CN114560827A

CN114560827A - 一种利用二氧化碳合成1h-苯并噻唑类衍生物的方法

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Publication number: CN114560827A
Application number: CN202210189428.XA
Authority: CN
Inventors: 李潇; 韩利民; 竺宁; 李曙懿; 杜云哲
Original assignee: Inner Mongolia University of Technology
Current assignee: Inner Mongolia University of Technology
Priority date: 2022-02-28
Filing date: 2022-02-28
Publication date: 2022-05-31
Anticipated expiration: 2042-02-28
Also published as: CN114560827B

Abstract

本发明公开了一种利用二氧化碳合成1H‑苯并噻唑类衍生物的方法，该方法包括在二氧化碳气氛下，将式1所示的邻氨基二硫化物与硼氢化物在溶剂中进行接触；所述1H‑苯并噻唑类衍生物如式2所示；

其中，式1、式2中R分别对应为H、卤素、‑CX₃、C1‑C8的烷氧基、C1‑C8的烷基、被C1‑C4烷基取代的砜基，X为卤素；或者，式1、式2中R为取代或未被取代的并苯基。该方法的原料稳定易得，利用二氧化碳合成1H‑苯并噻唑类衍生物，所得的1H‑苯并噻唑类衍生物不仅具有较高的纯度和收率，而且合成过程快速方便、高效、并且绿色环保，具有较高的推广应用价值。

Description

一种利用二氧化碳合成1H-苯并噻唑类衍生物的方法

技术领域

本发明属于医药、农业与农药领域，进一步地说，是涉及一种利用邻氨基二硫化物和CO₂作为原料合成1H-苯并噻唑类衍生物的方法。

背景技术

随着工业的发展，化石燃料的燃烧造成大气当中CO₂浓度大幅增长。过量的CO₂导致地球热循环失去平衡，极端天气的出现更为频繁。但是CO₂也是丰富、可再生的C1资源，因此，将CO₂转化为有价值的化学品不仅能缓解化学工业对化石资源的依赖，还能有效减少CO₂排放。

1H-苯并噻唑类化合物是一类典型的含硫杂环化合物，由于其高度的生物活性，被广泛用作硫化促进剂、抗氧化剂、植物生长调节剂、抗炎剂、酶抑制剂、显像剂、荧光材料、电致发光器件等。因此，近年来苯并噻唑类化合物的开发一直受到农药、医药等行业的重视。以此类化合物为生物活性组分的商业化产品层出不穷，如力鲁唑、依索唑胺、唑泊司他等。

当前，苯并噻唑类化合物的合成方法主要包含以下几种(1)邻氨基苯硫酚与含羰基或氰基的化合物发生缩合反应得到苯并噻唑类化合物；(2)邻卤代苯胺与各种硫原发生反应得到苯并噻唑类化合物(3)硫代甲苯胺、邻卤芳基硫脲或邻碘硫代苯甲酰胺在过渡金属催化剂作用下环化反应得到苯并噻唑类化合物。但是这些方法都存在一定的弊端，以硫代甲苯胺为原料，合成工艺长，制备成本高。以邻卤苯胺为原料，使用有毒试剂和额外的硫原。由于邻氨基硫酚含有巯基，在反应过程中避免了额外加入硫原，因此在苯并噻唑的合成过程中应用较多。但是，邻氨基苯硫酚非常不稳定，在空气中容易氧化成邻氨基二硫化物。

综上所述，如何提供一种原料稳定易得，制备过程快速方便、更加绿色环保的1H-苯并噻唑类衍生物的合成方法，是目前亟待解决的技术问题。

发明内容

针对现有技术不足，本发明的目的是提供一种合成1H-苯并噻唑类衍生物的方法，该方法的原料稳定易得，利用二氧化碳合成1H-苯并噻唑类衍生物，所得的1H-苯并噻唑类衍生物不仅具有较高的纯度和收率，而且合成过程快速方便、高效、并且绿色环保，具有较高的推广应用价值。

本发明的目的是提供一种利用二氧化碳合成1H-苯并噻唑类衍生物的方法，包括在二氧化碳气氛下，将式1所示的邻氨基二硫化物与硼氢化物在溶剂中进行接触；所述1H-苯并噻唑类衍生物如式2所示；

其中，式1、式2中R分别对应为H、卤素、-CX₃、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷基、被C1-C4烷基取代的砜基，X为卤素；或者，式1、式2中R为取代或未被取代的并苯基。

根据本发明，式1、式2中R可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，式1、式2中R分别对应为H、F、Cl、Br、-CF₃、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷基、被C1-C2的烷基取代的砜基；和/或，

根据本发明，式1、式2中R的取代位置为含硫基团的邻位、间位或对位。

根据本发明，式1、式2中R可以为取代或未被取代的并苯基，例如，在未被取代的情况下，R为并苯基，例如R与苯基形成的基团为萘基；在式1、式2中R为被取代的并苯基的情况下，对于具有取代基的并苯基，取代基的种类可以有多种选择，例如可以为H、F、Cl、Br、-CF₃、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷基、被C1-C2的烷基取代的砜基，对于取代位置，也可以有多种选择，可以为并苯基中与苯环相并的2个C原子之外的其余4个C原子中的任意位置。

根据本发明，式1所示的邻氨基二硫化物与硼氢化物的摩尔比可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，式1所示的邻氨基二硫化物与硼氢化物的摩尔比为1：(1-7)，优选为1:(2-5)，例如可以为1与2、3、4、5之比，也可以为1与2至5之间的任意数值或任意区间之比。

根据本发明，二氧化碳的压力可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，二氧化碳的压力控制在0.1-5MPa，优选为1-4MPa。

根据本发明，所述接触温度可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，所述接触的条件包括：温度为80-140℃，优选为110-130℃。

根据本发明，所述接触的时间可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，时间为6小时以上，优选为15-36h。

在本发明一种更加优选的实施方式中，所述接触的条件包括：温度为80-140℃，优选为110-130℃，时间为6小时以上，优选为15-36h，二氧化碳的压力控制在0.1-5MPa，优选为1-4MPa。

根据本发明，所述溶剂可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，所述溶剂选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲基亚砜)、1,4-dioxane(1,4-二氧六环)和CH₃CN中的至少一种；优选为DMSO、NMP和DMF中的至少一种。

根据本发明，所述硼氢化物可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，所述硼氢化物选自硼氢化盐、氨硼烷和叔胺硼烷络合物中的至少一种。优选地，所述叔胺硼烷络合物中的叔胺的烷基取代基可以为C1-C4的烷基；更优选地，所述硼氢化物选自BH₃NH₃、NaBH₄、KBH₄、LiBH₄、BH₃N(C₂H₅)₃、BH₃N(CH₃)₃和BH₃N(C₃H₇)₃中的至少一种。

根据本发明，反应完成后，一般还需经过浓缩和纯化过程得到产品。所述浓缩过程可以采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，如用旋转蒸发仪进行真空浓缩。所述的纯化过程可以采用柱层析或重结晶分离纯化技术。

在本发明一种优选的实施方式中，该方法还包括在所述接触之后将所得的产物经浓缩、提纯，得到所述1H-苯并噻唑类衍生物的步骤。

根据本发明，所述浓缩可以采用本领域的常规的浓缩方式。在本发明一种优选的实施方式中，所述浓缩为常压蒸馏或减压蒸馏，优选为减压蒸馏，进一步优选减压蒸馏的温度为45-55℃。

根据本发明，所述提纯的方式可以有多种选择，优选地，所述提纯的方式包括柱层析和/或重结晶。

根据本发明，所述柱层析的条件可在较宽的范围内选择。在本发明一种优选的实施方式中，所述柱层析的条件包括：洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，或者，二氯甲烷和乙酸乙酯。

对于洗脱剂中两种溶剂的体积比，可以在较宽的范围内选择，在本发明一种优选的实施方式中，所述柱层析的条件包括：洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，优选石油醚和乙酸乙酯的体积比为(3.5-6.5):1，优选为(4-6):1。

在本发明另一种优选的实施方式中，所述柱层析的条件包括：洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯优选二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(5-50):1，优选为(10-40):1。

根据本发明，所述提纯的方式也可以为重结晶，优选重结晶的条件包括：重结晶溶剂为乙酸乙酯和/或正己烷，优选为重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷。

根据本发明，采用上述合成方法可以得到1H-苯并噻唑类衍生物，所述1H-苯并噻唑类衍生物如式2所示。

根据本发明的方法合成的1H-苯并噻唑类衍生物，通式如式2所示，

本发明的反应原理示意如下，本发明所采用的硼氢化物不限于以下示意中的三种：

在本发明一种具体实施方式中，所述合成方法包括以下步骤：将邻氨基二硫化物、硼氢化物和溶剂加入高压反应釜中，拧紧并通入0.1-5MPa的CO₂，在80-140℃下反应6小时以上，反应液经浓缩提纯后得到1H-苯并噻唑类衍生物。

在本发明更加具体的实施方式中，所述1H-苯并噻唑类衍生物包括以下化合物中的至少一种：

采用本发明的合成方法，所得的1H-苯并噻唑类衍生物不仅具有较高的收率，还具有较高的纯度。

根据以上技术方案，本发明提供了一种绿色合成1H-苯并噻唑衍生物的方法，该方法包括：利用廉价、稳定易得的邻氨基二硫化物作为原料，利用硼氢化合物作为还原剂活化CO₂并且打断邻氨基二硫化物的二硫键，在一定的CO₂压力和一定的反应温度下将反应原料和CO₂转化为1H-苯并噻唑类化合物。该方法具有较高的原子经济性，能够减少副产物的产生，符合“环境友好”和“绿色化学”的标准，是将CO₂作为可再生资源充分利用、开发新能源、实现自然界碳元素良性循环的有效途径。

同现有技术相比，本发明利用邻氨基二硫化物与CO₂反应，快速高效地合成了1H-苯并噻唑类衍生物，具有所用原料稳定易得、成本低廉，合成方法具有操作简便、步骤短、产率高、产品易于纯化、对环境友好等优点。

同现有技术相比，本发明还有以下优势：

1、本发明中的硼氢化物起到了CO₂活化剂的作用，降低了反应温度和活化CO₂所需压力，减少了反应能耗。

2、反应体系相对简单，除反应物和还原剂外不加入其它任何催化剂。

3、反应过程中直接脱水，不需要加入其它脱水剂，提高了原子经济性。

4、该反应体系适应性广，适合活化CO₂后和多种高能量底物反应合成多种高附加值精细化学品的合成。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。

实施例中涉及的反应试剂均为常用的市售产品。实施例中使用的核磁共振波谱仪型号为Agilent 500MHz DD2。

以下实施例对应的表中Yield指的是产物的收率，具体的收率的计算方法为：

收率＝实际得到的产物质量与反应理论应得到产物质量的比值*100％

以上收率计算公式中实际得到的产物质量为柱色谱分离后所得产物的质量。

实施例1：以氨硼烷作为还原剂，邻氨基二硫化物和二氧化碳作为反应原料合成1H-苯并噻唑。

向15mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中加入0.5mmol邻氨基二硫化物(简称二硫化物)，一定量氨硼烷(二硫化物与BH₃NH₃的摩尔比具体见表1)，再加入1mL溶剂，放入磁子，拧紧反应釜，然后充入一定量的二氧化碳(具体压力见表1)，在一定温度下(见表1)搅拌反应一定时间，见表1。

将反应釜冷却至室温(25℃)后，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，有机层用无水MgSO₄干燥后于50℃减压除去溶剂得粗产物；粗产物经柱层析分离(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1)得到纯度大于99％的黄色油状液体1H-苯并噻唑。

最佳条件为二硫化物与BH₃NH₃的摩尔比为1：2.5，温度为120℃的条件下，收率为93％。

对所得的产物进行核磁表征，数据为：¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.00(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H)ppm.¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ153.89,153.24,133.68,126.15,125.52,123.62,121.86ppm，证明产物为1H-苯并噻唑。

表1

实施例2：以硼氢化钠作为还原剂，二硫化物和二氧化碳作为反应原料合成1H-苯并噻唑

在15ml聚四氟乙烯内衬的反应釜中加入0.5mmol邻氨基二硫化物，一定量的NaBH₄(二硫化物与NaBH₄的摩尔比具体见表2)，再加入1mL溶剂，放入磁子，拧紧反应釜，然后充一定量的二氧化碳(具体压力见表2)，在一定温度下(见表2)下搅拌反应一定时间，见表2。

将反应釜冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，有机层干燥后于50℃减压除去溶剂得粗产物；粗产物经柱层析分离(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1)得到纯度大于99％的黄色油状液体。

按照实施例1的方法进行核磁表征，结果证明产物为1H-苯并噻唑。

表2

实施例3：以三乙氨硼烷作为还原剂，二硫化物和二氧化碳作为反应原料合成1H-苯并噻唑

在15ml聚四氟乙烯内衬的反应釜中加入0.5mmol邻氨基二硫化物，一定量的BH₃N(C₂H₅)₃(二硫化物与BH₃N(C₂H₅)₃的摩尔比具体见表3)，再加入溶剂，放入磁子，拧紧反应釜，然后充一定量的二氧化碳(具体压力见表3)，一定温度下(见表3)下搅拌反应一定时间，见表3。

将反应釜冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，将有机层干燥后于50℃减压除去溶剂得粗产物；粗产物柱层析分离(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1)得到纯度大于99％的黄色油状液体。

表3

实施例4～14：1H-苯并噻唑衍生物的合成

以下1H-苯并噻唑衍生物参照实施例1-3中1H-苯并噻唑化合物的合成方法中的最优条件进行合成；

之后将反应釜冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，将有机层干燥后于50℃减压除去溶剂得粗产物；粗产物再经柱层析分离(200-300目硅胶，所用洗脱剂见表4)，所得的产物及收率列于表4中。

以下实施例中，反应原料的结构式为

其中，R的取代基及取代位置与表4中产物结构式中苯环上的取代基和取代位置相同。

表4

备注：表4中DCM指的是二氯甲烷，PE指的是石油醚，EA指的是乙酸乙酯。

应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

本说明书提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全都通过引用并入本文。除非另有定义，本说明书所用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员常规理解的含义。在有冲突的情况下，以本说明书的定义为准。

当本说明书以词头“本领域技术人员公知”、“现有技术”或其类似用语来导出材料、物质、方法、步骤、装置或部件等时，该词头导出的对象涵盖本申请提出时本领域常规使用的那些，但也包括目前还不常用，却将变成本领域公认为适用于类似目的的那些。

在本申请文件中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在下文中，各个技术方案之间原则上可以相互组合而得到新的技术方案，这也应被视为在本文中具体公开。

在本说明书的上下文中，除了明确说明的内容之外，未提到的任何事宜或事项均直接适用本领域已知的那些而无需进行任何改变。

而且，本文描述的任何实施方式均可以与本文描述的一种或多种其他实施方式自由结合，由此而形成的技术方案或技术思想均视为本发明原始公开或原始记载的一部分，而不应被视为是本文未曾披露或预期过的新内容，除非本领域技术人员认为该结合是明显不合理的。

Claims

1.一种利用二氧化碳合成1H-苯并噻唑类衍生物的方法，包括在二氧化碳气氛下，将式1所示的邻氨基二硫化物与硼氢化物在溶剂中进行接触；

所述1H-苯并噻唑类衍生物如式2所示；

其中，式1、式2中R分别对应为H、卤素、-CX₃、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷基、被C1-C4烷基取代的砜基，X为卤素；或者，

式1、式2中R为取代或未被取代的并苯基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

式1、式2中R分别对应为H、F、Cl、Br、-CF₃、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷基、被C1-C2的烷基取代的砜基；和/或，

R的取代位置为含硫基团的邻位、间位或对位。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

式1所示的邻氨基二硫化物与硼氢化物的摩尔比为1∶(1-7)，优选为1∶(2-5)。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

二氧化碳的压力控制在0.1-5MPa，优选为1-4MPa。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述接触的条件包括：温度为80-140℃，优选为110-130℃；和/或，时间为6小时以上，优选为15-36h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述溶剂选自NMP、DMF、THF、DMSO、1,4-dioxane和CH₃CN中的至少一种；优选为DMSO、NMP和DMF中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述硼氢化物选自硼氢化盐、氨硼烷和叔胺硼烷络合物中的至少一种；优选地，

所述硼氢化物选自BH₃NH₃、NaBH₄、KBH₄、LiBH₄、BH₃N(C₂H₅)₃、BH₃N(CH₃)₃和BH₃N(C₃H₇)₃中的至少一种。

8.根据权利要求1-7之一所述的方法，其特征在于：

该方法还包括在所述接触之后将所得的产物经浓缩、提纯，得到所述1H-苯并噻唑类衍生物的步骤。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：

所述浓缩为常压蒸馏或减压蒸馏；和/或，

所述提纯的方式包括柱层析和/或重结晶。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：

所述柱层析的条件包括：洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，或者，二氯甲烷和乙酸乙酯；和/或，

所述重结晶的条件包括：重结晶溶剂为乙酸乙酯和/或正己烷。