量的亮丙瑞林”是指在上述经皮吸收剂中表示为亮丙瑞林的给药量的量，是根据疾病种类的给药量。
此外，在一个实施方式中，提供了一种用于治疗前列腺癌的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂。在一个实施方式中，提供了一种用于治疗绝经前乳腺癌的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂。此外，在一个实施方式中，提供了一种用于治疗雌激素依赖性疾病的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂。在一个实施方式中，提供了一种用于治疗中枢性性早熟的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂。
成为含有亮丙瑞林的上述经皮吸收剂及上述经皮吸收型贴附剂的适用对象的动物与实施方式1相同，优选脊椎动物，更优选哺乳类动物。
实施方式3
接着，对根据实施方式3的经皮吸收剂进行说明。根据本实施方式的经皮吸收剂作为有效成分含有奥曲肽或其盐(以下，统称为“奥曲肽”)。
奥曲肽是一种治疗产生胃肠激素的肿瘤及肢端肥大症等的药物。目前，在临床上，奥曲肽给药仅使用注射剂。奥曲肽的皮下注射需要每天多次给药。通过注射给药伴随疼痛，尤其是当每天多次给药时对患者造成过度的负担。
为了减少对患者的注射次数，开发了可以对包括奥曲肽的制剂赋予缓释性的微球型制剂。日本特表2017-509661号公报公开了一种醋酸奥曲肽的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物微球的制备方法。奥曲肽的微球型制剂在临床上作为注射用醋酸奥曲肽微球(Sandostatin LAR)(注册商标)使用。
奥曲肽的微球型缓释制剂每月肌肉注射一次，但在第一次给药后2周内药物浓度未达到足够浓度。因此，对于胃肠道产生激素的肿瘤，需要联合使用相同剂量的含有奥曲肽的注射液。患者的负担依然很重，期望开发一种能够提高患者生活质量的奥曲肽制剂。
为了避免通过注射的给药，可以考虑适用外用剂。日本特表2019-516709号公报启示了经皮给药奥曲肽。然而，由于奥曲肽是一种亲水性化合物，因此皮肤透过性极低。当将奥曲肽用作经皮吸收剂时，不能充分得到其药效。
关于奥曲肽，尚未研究增强皮肤透过性并带来优异的缓释性的制剂。
根据本实施方式的经皮吸收剂能够提高奥曲肽的皮肤透过性并赋予优异的缓释性。
<经皮吸收剂>
除了有效成分是奥曲肽而不是亮丙瑞林之外，根据本实施方式的经皮吸收剂的构成与根据上述实施方式2的经皮吸收剂的构成相同。因此，关于含有奥曲肽的经皮吸收剂，在根据上述实施方式2的经皮吸收剂的说明中，可将亮丙瑞林替换成奥曲肽以供参照。以下，对于根据本实施方式的经皮吸收剂，主要说明与根据上述实施方式2的经皮吸收剂不同的点。
根据本实施方式的经皮吸收剂包括奥曲肽或其盐(以下，统称为“奥曲肽”)被表面活性剂包覆的固体状复合体和油相。表面活性剂的亲水性部分与奥曲肽结合，奥曲肽被表面活性剂包覆，形成奥曲肽与表面活性剂的复合体。在经皮吸收剂中，该复合体形成分散在油相中的S/O型粒子。
奥曲肽是由下式(I)表示的肽性化合物。奥曲肽通常以醋酸盐的形式使用。
【化学式2】
Figure BDA0003598050460000251
醋酸奥曲肽性状为白色～微黄白色粉末，略带醋酸气味。极易溶于水，易溶于乙醇、乙酸或N-甲基吡咯烷酮。奥曲肽及醋酸奥曲肽的分子量分别为1019.24及1139.34，均超过1000，此外，是亲水性化合物。因此，通常不能单独透过皮肤。在根据本实施方式的经皮吸收剂中，通过S/O型粒子而提高奥曲肽的皮肤透过性。
奥曲肽的盐只要是药学上可接受的盐就没有限定。作为盐，优选为酸加成盐，可以是无机酸盐，也可以是有机酸盐。作为无机酸盐，例如可以举出盐酸、氢溴酸等卤化氢、高氯酸、硝酸及硫酸等无机酸盐。作为有机酸盐，例如可以举出甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、热性葡萄酸、草酸、丙二酸及琥珀酸等有机酸的盐。作为根据本实施方式的经皮吸收剂中所含有的奥曲肽，优选醋酸奥曲肽。
复合体中相对于表面活性剂质量的奥曲肽的质量比(相对于1质量份表面活性剂的奥曲肽的质量份)优选为0.01～0.2，更优选为0.012～0.1，进一步优选0.015～0.05，特别优选0.017～0.03。优选地，相对于表面活性剂质量的奥曲肽的质量比为0.018～0.025或0.02。
除了有效成分为奥曲肽而不是亮丙瑞林之外，根据本实施方式的经皮吸收剂的制备方法也具有与根据上述实施方式2的经皮吸收剂相同的构成。
此外，步骤1中的奥曲肽水溶液中奥曲肽浓度只要能够实质上完全溶解它们就没有特别限制，例如，0.1mg/mL～30mg/mL。有机溶剂溶液中表面活性剂的浓度没有特别限制，例如，1mg/mL～100mg/mL、20mg/mL～90mg/mL或40mg/mL～80mg/mL。
根据本实施方式的经皮吸收剂的给药量可以根据患者的年龄及症状、适应症的种类等进行调整。例如，通常，给药可以跨数周到几个月，以每个成人每次给药的奥曲肽的量为1μg～30mg，优选10μg～10mg，更优选30μg～3mg的方式进行。
根据本实施方式的经皮吸收剂，通过固体状奥曲肽-表面活性剂复合体形成分散在油相中的S/O型粒子，如下述实施例所示，能够使几乎无法透过皮肤的奥曲肽从皮肤渗透到体内。此外，如下述实施例所示，与现有的注射剂相比，该经皮吸收剂的缓释性更优异。
此外，根据本实施方式的经皮吸收剂通过具有缓释性的药代动力学特性，能够抑制作为如下述实施例所示的奥曲肽的副作用而报告的暂时性低血糖症。
在其他实施方式中，提供了一种提高奥曲肽的经皮吸收性的方法。该方法包括将奥曲肽由表面活性剂包覆作为固体状奥曲肽-表面活性剂复合体，并将分散在油相中的该复合体用作外用剂。根据该方法，能够提高由于经皮吸收性低而难以作为外用剂使用且在外用剂中无法充分发挥效果的奥曲肽的经皮吸收性。
<提高奥曲肽经皮吸收性的方法>
根据一实施方式的提高奥曲肽经皮吸收性的方法包括将奥曲肽由表面活性剂包覆作为固体状复合体，并将分散在油相中的该复合体用作外用剂。
在另一实施方式中，提供了一种上述实施方式1中的有效成分是奥曲肽的经皮吸收型贴附剂。该经皮吸收型贴附剂的构成与有效成分是奥曲肽的根据上述实施方式1的经皮吸收型贴附剂的构成相同。因此，对于含有奥曲肽的经皮吸收型贴附剂，在根据上述实施方式1的经皮吸收型贴附剂的说明中，可以将有效成分替换成奥曲肽以供参照。
<治疗方法>
含有奥曲肽的上述经皮吸收剂及上述经皮吸收型贴附剂，可以用于治疗作为奥曲肽的适用对象的疾病。作为奥曲肽的适用对象的疾病，例如可以举出产生VIP的肿瘤、类癌瘤、产生胃泌素的肿瘤、产生胃肠激素的肿瘤、肢端肥大症、垂体性巨人症、胃肠道神经内分泌肿瘤、进展/复发癌症患者的姑息治疗中伴随胃肠道梗阻的胃肠道症状、产生促甲状腺激素的垂体瘤、类癌综合征引起的腹泻和红斑，及产生血管活性肠肽的肿瘤引起的腹泻等。
在其他实施方式中，提供了一种上述产生VIP的肿瘤等疾病的治疗方法，该方法包括将含有治疗有效量的奥曲肽的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂用于需要治疗的对象。此外，治疗有效量的奥曲肽是指在上述经皮吸收剂中奥曲肽的给药量，是根据疾病设定的给药量。
此外，在另一实施方式中，提供了一种用于治疗上述产生VIP的肿瘤等疾病的上述经皮吸收剂或上述经皮吸收型贴附剂。
实施例
以下，将根据实施例说明本发明，但本发明不限于以下实施例。
[实施例1]
(FITC-OVA封入S/O型制剂的密封)
1.S/O型制剂的制备
首先，制备S/O型制剂。具体地，将0.5mg/mL的FITC标记卵白蛋白(Ovalbumin；OVA，重均分子量约45000)(以下，有时简称为“FITC-OVA”)溶解于蒸馏水中制备的溶液与包括含有蔗糖月桂酸酯L-195(RYOTO SUGAR ESTER，三菱化学食品公司制备)的环己烷溶液的环己烷溶液以1:2的体积比进行混合。然后，使用polytron均质机(KINEMATICA公司制造)将混合液以26,000rpm搅拌2分钟制备W/O型乳液。制备完成后，将得到的W/O型乳液冷冻干燥，得到L195-FITC-OVA复合体的固体。然后，在L195-FITC-OVA复合体中添加肉豆蔻酸异丙酯(富士胶片和光纯药工业公司制备)，得到FITC-OVA封入S/O型制剂(固体成分浓度为30质量％)。
2.S/O型制剂的密封
将“1.”中得到的FITC-OVA封入S/O型制剂及作为粘合剂成分的DURO-TAK87-4098(汉高公司制备，丙烯酸系共聚物，固体成分浓度为38.5质量％)以1:1的质量比进行混合。然后，使用涡旋混合器(VORTEX-GENIE 2Mixer，MS设备公司制造)搅拌混合液直至均匀，从而制备含有S/O型制剂的粘合剂溶液。制备完成后，将得到的含有S/O型制剂的粘合剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)上，在60℃下干燥约30分钟程度，从而在衬里层上形成粘合剂层。然后，将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在粘合剂层的表面中的未与粘合剂层的衬里层粘附的表面上，得到密封的S/O型制剂(以下，有时简称为“FITC-OVA-封入S/O密封件”)(每片FITC-OVA的含量为14.2μg)。
[试验例1]
(S/O密封件对猪皮肤的渗透性确认试验)
使用图6所示的经皮吸收试验系统，进行FITC-OVA封入S/O密封件的对猪皮肤的渗透性确认试验。具体地，将猪的皮肤放置在装满水的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，进一步在该猪的皮肤上放置FITC-OVA封入S/O密封件以使粘合剂层粘附在猪的皮肤上，并在室温下静置24小时程度。将猪的皮肤表面用乙醇和磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤数次，然后切碎并浸渍到500μL提取液(体积比为PBS:乙腈:甲醇＝2:1:1)中。振荡24小时后，用荧光计(LS-55，PerkinElmer公司制造)对用0.2μm过滤器过滤的提取液中的FITC-OVA浓度进行定量，由该结果算出猪皮肤渗透量。作为对照，将FITC-OVA含量为与FITC-OVA封入S/O密封件相同量的14.2μg的PBS溶液涂布到猪的皮肤，并进行渗透性确认试验。结果示于图7。此外，渗透率(渗透的FITC-OVA量/密封件中的FITC-OVA总量×100)为17.2％。
从图7确认了与PBS溶液相比在FITC-OVA封入S/O密封件中对猪皮肤的渗透量更多。
[实施例2～3]
(抗体或肽封入S/O型制剂的密封)
除了使用0.5mg/mL的FITC标记山羊抗小鼠IgG(ab97022，Abcam公司制备，重均分子量约150000)(以下，有时简称为“FITC-IgG”)，或0.5mg/mL的奥曲肽(OCT，富士胶片和光纯药工业公司制备，重均分子量约1080)之外，使用与实施例1相同的方法，得到密封的FITC-IgG封入S/O型制剂(以下，有时简称为“FITC-IgG封入S/O密封件”)(每片的FITC-IgG含量为43.9μg)，或密封的OCT封入S/O型制剂(以下，有时简称为“OCT封入S/O密封件”)(每片的OCT含量为100μg)。
[试验例2]
(S/O密封件对猪皮肤的渗透性确认试验及对小鼠皮肤的透过性确认试验)
使用实施例2中得到的密封的FITC-IgG封入S/O型制剂，使用与试验例1相同的方法进行对猪皮肤的渗透性确认试验。作为对照，将FITC-IgG含量为与FITC-IgG封入S/O密封件相同量的43.9μg的PBS溶液涂布到猪的皮肤，进行对猪皮肤的渗透性确认试验。结果示于图8。渗透率(渗透的FITC-IgG量/密封件中的FITC-IgG总量×100)为21.7％。
此外，对实施例3中得到的密封的OCT封入S/O型制剂，使用经皮吸收试验系统进行对小鼠皮肤的透过性确认试验。具体地，将小鼠的皮肤放置在装满水的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，进一步在该小鼠的皮肤上放置OCT封入S/O密封件以使粘合剂层粘附在该小鼠的皮肤上，并在室温下静置24小时程度。然后，提取静置型Franz扩散池中的一部分溶液，用液相色谱仪(HPLC，岛津制作所制造)对溶液中OCT量进行定量，由该结果算出小鼠皮肤透过量。作为对照，将OCT含量为与OCT封入S/O密封件相同量的100μg的PBS溶液涂布到小鼠皮肤，进行对小鼠皮肤的透过性确认试验。结果示于图9。透过率(透过的OCT量/密封件中的OCT总量×100)为0.8％。
从图8确认了与PBS溶液相比在FITC-IgG封入S/O密封件中对猪皮肤的渗透量更多。此外，从图9确认了与PBS溶液相比在OCT封入S/O密封件中对小鼠皮肤的渗透量更多。
[试验例3]
(使用S/O密封件的动物免疫试验)
根据图10所示的时间表进行动物免疫试验。具体地，首先，在免疫试验的3天前用理发器将小鼠背部剃毛。然后，在免疫试验的前一天，从尾静脉采血。然后，第二天，将实施例1中得到的OVA封入S/O密封件贴附在剃毛的背部。用肌内效贴布(NICHIBAN公司制造)固定OVA封入S/O密封件。在免疫试验开始后的第7天和第14天，将OVA封入S/O密封件更换为新的，共给药3次。在免疫试验开始的第21天，从小鼠的尾静脉采血。作为对照组1，皮下注射OVA含量为与S/O密封件相同量的30μg的PBS溶液。给药时间为3次，其时间表与OVA封入S/O密封件相同。此外，作为对照组2，使用实施例1的“1.”中制备的OVA封入S/O型制剂(液状)涂布在剃毛的小鼠背部以使OVA含量为与S/O密封件相同量的30μg。给药时间为3次，其时间表与OVA封入S/O密封件相同。通过ELISA方法检查血液中抗OVA抗体量。具体地，按照以下步骤进行。
首先，将含有5.0mg/mL的含有OVA的Milli Q水溶液以100μL/孔添加到96孔微孔板(maxisorp nunc-immuno板，由赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)公司制造)，并在4℃下孵育一晚。然后，为了防止对板的非特异性吸附，以200μL/孔添加2质量％的含有BSA的PBS溶液，并在37℃孵育2小时进行封闭。将用2质量％的含有BSA的PBS溶液稀释至适当比例的血清以20μL/孔添加到板上，并在37℃孵育2小时。然后，将源自辣根的过氧化物酶(Horseradish Peroxidase，HRP)标记二次抗体(Anti-Mouse IgG-HRP，由RocklandImmunochemicals公司制备)的溶液(1mg/mL)用2质量％的含有BSA的PBS溶液稀释20000倍，并以100μL/孔添加，并在37℃下孵育2小时。然后，以100μL/孔添加3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB，由Thermo Fisher Scientific公司制备)，并在37℃孵育30分钟。然后，以50μL/孔添加1M的HCl，测定在450nm的O.D.值，计算抗体效价。结果示于图11。
从图11明确了，与涂布OVA封入S/O型制剂(液状)的小鼠组相比，使用OVA封入S/O密封件诱导的抗OVA抗体量更高，与皮下注射OVA含量为与S/O密封件相同量的30μg的PBS溶液的小鼠组程度相同。
[试验例4]
(使用S/O密封件的动物免疫试验)
除了使用0.5mg/mL的OVA之外，得到以与实施例1同样的方法进行密封的S/O型制剂(以下，有时简称为“OVA封入S/O密封件”)(每片OVA含量为20μg)。除了使用得到的OVA封入S/O密封件(每片OVA含量为20μg)之外，使用与试验例3相同的方法进行免疫试验。作为对照组，将OVA含量为与OVA封入S/O密封件相同量的20μg的PBS溶液涂布在剃毛小鼠的背部。在最后一次给药后的第7天和第14天采血，用与试验例3相同的方法检测血液中抗OVA抗体量。结果示于图12。
从图12明确了，与涂布PBS溶液的小鼠组相比，使用OVA封入S/O密封件诱导的抗OVA抗体量更高。
[实施例4]
(S/O型制剂的制备)
在将醋酸亮丙瑞林1mg溶解于2mL蒸馏水的醋酸亮丙瑞林溶液中，添加以12.5mg/mL或2.5mg/mL的浓度含有蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液4mL以使醋酸亮丙瑞林相对于表面活性剂的质量比为1/50或1/10，使用均质机以26,000rpm高速搅拌2分钟，制备W/O型乳液。通过将该乳液冷冻干燥一昼夜，得到醋酸亮丙瑞林-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加1mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到表面活性剂含量不同的2种S/O型制剂。各S/O型制剂均以1mg/mL的浓度含有醋酸亮丙瑞林。
图13表示通过上述方法得到的各S/O型制剂中的醋酸亮丙瑞林-表面活性剂复合体的粒度分布(频率分布)。表1表示各S/O型制剂中的醋酸亮丙瑞林-表面活性剂复合体的平均粒径和多分散指数(polydispersity index；PDI)。此外，通过激光散射法(使用Sysmex公司制造的Nano ZS装置)测量粒度分布和平均粒度。
[表1]
Figure BDA0003598050460000311
从图13和表1，得到分散有粒度均匀且平均粒径为231nm以上且880nm以下的醋酸亮丙瑞林-表面活性剂复合体的两种S/O型制剂。
[实施例5]
(S/O型制剂的制备)
在将醋酸亮丙瑞林1mg溶解于2mL蒸馏水的醋酸亮丙瑞林溶液中，添加以12.5mg/mL的浓度含有蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液4mL以使醋酸亮丙瑞林相对于表面活性剂的质量比为1/50，使用均质机以26,000rpm高速搅拌2分钟，制备W/O型乳液。将该乳液冷冻干燥一昼夜，得到醋酸亮丙瑞林-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)0.9mL和单油酸甘油酯(MGO)0.1mL并分散，得到S/O型制剂。S/O型制剂以1mg/mL的浓度含有醋酸亮丙瑞林。
[试验例5]
(S/O型制剂对小鼠皮肤的透过性确认试验)
对实施例4和实施例5中得到的S/O型制剂，使用图14所示的经皮吸收试验系统进行对小鼠皮肤的透过性确认试验。具体地，将小鼠的皮肤放置在装满水的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，进一步在该小鼠的皮肤上放置0.2mL的S/O型制剂，并在室温下静置24小时程度。然后，提取静置型Franz扩散池中的一部分溶液，并通过液相色谱质谱仪(LC-MS，岛津制作所制造)定量溶液中的亮丙瑞林(LEU)浓度。作为对照，放置0.2mL的PBS溶液，同样进行对小鼠皮肤的透过性确认试验。图15显示表面活性剂含量不同的两种S/O型制剂的试验结果，图16显示含有MGO和不含MGO的两种S/O型制剂的试验结果。
从图15确认了，S/O型制剂对小鼠皮肤的透过性。在醋酸亮丙瑞林相对于表面活性剂的质量比为1/50的S/O型制剂中，亮丙瑞林对小鼠皮肤的透过性特别好。从图16明确了，通过在S/O型制剂中配合MGO，亮丙瑞林的透过量上升5倍程度，并促进亮丙瑞林对小鼠皮肤的透过性。
[试验例6]
(亮丙瑞林的药代动力学试验)
在进行试验的3天前，用理发器将小鼠的背部剃毛。然后，将实施例5中得到的S/O型制剂涂布在贴片(1.5cm×3cm)并将该贴片贴附在剃毛的背部以使醋酸亮丙瑞林的给药量为2mg。在给药开始后0.25、0.5、1、2、6、12、24、48、72及96小时从小鼠的眼底采血。作为对照组，皮下注射溶解有2mg醋酸亮丙瑞林的PBS溶液。通过LC-MS(岛津制作所制造)定量血浆中的亮丙瑞林浓度(ng/mL)。结果示于图17。此外，使用Phoenix(注册商标)WinNonlin(注册商标)(由CERTARA公司制造，符合美国食品和药物管理局(FDA))对采集的血液进行药代动力学分析。分析结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0003598050460000331
从图17和表2确认了，从给药开始12小时后，在给药S/O型制剂的小鼠的血浆中亮丙瑞林浓度占优势，与注射剂相比，药效持续性更优异(缓释性)。
[实施例6]
(S/O型制剂的制备)
在将醋酸奥曲肽1mg溶解于2mL蒸馏水的醋酸奥曲肽溶液中，添加12.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液4mL以使醋酸奥曲肽相对于表面活性剂的质量比为1/50，使用均质机以26,000rpm搅拌2分钟。将得到的W/O型乳液冷冻干燥一昼夜，得到醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加1mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到S/O型制剂。S/O型制剂以1mg/mL的浓度含有醋酸奥曲肽。采用动态光散射法(Zetasizer NanoZS，Marvern公司制造)测定S/O型制剂中的醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体的粒度分布(频率分布)及平均粒径。
(结果)
图18显示S/O型制剂中的醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体的粒度分布。S/O型制剂中的醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体的平均粒径为145.0nm，多分散指数(polydispersityindex；PDI)为0.235～0.283。
在本实施例中，显示得到分散有多分散指数低且平均粒径为145.0nm的醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体的S/O型制剂。
[试验例7]
(S/O型制剂对小鼠皮肤的透过性确认试验)
对实施例6中得到的S/O型制剂，使用图19所示的经皮吸收试验系统进行对小鼠皮肤(Laboskin，星野试验动物饲养所制备)的醋酸奥曲肽的透过性确认试验使用。将小鼠皮肤放置在装满磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，并在其上放置0.2ml的S/O型制剂。用搅拌子搅拌PBS的同时在32.5℃下静置24小时，然后从Franz扩散池的接收相中提取一部分PBS，并通过液相色谱质谱仪(LC-MS，岛津制作所制造)测量PBS中的醋酸奥曲肽浓度。作为对照，将规定量的醋酸奥曲肽溶解于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中，并添加最终浓度为1mg/mL的醋酸奥曲肽水溶液(比较例1)0.2mL，同样地进行对小鼠皮肤的透过性确认试验。图20显示S/O型制剂及比较例1在24小时后的皮肤透过量。
(结果)
从图20确认了，与比较例1相比，S/O型制剂中的醋酸奥曲肽透过量显著增加(p<0.01)。
[实施例7]
(S/O型制剂的制备)
在将醋酸奥曲肽10mg溶解于4mL蒸馏水的醋酸奥曲肽溶液中，添加62.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液8mL以使醋酸奥曲肽相对于表面活性剂的质量比为1/50，并以与实施例6相同的步骤，得到醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加1mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到S/O型制剂。S/O型制剂以10mg/mL的浓度含有醋酸奥曲肽。
[试验例8]
(醋酸奥曲肽的药代动力学试验)
将6周龄小鼠(BALB/c，雌性)在能够自由摄取饮水和食物的环境中饲养1周并驯化，然后在进行试验的3天前用理发器和脱毛膏彻底去除小鼠背部的毛。对分成以下三个试验组的小鼠(每组3只)，每只小鼠给药2mg的醋酸奥曲肽。
在S/O型制剂经皮给药组中，将在三层叠加纱布(长20mm，宽20mm)浸渍200μL实施例7中制备的S/O型制剂而制备的贴片粘贴于小鼠背部并用乙烯基胶带固定，并在24小时后取下。
在PBS溶液注射给药组中，皮下注射100μL醋酸奥曲肽的PBS溶液(20mg/mL)。在缓释性制剂注射给药组中，向右后肢大腿部肌肉注射2mg的Sandostatin LAR(注册商标，诺华制药公司制备)。
在给药开始后0.25、0.5、1、2、6、12、24、48及96小时从小鼠的眼底采集血液。通过LC-MS(岛津制作所制造)定量血浆中的醋酸奥曲肽浓度。
对得到的药物血液浓度的经时变化，使用Phoenix(注册商标)WinNonlin(注册商标)(由CERTARA公司制造，符合美国食品和药物管理局)进行药代动力学分析。
(结果)
将血浆中的醋酸奥曲肽浓度的0～24小时及0～96小时的经时变化分别示于图21(A)和图21(B)。经皮给药S/O型制剂的小鼠的血浆中的醋酸奥曲肽浓度在给药开始6小时后超过PBS溶液注射给药组，此后也保持在高血浆浓度。药代动力学分析结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0003598050460000351
S/O型制剂显示出与作为缓释制剂的Sandostatin LAR(注册商标)相似的药代动力学，并显示出优异的持久性(缓释性)药效。
[实施例8]
(S/O型贴附剂的制备)
在将醋酸奥曲肽10mg溶解于4mL蒸馏水的醋酸奥曲肽溶液中，添加62.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液8mL以使醋酸奥曲肽相对于表面活性剂的质量比为1/50，并以与实施例6相同的步骤，得到醋酸奥曲肽-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加1mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到S/O型制剂。将S/O型制剂与作为粘合剂成分的DURO-TAK87-4098(汉高公司制备，丙烯酸系共聚物，固体成分浓度为38.5质量％)以1:1的质量比进行混合。将得到的混合液使用涡旋混合器(VORTEX-GENIE 2Mixer，MS设备公司制造)进行搅拌直至均匀，从而制备含有S/O型制剂的粘合剂溶液。将粘合剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)上，并在60℃下干燥约30分钟程度，从而在衬里层上形成粘合剂层。然后，将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在粘合剂层的与衬里层接触的面的相反面上得到S/O型贴附剂。
[试验例9]
(醋酸奥曲肽在S/O型贴附剂中的药代动力学实验)
将6周龄小鼠(BALB/c，雌性)在能够自由摄取饮水和食物的环境中饲养1周并驯化，然后在进行试验的3天前用理发器和脱毛膏彻底去除小鼠背部的毛。对分成以下三个试验组的小鼠(每组3只)，每只小鼠给药0.6mg的醋酸奥曲肽。
在S/O型贴附剂经皮给药组中，将在实施例8制备的S/O型贴附剂(长20mm，宽30mm)粘贴在小鼠背部并用乙烯基胶带固定，并在24小时后取下。在PBS溶液注射给药组中，皮下注射100μL醋酸奥曲肽的PBS溶液(6mg/mL)。在缓释性制剂注射给药组中，向右后肢大腿部肌肉注射0.6mg的Sandostatin LAR(注册商标，诺华制药公司制备)。
在给药开始后0.25、0.5、1、2、6、12、24、48及96小时从小鼠的眼底采集血液。通过LC-MS(岛津制作所制造)定量血浆中的醋酸奥曲肽浓度。此外，通过OneTouch VerioVue仪器(LifeScan日本公司制造)测定给药前及给药开始后1小时和24小时的血糖值。
(结果)
将血浆中的醋酸奥曲肽浓度的0～24小时及0～96小时的经时变化分别示于图22(A)和图22(B)。经皮给药S/O型制剂的小鼠的血浆中的醋酸奥曲肽浓度在给药开始6小时后超过缓释性制剂注射给药组，之后也以高于缓释性制剂注射给药组的血浆中浓度变化。药代动力学分析结果示于表4。
[表4]
Figure BDA0003598050460000371
此外，如图23所示，在PBS溶液注射给药组中，确认到在给药开始1小时后血糖值大幅下降。另一方面，在S/O型贴附剂经皮给药组中的血糖值变化与市售的缓释性制剂注射给药组具有相同程度，确认了由缓释特性而减轻副作用的效果。
[实施例9]
(S/O型贴附剂的制备)
在将FITC标记的酪氨酸酶相关蛋白表位肽(Tyrosinase-related proteinepitope peptide)(FITC-KKKGSVYDFFVWL(序列号1)，以下称为“FITC-K-TRP-2”)1mg溶解在10体积％乙醇2mL的FITC-K-TRP-2溶液中，添加12.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液4mL以使FITC-K-TRP-2相对于表面活性剂质量的质量比为1/50，使用均质机以26,000rpm搅拌2分钟。将得到的W/O型乳液冷冻干燥一昼夜，得到FITC-K-TRP-2-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加1mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到S/O型制剂。将S/O型制剂与作为粘合剂成分的DURO-TAK87-4098(汉高公司制备，丙烯酸系共聚物，固体成分浓度为38.5质量％)以1:1的质量比进行混合。将得到的混合液使用涡旋混合器(VORTEX-GENIE 2Mixer，MS设备公司制造)进行搅拌直至均匀，从而制备含有S/O型制剂的粘合剂溶液。将粘合剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)上，并在60℃下干燥约30分钟程度，从而在衬里层上形成粘合剂层。然后，将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在粘合剂层的与衬里层接触的面的相反面上得到S/O型贴附剂(以下，有时简称为“FITC-K-TRP-2封入S/O密封件”)。
[试验例10]
(FITC-K-TRP-2封入S/O密封件对猪皮肤的渗透性确认试验)
使用图6所示的经皮吸收试验系统进行FITC-K-TRP-2封入S/O密封件对猪皮肤的渗透性确认试验。具体地，将猪的皮肤放置在装满水的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，进一步在该猪的皮肤上放置FITC-K-TRP-2封入S/O密封件以使粘合剂层粘附在猪的皮肤上，并在室温下静置24小时程度。将猪的皮肤表面用乙醇和PBS洗涤数次，然后切碎并浸渍到500μL提取液(体积比为PBS:乙腈:甲醇＝2:1:1)中。振荡24小时后，用荧光计(LS-55，PerkinElmer公司制造)对用0.2μm过滤器过滤的提取液中的FITC-K-TRP-2的量进行定量，由该结果算出猪皮肤渗透量。作为对照，将FITC-K-TRP-2含量为与FITC-K-TRP-2封入S/O密封件相同量的21.4μg的包括10％乙醇的PBS溶液涂布到猪的皮肤进行渗透性确认试验。
(结果)
如图24所示，确认了与PBS溶液相比FITC-K-TRP-2封入S/O密封件对猪皮肤的渗透量更多。此外，渗透率(渗透的FITC-K-TRP-2的量/密封件中的FITC-K-TRP-2总量×100)为1.9％。
[实施例10]
(S/O型贴附剂的制备)
在将1mg的FITC-OVA溶解于2mL蒸馏水的FITC-OVA溶液中，添加12.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液4mL以使FITC-OVA相对于表面活性剂的质量比为1/50，使用均质机以26,000rpm搅拌2分钟。将得到的W/O型乳液冷冻干燥一昼夜，得到FITC-OVA-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加1mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到S/O型制剂。将S/O型制剂与作为粘合剂成分的DURO-TAK87-4098(汉高公司制备，丙烯酸系共聚物，固体成分浓度为38.5质量％)以1:0.41、1:1或1:1.62的质量比进行混合。将得到的混合液使用涡旋混合器(VORTEX-GENIE 2Mixer，MS设备公司制造)进行搅拌直至均匀，从而制备含有S/O型制剂的粘合剂溶液。将粘合剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)上，并在60℃下干燥约30分钟程度，从而在衬里层上形成粘合剂层。然后，将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在粘合剂层的与衬里层接触的面的相反面上得到相对于粘合剂成分和肉豆蔻酸异丙酯的总质量的粘合剂成分的含量分别为20％、38％及50％的S/O型贴附剂(以下，有时简称为“FITC-OVA封入S/O密封件”)。
[试验例11]
(FITC-OVA封入S/O密封件对猪皮肤的渗透性确认试验)
使用图6所示的经皮吸收试验系统进行FITC-OVA封入S/O密封件对猪皮肤的渗透性确认试验。具体地，将猪的皮肤放置在装满水的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，进一步在该猪的皮肤上放置FITC-OVA封入S/O密封件以使粘合剂层粘附在猪的皮肤上，并在室温下静置24小时程度。将猪的皮肤表面用乙醇和PBS洗涤数次，然后切碎并浸渍到500μL提取液(体积比为PBS:乙腈:甲醇＝2:1:1)中。振荡24小时后，用荧光计(LS-55，PerkinElmer公司制造)对用0.2μm过滤器过滤的提取液中的FITC-OVA浓度进行定量，由该结果算出猪皮肤渗透量。
(结果)
如图25所示，粘合剂成分含量为20％的FITC-OVA封入S/O密封件的粘合剂层粘度低，当剥离衬里层时，可以看到粘合剂层的一部分附着在衬里层的样子。粘合剂成分含量为20％的FITC-OVA封入S/O密封件的粘合性显著地低，不适用于皮肤。此外，确认了与粘合剂成分含量为50％的FITC-OVA封入S/O密封件相比粘合剂成分含量为38％的FITC-OVA封入S/O密封件对猪皮肤的渗透量更多。
[实施例11]
(S/O型贴附剂的制备)
在将10mg的OVA溶解于4mL蒸馏水的OVA溶液中，添加62.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液8mL以使OVA相对于表面活性剂的质量比为1/50，使用均质机以26,000rpm搅拌2分钟。将得到的W/O型乳液冷冻干燥一昼夜，得到OVA-表面活性剂复合体。
向该复合体中添加1.67mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到S/O型制剂。将S/O型制剂与作为粘合剂成分的DURO-TAK87-4098(汉高公司制备，丙烯酸系共聚物，固体成分浓度为38.5质量％)以1:1的质量比进行混合。将得到的混合液使用涡旋混合器(VORTEX-GENIE 2Mixer，MS设备公司制造)进行搅拌直至均匀，从而制备含有S/O型制剂的粘合剂溶液。将粘合剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)上，并在60℃下干燥约30分钟程度，从而在衬里层上形成粘合剂层。然后，将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在粘合剂层的与衬里层接触的面的相反面上得到S/O型贴附剂(以下，有时简称为“OVA封入S/O密封件”)。
此外，在OVA-表面活性剂复合体添加肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)0.9mL和单油酸甘油酯(MGO)0.1mL并分散，得到含有MGO的S/O型制剂。通过以与OVA封入S/O密封件相同的方式进行密封，得到含有MGO的S/O型制剂贴附剂(以下，有时简称为“OVA封入MGO密封件”)。
[试验例12]
(使用OVA封入S/O密封件和OVA封入MGO密封件的动物免疫试验)
根据图26(A)所示的时间表进行小型猪免疫试验。具体地，首先将Clawn系小型猪耳根部剃毛。然后，在进行免疫试验的前一天从主动脉前窦和颈外静脉采血。然后，第二天，将实施例11得到的OVA封入S/O密封件贴附在剃毛的耳根部。用derm光滑薄膜卷和Coban自粘弹性绷带肌内效贴布(NICHIBAN公司制造)保护OVA封入S/O密封件，然后用弹力织物固定，并封闭粘贴3天。在免疫试验开始后的第8天和第15天，贴附新的OVA封入S/O密封件，共给药3次。在免疫试验开始后的第35天和第56天，从主动脉前窦和颈外静脉采血。作为对照组1，皮下注射OVA含量为与S/O密封件相同量的3mg的PBS溶液。给药时间为3次，其时间表与OVA封入S/O密封件相同。此外，作为对照组2，以与OVA封入S/O密封件相同的方式将OVA封入MGO密封件贴附在剃毛的小鼠的背部以使OVA含量为与OVA封入S/O密封件相同量的3mg。按照与OVA封入S/O密封件相同的时间表给药3次。通过ELISA方法按照以下步骤定量血液中的抗OVA抗体量。
首先，将5.0mg/mL的含有OVA的Milli-Q水溶液以100μL/孔添加到96孔微孔板(maxisorp nunc-immuno板，由赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)公司制造)，并在4℃下孵育一晚。然后，为了防止对板的非特异性吸附，以200μL/孔添加2质量％的含有BSA的PBS溶液，并在37℃孵育2小时进行封闭。将用2质量％的含有BSA的PBS溶液稀释至适当比例的血清以20μL/孔添加到板上，并在37℃孵育2小时。然后，将源自辣根的过氧化物酶(Horseradish Peroxidase，HRP)标记的二次抗体(Anti-swine IgG-HRP，由RocklandImmunochemicals公司制备)的溶液(1mg/mL)用2质量％的含有BSA的PBS溶液稀释20000倍并以100μL/孔添加，并在37℃下孵育2小时。然后，以100μL/孔添加3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB，由Thermo Fisher Scientific公司制备)，并在37℃孵育30分钟。然后，以50μL/孔添加1M的HCl，测定在450nm的O.D.值，计算抗体效价。
(结果)
将第35天和第56天的抗体效价分别示于图26(B)及26(C)所示。明确了与皮下注射OVA含量为与OVA封入S/O密封件相同量的3mg的PBS溶液的对照组1相比，经皮给药OVA封入S/O密封件而诱导的抗OVA抗体量显著更高，在第56天，与经皮使用OVA封入MGO密封件的对照组2程度相同。
[实施例12]
(含有MGO的S/O型贴附剂的制备)
在将10mg的FITC-OVA溶解于4mL蒸馏水的FITC-OVA溶液中，添加62.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液8mL以使FITC-OVA相对于表面活性剂的质量比为1/50，使用均质机以26,000rpm搅拌2分钟。将得到的W/O型乳液冷冻干燥一昼夜，得到FITC-OVA-表面活性剂复合体。
将MGO溶解在肉豆蔻酸异丙酯中以使MGO浓度为0、1、10或25质量％。将1mL该溶液添加到FITC-OVA-表面活性剂复合体中并分散，得到具有不同MGO含量的含有MGO的S/O型制剂。
将含有MGO的S/O型制剂与作为粘合剂成分的DURO-TAK87-4098(汉高公司制备，丙烯酸系共聚物，固体成分浓度为38.5质量％)以1:1的质量比进行混合。将得到的混合液使用涡旋混合器(VORTEX-GENIE 2Mixer，MS设备公司制造)进行搅拌直至均匀，从而制备含有S/O型制剂的粘合剂溶液。将粘合剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)上，并在60℃下干燥约30分钟程度，从而在衬里层上形成粘合剂层。然后，将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在粘合剂层的与衬里层接触的面的相反面上得到具有不同MGO含量的FITC-OVA封入MGO密封件。
[试验例13]
(FITC-OVA封入MGO密封件对猪皮肤的渗透性确认试验)
使用图6所示的经皮吸收试验系统进行具有不同MGO含量的FITC-OVA封入MGO密封件对猪皮肤的渗透性确认试验。具体地，将猪的皮肤放置在装满水的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，进一步在该猪的皮肤上放置FITC-OVA封入MGO密封件以使粘合剂层粘附在猪的皮肤上，并在室温下静置24小时程度。将猪的皮肤表面用乙醇和PBS洗涤数次，然后切碎并浸渍到500μL提取液(体积比为PBS:乙腈:甲醇＝2:1:1)中。振荡24小时后，用荧光计(LS-55，PerkinElmer公司制造)对用0.2μm过滤器过滤的提取液中的FITC-OVA浓度进行定量，由该结果算出猪皮肤渗透量。
(结果)
如图27所示，通过添加作为皮肤渗透促进剂的MGO，FITC-OVA对猪皮肤的渗透量增加。此外，确认了FITC-OVA的渗透量随着MGO含量的增加而增加。此外，在MGO含量为25质量％的FITC-OVA封入MGO密封件的情况下，粘合剂层少量附着在从粘合剂层剥离的衬里层。由此可知，MGO含量为10～20质量％是合适的。
[实施例13]
(两层型S/O型贴附剂的制备)
在将10mg的FITC-OVA溶解于4mL蒸馏水的FITC-OVA溶液中，添加62.5mg/mL的蔗糖月桂酸酯(三菱化学食品公司制备，L-195，月桂酸：99质量％，HLB：1)的环己烷溶液8mL以使FITC-OVA相对于表面活性剂的质量比为1/50，使用均质机以26,000rpm搅拌2分钟。将得到的W/O型乳液冷冻干燥一昼夜，得到FITC-OVA-表面活性剂复合体。向该复合体中添加1mL肉豆蔻酸异丙酯(东京化成工业公司制备)并分散，得到S/O型制剂。将S/O型制剂与作为粘合剂成分的DURO-TAK87-4098以1:1的质量比进行混合。将得到的混合液使用涡旋混合器(VORTEX-GENIE 2Mixer，MS设备公司制造)进行搅拌直至均匀，从而制备含有S/O型制剂的粘合剂溶液。
随后，根据以下步骤制作由粘合剂层和促进剂层组成的两层型FITC-OVA封入S/O密封件。粘合剂层使用含有S/O型制剂的粘合剂溶液。促进剂层使用将MGO以10质量％溶解在肉豆蔻酸异丙酯中，并与DURO-TAK87-4098以1:1的质量比混合的溶液(以下，有时简称为“促进剂溶液”)。
(FITC-OVA封入两层型S/O密封件A的制备)
将粘合剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)，并在60℃下干燥30分钟程度，从而在衬里层上形成粘合剂层。随后，从其上方涂布促进剂溶液，并在60℃下干燥30分钟程度，从而在粘合剂层上形成促进剂层。将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在促进剂层的与衬里层接触的面的相反面上得到FITC-OVA封入两层型S/O密封件A。
(FITC-OVA封入两层型S/O密封件B的制备)
将促进剂溶液涂布在衬里层(衬里OPP 40μm)上，并在60℃下干燥30分钟程度，从而在衬里层上形成促进剂层。随后，从其上方涂布粘合剂溶液，并在60℃下干燥30分钟程度，从而在促进剂层上形成粘合剂层。将支撑体(丙烯酸树脂制的片材，厚度50μm)粘附在粘合剂层的与衬里层接触的面的相反面上得到FITC-OVA两层型封入S/O密封件B。
[试验例14]
(两层型S/O型贴附剂对猪皮肤的渗透性确认试验)
使用图6所示的经皮吸收试验系统进行FITC-OVA封入两层型S/O密封件对猪皮肤的渗透性确认试验。具体地，将猪的皮肤放置在装满水的膜透过测试用带夹套静置型Franz扩散池(CosMED公司制造)的上面的开口部，进一步在该猪的皮肤上放置FITC-OVA两层型封入S/O密封件以使粘合剂层粘附在猪的皮肤上，并在室温下静置24小时程度。将猪的皮肤表面用乙醇和PBS洗涤数次，然后切碎并浸渍到500μL提取液(体积比为PBS:乙腈:甲醇＝2:1:1)中。振荡24小时后，用荧光计(LS-55，PerkinElmer公司制造)对用0.2μm过滤器过滤的提取液中的FITC-OVA浓度进行定量，由该结果算出猪皮肤渗透量。作为对照，放置FITC-OVA封入S/O密封件和相对于肉豆蔻酸异丙酯含有10质量％的MGO的FITC-OVA封入MGO密封件，并进行渗透性确认试验。
(结果)
如图28所示，确认了与FITC-OVA封入S/O密封件相比在皮肤侧具有粘合剂层的FITC-OVA封入两层型S/O密封件A对猪皮肤的渗透量更多。另一方面，确认到在皮肤侧具有促进剂层的FITC-OVA封入两层型S/O密封件B中渗透量减少。
[试验例15]
(使用两层型S/O型贴附剂的动物免疫试验)
代替实施例13的FITC-OVA封入两层型S/O密封件A中的FITC-OVA使用OVA(未修饰FITC)，对以与FITC-OVA封入两层型S/O密封件A相同的步骤得到的OVA封入两层型S/O密封件A，按照图29(A)所示的时间表进行动物免疫试验。具体地，首先，在进行免疫试验的3天前用理发器将小鼠背部剃毛。然后，在免疫试验的前一天，从尾静脉采血。然后，第二天，将两层型OVA封入S/O密封件A贴附在剃毛的背部。用肌内效贴布(NICHIBAN公司制造)固定两层型OVA封入S/O密封件A。在免疫试验开始后的第7天和第14天，将两层型OVA封入S/O密封件A更换为新的，共给药3次。在免疫试验开始后的第21天和第35天，从小鼠的尾静脉采血。
作为对照组1，经皮给药OVA封入S/O型制剂(S/O溶液)。作为对照组2，经皮给药相对于肉豆蔻酸异丙酯含有10质量％的MGO的OVA封入S/O型制剂(含有MGO的S/O溶液)。作为对照组3，经皮给药FITC-OVA-封入MGO密封件。作为对照组4，皮下注射包括OVA的PBS溶液。所有对照组的OVA含量为与两层型OVA封入S/O密封件A相同量的30μg，并按照相同时间表共给药3次。以与试验例3相同的方式通过ELISA方法检查血液中的抗OVA抗体量。
(结果)
如图29(B)所示，35天后的OVA特异性IgG抗体效价在OVA封入两层型S/O密封件A中最高，且高于皮下注射包括OVA的PBS溶液的组。
上述实施方式用于说明本发明，并不限定本发明的范围。即，本发明的范围不是由实施方式而是由权利要求的范围表示。此外，在权利要求的范围内及与其同等的发明意义范围内进行的各种变形都被视为在本发明的范围内。
本申请基于2019年10月16日申请的日本专利申请2019-189199号、2020年3月26日申请的日本专利申请2020-056321号、及2020年8月24日申请的日本专利申请2020-140563号。将日本专利申请2019-189199号、日本专利申请2020-056321号及日本专利申请2020-140563号的整个说明书、权利要求书及附图作为参照引入本说明书中。
产业上的利用可能性
根据本实施方式的经皮吸收型贴附剂，能够使分子量超过1000的蛋白质透过皮肤而被吸收到体内。
符号的说明
1：支撑体，2：粘合剂层，2a、5：复合体，3：衬里层，4：促进剂层，5a：亮丙瑞林，5b：表面活性剂，6：油相、10、20、30、40：经皮吸收型贴附剂，50：经皮吸收剂。
序列表
<110> 国立大学法人九州大学
<120> 经皮吸收型贴附剂
<130> 20F103-PCT
<150> JP 2019-189199
<151> 2019-10-16
<150> JP 2020-056321
<151> 2020-03-26
<150> JP 2020-140563
<151> 2020-08-24
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRP
<400> 1
Lys Lys Lys Gly Ser Val Tyr Asp Phe Phe Val Trp Leu
1 5 10

Claims (10)

1.一种经皮吸收型贴附剂，其特征在于，
具有：
支撑体；及
层叠在所述支撑体上的粘合剂层，
其中，所述粘合剂层含有分子量为800以上的有效成分被表面活性剂包覆的固体状复合体、油相及包括丙烯酸系弹性体的粘合剂，
所述丙烯酸类弹性体的含量相对于所述丙烯酸系弹性体和所述油相的总质量为30～70质量％，
所述复合体形成分散在所述油相中的油包固体型粒子。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
所述丙烯酸系弹性体的含量相对于所述丙烯酸系弹性体和所述油相的总质量为40～50质量％。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
所述支撑体含有丙烯酸树脂。
4.根据权利要求1至3的任一项所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
还具有衬里层，所述衬里层在所述粘合剂层上覆盖所述粘合剂层。
5.根据权利要求1至4的任一项所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
所述有效成分是分子量大于10000的蛋白质。
6.根据权利要求1至5的任一项所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
所述有效成分是分子量为30000以上的蛋白质。
7.根据权利要求1至6的任一项所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
所述有效成分是生理活性肽、抗体或抗原。
8.根据权利要求1至7的任一项所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
还在所述支撑体与所述粘合剂层之间具有促进剂层，所述促进剂层含有经皮吸収促进剂，
所述有效成分是抗原。
9.根据权利要求1至8的任一项所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
所述有效成分是抗原，且作为疫苗使用。
10.根据权利要求1至4的任一项所述的经皮吸收型贴附剂，其中，
所述有效成分是亮丙瑞林、奥曲肽或它们的盐。
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