CN114558012A - 荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用 - Google Patents

荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用。其中，荷叶碱衍生物具有式I所示结构，其具有抑制URAT1表达的活性，可作为URAT1抑制剂用于降尿酸。
Figure DDA0003471558990000011
其中，R选自烷基、环烷基、芳烃基、杂环基；所述烷基、芳烃基和杂环基是未被取代的或者被选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基中的一个或多个取代基所取代的；其中，所述芳烃基选自苯基、苄基、萘基和联二苯基；所述杂环基选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基和异噁唑；所述烷基为C1‑C8烷基，所述环烷基为C3‑C6环烷基；所述药学上可接受的盐为式I化合物的无机酸盐或有机酸盐；其中，R不为溴甲基、异丙基、正己烷基、正辛烷基。

Description

荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用
技术领域
本申请涉及医药领域，具体涉及荷叶碱衍生物及其在制备降尿酸药物中的应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
炎症的特征是白细胞大量涌入、发红、发热、肿胀、疼痛以及所涉及的器官功能障碍。炎症通常以其是长期作用还是短期作用于人体而被分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是人体对有害刺激的入侵产生的迅速反应，是借助于血浆和粒细胞源源不断的从血液进入受伤组织而实现的。一连串的生化反应的进行加速了炎症反应，这些过程涉及血管循环系统、免疫防御系统和受伤机体组织内的各种细胞。如果免疫系统无法清除体内有害的外来因子，或者该因子不断地重新进入人体，则急性炎症将变成慢性炎症。慢性炎症导致许多自身免疫和炎性疾病，如阿尔茨海默疾病、类风湿引起的关节炎、癌症、狼疮、免疫缺陷症、哮喘等。
高尿酸血症(Hyperuricemia，简称HUA)是由于体内嘌呤及核苷的代谢发生紊乱，导致血液以及组织液内尿酸升高引起的一种疾病。非同日两次测男性血尿酸≥420μmol/L(7mg/dL)，女性血尿酸≥360μmol/L(6mg/dL)诊断为高尿酸血症。近年来，由于生活水平的提高及饮食结构的不均衡，我国高尿酸血症及痛风发病率逐年上升，并且近年来呈高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势，除性别外，高尿酸血症患病与种族、地域、年龄、患病和生活方式息息相关。高尿酸血症发病率已升至高血压、高血糖、高血脂之后的第四高。许多证据表明高尿酸血症与心脑血管疾病、高血压、代谢综合征、脂肪肝、慢性肾病、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的发生发展密切相关。
抗炎药是用于治疗组织受到损伤后所发生的反应炎症的药物。抗炎药有两大类:一类是甾体抗炎药，另一类是非甾体抗炎药即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药如阿司匹林等。
非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。非甾体抗炎药除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。
非甾体抗炎药同时出现相应的副作用,主要表现在胃肠道与肾脏两方面。老年人中发生有生命危险的胃、十二指肠穿孔和出血者比例高，与非甾体抗炎药相关的死亡几乎均发生在60岁以上的人群中。常见的中枢神经症状有嗜睡，神志恍惚，精神忧郁等，有报道布洛芬导致无菌性脑膜炎和吲哚美辛导致头痛，老年人应用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可发生精神模糊，超剂量的阿司匹林可造成昏迷，阿司匹林还可致耳鸣，听力丧失等副作用。
荷叶来源丰富，药食两用，其主要成分是生物碱，荷叶的提取物具有一定的抗炎和降高尿酸活性，但不足之处直接使用荷叶不方便、且现有的荷叶碱活性太低不能直接应用，因此，如何更好利用荷叶生物碱、或研究新的荷叶碱衍生物用于抗炎和降高尿酸是非常有意义的。
发明内容
因此，本申请的目的是提供一类具有降尿酸作用的荷叶碱衍生物，该类衍生物能够有效地抑制尿酸盐转运体1(URAT1)的表达，可用于制备URAT1抑制剂药物，用于降尿酸。同时，该类衍生物还具有α-糖苷酶抑制活性和/或胆汁酸螯合能力，可用于制备α-糖苷酶抑制活性药物和/或胆汁酸螯合剂药物，用于降糖和/或降脂。
具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。
在本发明的第一方面，本发明提供了式I所示化合物或药学上可接受的盐在制备降尿酸药物中的应用，其中，所述药物为URAT1抑制剂药物，可用于治疗高尿酸症。
Figure BDA0003471558980000021
其中，R选自烷基、环烷基、芳烃基、杂环基；所述烷基、芳烃基和杂环基是未被取代的或者被选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基中的一个或多个取代基所取代的；
其中，所述芳烃基选自苯基、苄基、萘基和联二苯基；所述杂环基选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基和异噁唑；所述烷基为C1-C8烷基，所述环烷基为C3-C6环烷基；
所述药学上可接受的盐为式I化合物的无机酸盐或有机酸盐；
其中，R不为溴甲基、异丙基、正己烷基、正辛烷基、异正丁基、氯甲基、三氯甲基、环丙烷基和氯乙烷基。
在本发明的一些实施方式中，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和硝基；所述取代为单取代或二取代。其中，所述取代为二取代时，所述取代基为卤素或甲基。
本发明所述的化合物具有抑制URAT1表达的活性的活性，其相较于模型组能够降低URAT1的表达。尤其是，当R选自芳烃基和杂环基时，所述化合物抑制URAT1表达的活性更优，其活性优于荷叶碱。
在本发明的较优的实施方式中，式I化合物中，所述R选自芳烃基和杂环基；
其中，所述芳烃基选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、萘基和联二苯基；所述取代苯基为被选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代的；所述取代苄基为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；
其中，所述杂环基选自噻吩基、取代噻吩、吡啶基、喹啉基、异噁唑和取代异噁唑；所述取代噻吩为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；所述取代异噁唑为被甲基所取代的；
所述卤素选自氟、氯和溴。
在本发明的一些实施方式中，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、1,4-丁二酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐和柠檬酸盐。较为优选地，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、烟酸盐和丙酸盐。
在本发明的较优的实施方式中，式I化合物中，R选自3’,5’-二甲基异噁唑-4’-基、5’-氯-2-噻吩基、3’,4’-二氟苄基、2'-噻吩基、5’-溴-2-噻吩基、5’-氯-2’-噻吩基、5’-溴-2’-噻吩基、3’-吡啶基、2-噻吩基、4’-吡啶基、3’-吡啶基、8’-喹啉基、对氟苄基、对氟苯基、邻氟苄基、3’,4’-二氟苯基、间氟苄基、邻氟苯基、间氟苯基、对溴苯基、3’,4’-二溴苯基、3’,4’-二溴苄基、4’-连二苯基、邻溴苯基、对溴苄基、间溴苯基、2’-萘基、3’,4’-二氯苄基、对硝基苯基、3’,4’-二氯苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苄基、邻氯苯基、对氯苄基、间氯苄基、对氰基苯基、对甲基苯基、间溴苄基、苯基、邻溴苄基、苄基、甲基、对甲氧基苯基、乙基、正丁基、正丙基、2’-溴乙烷基。
特别是，当R选自3’,5’-二甲基异噁唑-4’-基、5’-氯-2-噻吩基、3’,4’-二氟苄基、2'-噻吩基、5’-溴-2-噻吩基、5’-氯-2’-噻吩基、5’-溴-2’-噻吩基、3’-吡啶基、2-噻吩基、4’-吡啶基、3’-吡啶基、8’-喹啉基时，式I化合物或其药学上接受的盐具有更优的抑制URAT1表达的活性，且其活性可优于传统URAT1抑制剂苯溴马隆。
进一步地，作为示例，本发明提供了一系列式I化合物及其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
化合物1：1-甲磺酸酯基荷叶碱；
化合物2：1-乙磺酸酯基荷叶碱；
化合物3：1-正丙磺酸酯基荷叶碱；
化合物14：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物15：1-苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物16：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物17：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物18：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物19：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱；
化合物20：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱；
化合物21：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物22：1-间氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物23：1-对氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物24：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物25：1-邻溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物26：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物27：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物28：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物29：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物30：1-间氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物31：1-对氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物32：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物33：1-苄基磺酸基荷叶碱；
化合物34：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物35：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物36：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物37：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物38：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物39：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物40：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物41：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物42：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物43：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物44：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物45：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物46：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物47：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物48：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物49：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物50：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物51：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱；
化合物52：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物53：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱；
化合物54：1-甲磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物55：1-乙磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物59：1-正丁磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物60：1-异正丁磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物63：1-氯甲基磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物64：1-溴甲基磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物65：1-三氯甲基磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物67：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物68：1-苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物69：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物70：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物71：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物72：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物73：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物74：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物75：1-间氯苯磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物76：1-对氯苯磺酸基荷叶碱氢碘酸盐；
化合物77：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物79：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物80：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物81：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物82：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物83：1-间氟苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物84：1-对氟苯磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物85：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物86：1-苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物87：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物88：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物89：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物90：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物91：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物92：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物93：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物94：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物95：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物96：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物97：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物98：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物99：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物100：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物101：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物102：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物103：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物104：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物105：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物106：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物107：1-甲磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物108：1-乙磺酸酯基荷叶碱甲酸盐；
化合物112：1-正丁磺酸酯基荷叶碱苯甲酸盐；
化合物120：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物121：1-苯磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物122：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物123：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物124：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物125：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物126：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱丙酸盐；
化合物127：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物128：1-间氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物129：1-对氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物130：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱丙二酸盐；
化合物131：1-邻溴苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物132：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱富马酸盐；
化合物133：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱马来酸盐；
化合物134：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物135：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱苯甲酸盐；
化合物136：1-间氟苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物137：1-对氟苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物138：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物139：1-苄基磺酸基荷叶碱甲酸盐；
化合物140：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱烟酸盐；
化合物141：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物142：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物143：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物144：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱烟酸盐；
化合物145：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物146：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物147：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物148：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物149：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物150：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱1,4-丁二酸盐；
化合物151：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物152：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物153：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物154：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱烟酸盐；
化合物155：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱丙酸盐；
化合物156：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物157：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物158：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物159：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐。
在本发明的第二方面，本发明提供了式II所示化合物，
Figure BDA0003471558980000071
其中，R选自烷基、环烷基、芳烃基、杂环基；所述烷基、芳烃基和杂环基是未被取代的或者被选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基中的一个或多个取代基所取代的；
其中，所述芳烃基选自苯基、苄基、萘基和联二苯基；所述杂环基选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基和异噁唑；所述烷基为C1-C8烷基，所述环烷基为C3-C6环烷基；
Y为无或酸，Y为酸时，式II化合物为盐，所述酸选自无机酸盐和有机酸盐；
所述R不包括间氟苯基。
上述化合物具有α-糖苷酶抑制活性和/或胆汁酸螯合能力。
进一步地，在本发明的一些实施方式中，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和硝基；所述取代为单取代或二取代；其中，所述取代为二取代时，所述取代基为卤素或甲基。
更进一步地，式II化合物中，R不为溴甲基、异丙基、正己烷基、正辛烷基、异正丁基、氯甲基、三氯甲基、环丙烷基和氯乙烷基时，这些化合物在具备α-糖苷酶抑制活性和/或胆汁酸螯合能力的同时，还具有抑制URAT1表达的活性。尤其是，当R选自芳烃基和杂环基时，所述化合物在具有α-糖苷酶抑制活性和/或胆汁酸螯合能力的同时还具备具有良好的抑制URAT1表达的活性，其活性优于荷叶碱。
因此，在本发明的一些较优的实施方式中，R选自芳烃基和杂环基。
其中，所述芳烃基选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、萘基和联二苯基；所述取代苯基为被选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代的；所述取代苄基为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；
其中，所述杂环基选自噻吩基、取代噻吩、吡啶基、喹啉基、异噁唑和取代异噁唑；所述取代噻吩为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；所述取代异噁唑为被甲基所取代的；
所述卤素选自氟、氯和溴。
更为优选地，所述杂环基选自噻吩基、取代噻吩、吡啶基、喹啉基、异噁唑和取代异噁唑；所述取代噻吩为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；所述取代异噁唑为被甲基所取代的；所述卤素选自氟、氯和溴。
在本发明的实施方式中，上述化合物可以是其无机酸盐或有机酸盐的形式，其中，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、1,4-丁二酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐和柠檬酸盐。
在本发明的一些实施方式中，R选自3’,5’-二甲基异噁唑-4’-基、5’-氯-2-噻吩基、3’,4’-二氟苄基、2'-噻吩基、5’-溴-2-噻吩基、5’-氯-2’-噻吩基、5’-溴-2’-噻吩基、3’-吡啶基、2-噻吩基、4’-吡啶基、3’-吡啶基、8’-喹啉基、对氟苄基、对氟苯基、邻氟苄基、3’,4’-二氟苯基、间氟苄基、邻氟苯基、对溴苯基、3’,4’-二溴苯基、3’,4’-二溴苄基、4’-连二苯基、邻溴苯基、对溴苄基、间溴苯基、2’-萘基、3’,4’-二氯苄基、对硝基苯基、3’,4’-二氯苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苄基、邻氯苯基、对氯苄基、间氯苄基、对氰基苯基、对甲基苯基、间溴苄基、苯基、邻溴苄基、苄基、甲基、对甲氧基苯基、乙基、正丁基、正丙基、2’-溴乙烷基。
优选地，式II中，R选自3’,5’-二甲基异噁唑-4’-基、5’-氯-2-噻吩基、3’,4’-二氟苄基、2'-噻吩基、5’-溴-2-噻吩基、5’-氯-2’-噻吩基、5’-溴-2’-噻吩基、3’-吡啶基、2-噻吩基、4’-吡啶基、3’-吡啶基、8’-喹啉基所述化合物的较优的盐的形式为盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、烟酸盐或丙酸盐。
作为示例，式II化合物可选自下述化合物：
化合物1：1-甲磺酸酯基荷叶碱；
化合物2：1-乙磺酸酯基荷叶碱；
化合物3：1-正丙磺酸酯基荷叶碱；
化合物14：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物15：1-苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物16：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物17：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物18：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物19：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱；
化合物20：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱；
化合物21：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物22：1-间氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物23：1-对氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物24：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物25：1-邻溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物26：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物27：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物28：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物29：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物31：1-对氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物32：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物33：1-苄基磺酸基荷叶碱；
化合物34：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物35：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物36：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物37：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物38：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物39：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物40：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物41：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物42：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物43：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物44：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物45：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物46：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物47：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物48：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物49：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物50：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物51：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱；
化合物52：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物53：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱；
化合物54：1-甲磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物55：1-乙磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物59：1-正丁磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物60：1-异正丁磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物63：1-氯甲基磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物64：1-溴甲基磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物65：1-三氯甲基磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物67：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物68：1-苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物69：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物70：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物71：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物72：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物73：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物74：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物75：1-间氯苯磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物76：1-对氯苯磺酸基荷叶碱氢碘酸盐；
化合物77：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物79：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物80：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物81：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物82：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物84：1-对氟苯磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物85：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物86：1-苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物87：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物88：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物89：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物90：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物91：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物92：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物93：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物94：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物95：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物96：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物97：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物98：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物99：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物100：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物101：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物102：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物103：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物104：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物105：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物106：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物107：1-甲磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物108：1-乙磺酸酯基荷叶碱甲酸盐；
化合物112：1-正丁磺酸酯基荷叶碱苯甲酸盐；
化合物120：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物121：1-苯磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物122：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物123：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物124：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物125：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物126：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱丙酸盐；
化合物127：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物128：1-间氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物129：1-对氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物130：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱丙二酸盐；
化合物131：1-邻溴苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物132：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱富马酸盐；
化合物133：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱马来酸盐；
化合物134：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物135：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱苯甲酸盐；
化合物137：1-对氟苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物138：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物139：1-苄基磺酸基荷叶碱甲酸盐；
化合物140：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱烟酸盐；
化合物141：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物142：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物143：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物144：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱烟酸盐；
化合物145：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物146：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物147：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物148：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物149：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物150：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱1,4-丁二酸盐；
化合物151：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物152：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物153：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物154：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱烟酸盐；
化合物155：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱丙酸盐；
化合物156：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物157：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物158：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物159：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐。
尤其是，所述化合物为化合物46-53、化合物99-106以及化合物152-159时，这些化合物同时具有良好的α-糖苷酶抑制活性、胆汁酸螯合能力以及抑制URAT1表达的活性。
在本发明的第三方面，本发明提供了上述第二方面所述式II化合物的制备方法，其包括：以1-O-去甲基荷叶碱为起始反应物与RSO2X反应得到式II化合物(Y为无)，或进一步地，在得到的产物中加酸Y制备式II化合物(Y为酸)，其中，X为卤素，R、Y的定义同上述第二方面中所述。
进一步地，所述方法包括：将1-O-去甲基荷叶碱溶解溶剂中，在惰性气氛中，加入碱性物质混合均匀，在-20～60℃下加入RSO2X，反应0.1～10h，反应过程中保持溶液呈碱性(pH＝7.0～14)，色谱法检测反应至终点后放置或冷却至适宜温度，经分离纯化制备产品式II化合物(Y为无)，或进一步加酸Y中和至中性，分离纯化制备产品的盐形式即式II化合物(Y为酸)。
进一步地，在本发明的实施方式中，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。所述溶剂的用量为每摩尔1-O-去甲基荷叶碱溶解于1～100L溶剂中。
在本发明的实施方式中，所述碱性物质选自γ-Al2O3-Na、γ-Al2O3-K、γ-Al2O3-NaOH-Na、γ-Al2O3-NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、γ-Al2O3-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、氨基钠、金属钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶和哌啶中的一种或多种。
在本发明的实施方式中，所述1-O-去甲基荷叶碱、RSO2X、碱性物质的摩尔比为1：(0.1～10)：(0.1～20)，优选为1︰(1.0～1.5)︰(1～5)。
在本发明的实施方式中，所述1-O-去甲基荷叶碱与RSO2X反应温度为-20～60℃。
以及，所述分离纯化方法选自过滤、树脂处理、水洗、蒸馏、结晶、萃取、活性炭处理、分子筛处理和层析中的一种或多种的结合。
比如，本发明所述的分离纯化的方法可以为下述中的任一种：在TLC检测1-O-去甲基荷叶碱全部反应，至室温后，去离子水洗多次，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，色谱分离，得固体物在干燥比如在50～60℃下干燥4～6h，得到目标产物。或者，在TLC检测1-O-去甲基荷叶碱全部反应，将反应液浓缩，进行层析(如中性氧化铝柱提纯)，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(200:1～50:1)。或者，在TLC检测1-O-去甲基荷叶碱全部反应，将反应液浓缩，在冷却后结晶，快速过滤，干燥。或者，在TLC检测1-O-去甲基荷叶碱全部反应，室温下，将反应液过大孔树脂柱吸附，去离子水水洗，95％乙醇解析，收集乙醇部分，蒸发回收乙醇后即可制得产物。或者，在TLC检测1-O-去甲基荷叶碱全部反应，室温下加入一定量去离子水，分离出有机相，水相中加入乙酸乙酯等有机溶剂萃取多次，合并有机相，蒸出并收集有机溶剂后即可制得产物。
在本发明的第四方面，上述第二方面中所述的式II化合物在制备降糖和/或降脂的药物或食品或保健品中的应用，或者在制备治疗高血糖和/或高血脂症药物中的应用，其特征在于，所述降糖和/或降脂的药物或者治疗高血糖和/或高血脂症药物为α-糖苷酶抑制剂药物和/或胆汁酸螯合剂药物。
在本发明的第五方方面，本发明提供了一种药物组合物或药物制剂，其包含上述第二方面中所述的式II化合物。
其中，所述药物制剂，包括上述第二方面中所述的式II化合物衍生物和至少一种药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明所述药物制剂的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型等。固体剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉等。
本发明所述的辅料包括但不局限于：粘合剂(如糖浆、山梨醇等)、填充剂(玉米淀粉、乳糖等)、润滑剂(如硬脂酸镁、聚乙二醇等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)等。
本发明所述的载体包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、人血清蛋白、磷酸盐、甘油、山梨酯、山梨酸钾、水、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％～98重量％，通常大约占到80重量％。
上述辅料和载体的选择为可能的示例，本领域技术人员可以视需要选择本领域其他更为适宜的辅料或载体，除本文提到以外，合适的药用辅料是本领域已知的，例如参见药用辅料手册，作者(英)R.C.罗(Raymond C Rowe)(美)P.J.舍斯基(Paul J Sheskey)，以及，药剂辅料大全，作者罗明生、高天惠。
本发明的一些实施方式中包括生产药物组合物或药物制剂的方法，所述方法包括将根据上述第二方面所述的任意化合物与药用辅料混合。通常通过以所需比例均匀混合活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体辅料制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
本发明提供了一类荷叶碱衍生物，其具有良好的抑制URAT1表达的活性，同时，这些化合物还具有α-糖苷酶抑制活性和胆汁酸螯合活性，特别是，这些化合物化学结构中通过磺酰基团连接含杂原子的芳基或杂环时，上述活性均更为优异，且比具有相同作用的阳性对照药苯溴马隆、阿卡波糖、考来烯胺更优，尤其是，采用Western-Blot检测尿酸盐转运体1(URAT1)表达情况表明：含有异噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、氟代苄基的磺酸酯荷叶碱具有更强的降尿酸活性，分别是荷叶碱的4.6倍、3.9倍、2.9倍、2.5倍和1.4倍，分别是阳性药物苯溴马隆的3.2倍、2.6倍、1.9倍、1.7倍和0.95倍，含有异噁唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、氟代苄基的磺酸酯荷叶碱，皆具有很好的高尿酸活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。以下实施中中给出了一些化合物的制备示例，在这些示例的基础上，本领域技术人员根据化合物的结构可选择具有合适取代基的原料进行反应从而制备得到本发明所述的其他化合物。
实施例1 1-乙磺酸酯基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于50mL三氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于120mL哌啶，控温至0-5℃混合1.0h，加入2.58g(约12mmol)溶于100mL三氯甲烷的乙基磺酰氯，反应结束后使用100mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：三氯甲烷/甲醇＝150/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡绿色粉末产物2.26g，产物的熔点为87.0-88.7℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-乙磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物2，收率60.5％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.20–7.14(m,2H),6.61(s,1H),3.79(d,J＝3.9Hz,3H),3.04–2.98(m,2H),2.98(s,1H),2.96–2.86(m,2H),2.65–2.57(m,1H),2.53(d,J＝13.5Hz,1H),2.43(d,J＝6.6Hz,3H),2.42(s,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:151.31,136.99,134.53,132.70,130.93,128.78,128.56,128.45,128.27,126.87,111.57,62.32,56.15,53.53,53.02,47.63,43.92,34.83,29.25,8.44；HR-MS(ESI):calcd for C20H23O4NS m/z:373.1379，found:374.1379[M+H]+。
实施例2 1-正丙磺酸酯基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于100mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于50mL二氯甲烷的三乙胺5.06g(约50mmol)，控温至0-5℃混合2.0h，加入1.71g(约12mmol)溶于100mL二氯甲烷的正丙基磺酰氯，反应结束后使用100mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝150/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡黄色油状产物2.89g，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-正丙磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物3，收率74.7％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.17(m,3H),6.61(s,1H),3.80(s,3H),3.12–3.03(m,1H),3.04–2.90(m,5H),2.87(dd,J＝13.8,3.1Hz,1H),2.61(dd,J＝16.5,3.3Hz,1H),2.54(t,J＝13.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.43–2.35(m,1H),1.84–1.68(m,1H).0.85(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.36,137.00,134.55,132.69,130.95,128.75,128.55,128.43,128.25,126.87,111.59,62.33,56.16,54.71,53.54,53.03,43.92,34.83,29.25,17.35,12.82；HRMS(ESI):calcd for C21H25NO4S m/z:387.1579,found:388.1651[M+H]+。
实施例3 1-正丁磺酸酯基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于120mL四氢呋喃置于充满氮气的三颈烧瓶中，机械搅拌下加入γ-Al2O3-Na 5.60g，混合1.0h后，加入3.13g(约20mmol)溶于100mL四氢呋喃的1-正丁基磺酰氯，控温至-20～-5℃反应约10h，反应结束后再加入3g活性炭混合2h，过滤，滤饼用100mL四氢呋喃冲洗2-3次，收集滤液并浓缩蒸至约20mL，常温结晶过夜，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，过滤，固体物在60℃下干燥4h，制得淡绿色粉末1.86g，产物的熔点为90.2-91.7℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-正丁磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物6，收率46.5％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.23–7.10(m,3H),6.61(s,1H),3.81(s,3H),3.12–3.03(m,1H),3.03–2.98(m,1H),2.95(ddd,J＝9.1,7.0,3.0Hz,3H),2.91–2.85(m,1H),2.62(dd,J＝16.5,3.3Hz,1H),2.54(t,J＝13.5Hz,1H),2.45(s,3H),2.43–2.36(m,1H),1.75–1.65(m,2H),1.28–1.15(m,2H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.42,136.98,134.58,132.66,130.95,128.66,128.54,128.40,128.28,126.87,111.62,62.31,56.17,52.94,43.90,34.89,29.22,25.38,21.36,13.42；HRMS(ESI):calcd for C22H27NO4S m/z:401.1779,found:402.1816[M+H]+。
实施例4 1-苯磺酸酯基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于50mL的二氯甲烷溶剂并置于充满氮气的三颈烧瓶中，加入溶于50mL二氯甲烷溶剂的三乙胺5.06g(约50mmol)，控温至0-5℃，磁力搅拌混合1.5h，加入2.12g(约12mmol)溶于30mL二氯甲烷的苯磺酰氯，反应结束后加入90mL去离子水，分离出有机相，水相中加入二氯甲烷萃取3次(100mL×3)，合并有机相，蒸出并收集二氯甲烷后即可制得淡绿色粉末产物3.18g，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，产物的熔点为102.0-103.5℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-苯磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物15，收率75.5％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(dt,J＝11.1,4.6Hz,2H),7.30–7.23(m,2H),7.12–7.03(m,2H),6.98–6.95(m,1H),6.95–6.87(m,1H).,6.57(s,1H),3.66(s,3H),3.12–3.01(m,1H),2.96–2.56(m,5H),2.41(s,3H),2.38–2.23(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.95,136.52,136.25,134.27,133.34,132.82,130.84,128.64,128.51,128.21,128.03,127.75,126.77,111.73,62.16,56.08,53.11,43.83,34.69,29.23,15.48；HRMS(ESI):calcd for C24H23NO4Sm/z:421.1379,found:422.1466[M+H]+。
实施例5 1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱的合成
确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于120mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，机械搅拌下加入5.50gγ-Al2O3-NaOH-Na，控温至-10～-5℃混合2.0h，加入2.10g(约11mmol)溶于50mL二氯甲烷的对甲苯磺酰氯，反应结束后再加入5g活性炭混合2h，过滤，滤饼用60mL二氯甲烷冲洗2-3次，收集滤液并浓缩蒸至约20mL后常温结晶过夜，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，过滤，固体物在60℃下干燥4h，制得淡棕褐色粉末状产物2.73g，产物的熔点为110.7-112.4℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物16，收率62.6％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(m,2H),6.99–6.94(m,2H),6.97–6.88(m,1H)6.82(d,J＝8.1Hz,2H),6.60(s,1H),3.73(s,3H),3.18–3.01(m,1H),2.95(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),2.84(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H),2.79–2.67(m,1H),2.62(dd,J＝16.6,3.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.41–2.32(m,1H),2.27(dd,J＝16.0,9.5Hz,1H),2.19(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.23,152.23,144.22,136.03,134.29,132.99,132.59,131.75,130.88,128.76,128.56,128.04,127.46,126.83,111.83,62.10,56.19,53.10,43.74,34.51,29.12,21.49；HRMS(ESI):calcd for C25H25NO4S m/z:436.1579；found:437.1930[M+H]+。
实施例6 1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于50mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，机械搅拌下加入6.00gγ-Al2O3-KOH-K，控温至0-5℃混合1.0h，加入2.58g(约12mmol)溶于50mL二氯甲烷的4-甲氧基苯磺酰氯，反应结束后再加入3g活性炭混合2h，过滤，滤饼用50mL二氯甲烷冲洗2-3次，收集滤液并浓缩蒸至约20mL，常温结晶过夜，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，过滤，固体物在60℃下干燥4h，制得淡黄色粉末2.35g，产物的熔点为105.5-107.2℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物17，收率52.2％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝6.1,2.0Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),6.99–6.93(m,2H),6.61(s,1H),6.50–6.45(m,2H),3.75(d,J＝5.7Hz,3H),3.73(d,J＝2.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.14–3.03(m,1H),2.99–2.91(m,1H),2.85(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H),2.71(d,J＝1.5Hz,1H),2.61(dt,J＝15.9,7.9Hz,1H),2.43(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.25(dd,J＝15.8,11.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.28,152.30,136.17,134.24,132.66,131.05,130.23,128.71,128.14,127.47,113.37,111.91,62.14,,56.26,55.58,53.48,51.20,43.86,34.66,29.24；HRMS(ESI):calcd for C25H25O5NS m/z:451.1579；found:452.1508[M+H]+。
实施例7 1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于80mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于60mL二氯甲烷的二乙胺3.65g(约50mmol)，控温至40-50℃混合1.5h，加入2.11g(约10.5mmol)溶于50mL二氯甲烷的4-氰基苯磺酰氯，反应结束后再加入30mL去离子，室温下，将反应液过D101大孔树脂(100g)柱吸附，去离子水120mL水洗，95％乙醇解析，收集乙醇部分，蒸发并回收乙醇后即可制得暗绿色粉末产物3.14g，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，产物的熔点为107.4-109.1℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物18，收率70.5％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(dd,J＝61.3,8.5Hz,4H),7.03(d,J＝4.1Hz,2H),6.89(dt,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.64(s,1H),3.76(s,3H),3.15–3.03(m,1H),2.96(dd,J＝11.6,5.9Hz,1H),2.89(dd,J＝13.6,3.8Hz,1H),2.77–2.60(m,2H),2.44(s,3H),2.38(td,J＝12.0,3.9Hz,1H),2.18(t,J＝13.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.97,140.41,136.29,134.00,133.41,131.81,130.53,128.54,128.23,128.05,127.91,126.88,117.00,112.06,61.99,56.23,53.03,43.80,34.57,29.21；HRMS(ESI):calcd forC25H22O4N2S m/z:446.1379,found:447.1448[M+H]+。
实施例8 1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于60mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入乙醇钠1.55g(约22.8mmol)，控温至-20～-5℃混合1.0h，加入2.54g(约13mmol)溶于60mL二氯甲烷的3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝200/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡暗绿色粉末2.84g，产物的熔点为111.2-113.1℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱，即表1中的化合物19，收率64.5％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.75(m,1H),7.17(dt,J＝6.5,3.1Hz,1H),7.15–7.10(m,2H),6.60(s,1H),3.70(s,3H),3.16–3.04(m,1H),2.98(ddd,J＝8.5,7.7,4.6Hz,2H),2.87–2.60(m,2H),2.46(s,3H),2.44–2.36(m,2H),2.09(s,3H),2.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.44,157.97,151.77,136.30,133.47,130.79,129.09,128.34,126.91,113.75,111.59,62.14,56.06,53.48,53.02,43.88,34.78,29.28,12.39,10.77；HRMS(ESI):calcd for C23H24O5N2Sm/z:440.1479，found:441.1445[M+H]+。
实施例9 1-对硝基苯磺酸基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于50mL DMSO溶剂并置于充满氮气的三颈烧瓶中，加入溶于20mL DMSO的二乙胺5.10g(约70mmol)，控温至50-60℃，磁力搅拌混合0.5h，加入2.33g(约10.5mmol)溶于30mL DMSO的对硝基苯磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝180/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得暗绿色粉末3.51g，产物的熔点为117.3-119.2℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-对硝基苯磺酸基荷叶碱，即表1中的化合物20，收率78.6％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(dd,J＝8.9,2.2Hz,3H),6.99–6.79(m,3H),6.63(s,1H),3.74(s,3H),3.16–3.00(m,1H),2.93(dd,J＝11.5,5.9Hz,1H),2.84(dd,J＝13.7,3.8Hz,1H),2.75–2.57(m,2H),2.53(q,J＝7.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.37–2.29(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.94,150.25,141.61,136.30,133.88,133.53,130.46,129.18,128.51,128.38,127.85,127.77,126.87,123.19,112.10,61.92,56.21,52.99,46.12,43.81,34.49,29.23,11.04；HRMS(ESI):calcd for C24H22O6N2Sm/z:466.1279，found:467.1334[M+H]+。
实施例10 1-对氯苯磺酸基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于100mL甲苯置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于120mL甲苯的乙醇钠1.55g(约22.8mmol)，控温至-5～0℃混合0.5h，加入2.32g(约11mmol)溶于120mL甲苯的对氯苯磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝160/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡黄色油状物3.58g，产物的熔点为112.7-114.6℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-对氯苯磺酸基荷叶碱，即表1中的化合物23，收率78.7％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝3.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.95–6.87(m,1H),6.61(s,1H),3.74(d,J＝5.9Hz,3H),3.13–3.02(m,1H),2.98–2.90(m,1H),2.86(dd,J＝13.6,3.8Hz,1H),2.77–2.69(m,1H),2.62(dd,J＝16.6,3.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.37(td,J＝12.0,3.9Hz,1H),2.20(t,J＝13.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.09,140.05,136.16,134.35,134.05,133.04,130.67,129.32,128.61,128.39,128.14,127.77,126.83,111.94,62.04,56.22,53.08,43.83,34.57,29.23；HRMS(ESI):calcd for C24H22O4NClS m/z:455.1579,found:456.1074[M+H]+。
实施例11 1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于60mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于120mL二氯甲烷的叔丁醇钠2.02g(约21mmol)，冷阱控温至-10～-5℃混合0.5h，加入3.07g(约12mmol)溶于60mL二氯甲烷的间溴苯磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝180/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡绿色粉末4.21g，产物的熔点为120.5-122.3℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物26，收率84.4％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝1.8Hz,1H),7.41–7.33(m,2H),7.02–6.99(m,2H),6.98–6.89(m,2H),6.60(s,1H),3.72(s,3H),3.15–3.05(m,1H),2.98(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),2.89(dd,J＝13.5,3.8Hz,1H),2.85–2.76(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.44(d,J＝4.7Hz,3H),2.43–2.33(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.95,137.35,135.49,135.11,133.14,131.91,129.84,129.33,128.57,127.43,127.30,127.13,126.86,125.70,121.33,110.75,61.03,55.16,51.95,42.59,33.52,27.98；HRMS(ESI):calcd for C24H22O4NSBr m/z:499.0579，found:500.0547[M+H]+。
实施例12 1-邻氟苯磺酸基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于100mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于120mL二氯甲烷的三乙胺3.54g(约35mmol)，控温至0-5℃混合1.5h，加入2.05g(约10.5mmol)溶于60mL二氯甲烷的邻氟苯磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝160/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡黄色粉末3.50g，产物的熔点为109.0-110.6℃，经1H NMR、13CNMR和HR-MS分析，确定为1-邻氟苯磺酸基荷叶碱，即表1中的化合物29，收率79.7％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝5.9,2.8Hz,1H),7.46–7.36(m,1H),7.36–7.23(m,1H),7.04–6.95(m,3H),6.95–6.87(m,1H),6.83(t,J＝9.1Hz,1H),6.55(s,1H),3.59(s,3H),3.13–2.99(m,1H),2.96–2.84(m,2H),2.82–2.71(m,1H),2.59(dd,J＝16.5,3.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.40–2.30(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.59,158.01,151.65,136.40,135.82,134.30,133.02,130.82,130.37,128.68,128.33,127.84,126.86,125.59,123.59,117.02,116.81,111.56,62.22,55.94,53.52,53.06,43.87,34.69,29.24；HRMS(ESI):calcd for C24H22O4NSF m/z:439.1379，found:440.1321[M+H]+。
实施例13 1-对氟苯磺酸基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于80mL丙酮置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于60mL丙酮的三乙胺3.54g(约35mmol)，控温至20-30℃混合1.5h，加入2.34g(约12mmol)溶于100mL丙酮的对氟苯磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝180/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡棕褐色粉末3.73g，产物的熔点为106.1-107.9℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-对氟苯磺酸基荷叶碱，即表1中的化合物31，收率84.9％。产物化学结构波谱分析：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.0,5.0,2.5Hz,2H),7.09(d,J＝4.0Hz,2H),7.06–6.99(m,1H),6.85–6.75(m,2H),6.70(s,1H),3.82(d,J＝7.8Hz,3H),3.15(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),3.04(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),2.96(dd,J＝13.6,3.9Hz,1H),2.83(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),2.71(dd,J＝16.6,3.4Hz,1H),2.51(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.32(t,J＝13.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.65,164.10,152.09,136.22,134.10,133.01,132.14,130.99,130.67,128.56,128.17,127.80,126.82,115.52,115.29,111.92,62.07,56.20,53.09,43.83,34.63,29.22；HRMS(ESI):calcd for C24H22O4NSF m/z:439.1379,found:440.1377[M+H]+。
实施例14 1-苄基磺酸基荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于60mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于60mL二氯甲烷的三乙胺3.54g(约35mmol)，控温至10-20℃混合1.5h，加入2.29g(约12mmol)溶于60mL二氯甲烷的苄基磺酰氯，反应结束后使用80mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝160/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡黄色油状物3.69g，产物的熔点为104.5-106.4℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-苄基磺酸基荷叶碱，即表1中的化合物33，收率84.9％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝6.8,3.1Hz,2H),7.26–7.22(m,3H),7.15(ddd,J＝14.4,9.1,3.4Hz,3H),6.64(s,1H),4.33–4.21(m,2H),3.84(s,3H),3.16–3.05(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.96–2.86(m,2H),2.64(dd,J＝16.5,3.2Hz,1H),2.56(t,J＝13.4Hz,1H),2.45(d,J＝4.7Hz,3H),2.40(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.28,137.01,134.65,132.88,130.83,128.96,128.35,128.72,127.36,127.00,111.67,111.29,62.34,60.27,58.68,56.14,55.88,53.51,53.31,53.03,45.79,43.97,35.13,34.88,29.29；HRMS(ESI):calcd for C25H25O4NS m/z:435.1579found:436.1543[M+H]+。
实施例15 1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于80mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于120mL二氯甲烷的叔丁醇钾2.30g(约20.5mmol)，冷阱控温至-20～-10℃混合1.0h，加入2.10g(约11.5mmol)溶于50mL二氯甲烷的2-噻吩磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝160/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡暗绿色粉末3.36g，产物的熔点为102.2-104.0℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱，即表1中的化合物46，收率78.6％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝7.3,3.6Hz,1H),7.27(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.12(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),7.03–6.96(m,3H),6.63(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H),6.60(s,1H),3.72(s,3H),3.11–3.02(m,1H),2.91(ddd,J＝22.1,12.6,4.8Hz,2H),2.77(dd,J＝13.4,3.4Hz,1H),2.66–2.56(m,1H),2.42(s,3H),2.41–2.32(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.02,136.28,136.01,134.27,134.17,133.81,133.06,130.82,128.81,128.49,128.09,127.75,126.94,111.79,62.15,56.16,53.11,43.88,34.71,29.25；HRMS(ESI):calcd for C22H21O4NS2 m/z:427.0979,found:428.0970[M+H]+。
实施例16 1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于80mL丙酮置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于90mL丙酮的叔丁醇钠2.02g(约21mmol)，冷阱控温至-10～0℃混合1.5h，加入3.40g(约15mmol)溶于120mL丙酮的2-萘磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝200/1-50/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡棕褐色粉末2.77g，产物的熔点为117.7-119.5℃，经1H NMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱，即表1中的化合物51，收率58.9％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.68–7.57(m,3H),7.54–7.45(m,3H),7.45–7.34(m,2H),6.76–6.67(m,1H),6.64–6.51(m,3H),3.67(s,3H),3.17–3.00(m,1H),2.97–2.85(m,1H),2.72–2.54(m,3H),2.37(s,3H),2.11(t,J＝14.4Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.15,135.92,135.13,134.31,133.40,132.81,131.50,130.57,129.79,129.42,129.05,128.74,128.29,128.16,127.60,127.48,126.98,126.49,123.07,111.79,62.12,56.16,53.49,53.10,43.81,34.48,29.25；HRMS(ESI):calcd for C28H25O4NSm/z:471.1579,found:472.1553[M+H]+。
实施例17 1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于100mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于60mL二氯甲烷的叔丁醇钠2.02g(约21mmol)，冷阱控温至-10～0℃混合1.5h，加入3.54g(约14mmol)溶于120mL二氯甲烷的4-联苯磺酰氯，反应结束后使用80mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝160/1-50/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡暗绿色粉末2.94g，产物的熔点为115.5-117.1℃，经1HNMR、13C NMR和HR-MS分析，确定为1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱，即表1中的化合物52，收率59.1％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.66(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.44(ddd,J＝10.8,6.6,5.7Hz,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,2H),7.36–7.33(m,3H),7.19–7.16(m,2H),6.91–6.87(m,2H),6.85(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),6.60(s,1H),3.73(s,3H),3.11–3.00(m,1H),2.90(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),2.77(dd,J＝13.4,3.7Hz,1H),2.63(ddd,J＝19.8,14.9,3.3Hz,2H),2.36(s,3H),2.35–2.27(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.24,146.04,139.35,139.05,136.18,134.91,134.51,134.23,132.83,130.88,129.09,128.91,128.39,128.08,127.78,127.48,126.71,126.52,125.96,111.95,62.12,56.49,56.26,53.13,51.25,43.88,35.68,33.47,29.28；HRMS(ESI):calcdfor C30H27O4NS m/z:497.6179,found:498.1686[M+H]+。
实施例18 1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于80mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于100mL二氯甲烷的乙醇钠1.55g(约22.8mmol)，冷阱控温至-5～0℃混合0.5h，加入2.96g(约13mmol)溶于120mL丙酮的8-喹啉磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约10mL，过中性氧化铝柱分离纯化(洗脱剂v/v：二氯甲烷/甲醇＝180/1-100/1)，收集产物馏分、减压蒸出溶剂得产物，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得淡暗绿色粉末3.60g，产物的熔点为119.3-120.9℃，经1H NMR、13CNMR和HR-MS分析，确定为1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱，即表1中的化合物53，收率76.2％。产物化学结构波谱分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.05(ddd,J＝8.3,4.3,1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.45–7.38(m,2H),6.82(t,J＝6.0Hz,1H),6.65(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.22(t,J＝7.6Hz,1H),3.45(d,J＝3.4Hz,3H),3.36–3.27(m,1H),3.12–2.97(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.81(dd,J＝13.5,3.8Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),2.56(dd,J＝16.4,3.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.37–2.26(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.86,151.79,144.24,136.18,135.96,135.47,135.11,134.45,132.46,132.12,130.58,128.77,128.46,128.31,128.00,127.25,125.72,124.64,122.09,111.39,62.23,55.80,53.53,53.03,43.87,34.70,29.21；HRMS(ESI):calcd for C27H24O4N2S m/z:472.1579,found:473.1658[M+H]+。
实施例19 1-异丙磺酸酯基荷叶碱盐酸盐的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于100mL四氢呋喃置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入溶于100mL四氢呋喃的三乙胺3.04g(约30mmol)，控温至5-10℃混合1.0h，加入1.55g(约11mmol)溶于60mL四氢呋喃的异丙基磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约20mL，降温至室温，20％盐酸中和至中性，减压蒸出溶剂至约10mL，冷却结晶4-8h，抽滤制得固体物，固体物在60℃下干燥6-8h，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，即得无色粉末状的产物1.13g，目的产物的熔点为195.2-197.1℃，HRMS(ESI):calcd for C21H26O4NSCl m/z:140.5883,found:141.5861[M+H]+，即表1中的化合物57，收率80.5％。
实施例20 1-正丁磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐的合成
如实例3方法，制得1-正丁磺酸酯基荷叶碱，即表1中的化合物6。称取1-正丁磺酸酯基荷叶碱2.01g(5mmol)溶于30mL无水乙醇的三颈烧瓶中，10-20℃下滴加20％氢溴酸中和至中性，减压蒸出溶剂至约20mL，冷却结晶4-8h，抽滤制得固体物，固体物在50℃下干燥6-8h，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，即得无色粉末状的产物3.11g，目的产物的熔点为184.5-185.9℃，HRMS(ESI):calcd for C22H28O4NSBr m/z:482.4311,found:483.4276[M+H]+，即表1中的化合物59，收率64.5％。
实施例21 1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于60mL四氢呋喃置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下加入乙醇钠1.55g(约22.8mmol)，控温至-20～-10℃混合1.0h，加入3.07g(约12mmol)溶于80mL四氢呋喃的间溴苯基磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约20mL，降温至室温，20％盐酸中和至中性，减压蒸出溶剂至约20mL，冷却结晶4-8h，抽滤制得固体物，固体物在60℃下干燥6-8h，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，即得无色粉末状的产物4.16g，目的产物的熔点为183.5-185.2℃，HRMS(ESI):calcd for C24H23O4NSClBr m/z:536.8655,found:537.8611[M+H]+，即表1中的化合物79，收率77.6％。
实施例22 1-(3′,4′-二氯苄基)磺酸酯基荷叶碱盐酸盐的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下再加入哌啶100mL，控温至5～10℃混合2.0h，加入2.98g(约11.5mmol)溶于80mL 1,4-二氧六环的3,4-二氯苄基磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约20mL，降温至室温，20％盐酸中和至中性，用D101大孔树脂处理，水洗后再用无水乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇馏分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6-8h，即得无色粉末状的产物3.80g，目的产物的熔点为188.4-189.9℃，HRMS(ESI):calcd for C25H24O4NSCl3 m/z:540.8855,found:541.8813[M+H]+，即表1中的化合物90，收率70.3％。
实施例23 1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱醋酸盐的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于60mL DMF置于充满氮气的三颈烧瓶中，再加入KOH 0.9g，控温至10～25℃机械搅拌混合4.0h，加入2.42g(约12mmol)溶于60mL DMF的对氰基苯基磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约20mL，降温至室温，60％乙酸中和至中性，用D101大孔树脂处理，水洗后再用无水乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇馏分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6-8h，即得无色粉末状的产物3.42g，目的产物的熔点为180.7-182.5℃，HRMS(ESI):calcd for C27H26O6N2S m/z:506.5702,found:507.5684[M+H]+，即表1中的化合物124，收率67.5％。
实施例24 1-对氯苄基磺酸酯基荷叶碱醋酸盐的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于100mL正丁醇置于充满氮气的三颈烧瓶中，加入NaOH 0.5g，控温至10～25℃机械搅拌混合4.0h，加入2.47g(约13mmol)溶于100mL正丁醇的对氯苄基磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约20mL，降温至室温，60％乙酸中和至中性，用D101大孔树脂处理，水洗后再用无水乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇馏分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6-8h，即得无色粉末状的产物3.47g，目的产物的熔点为180.2-182.0℃，HRMS(ESI):calcd for C27H28O6NSCl m/z:530.0321,found:531.0297[M+H]+，即表1中的化合物142，收率65.4％。
实施例25 1-(3′-吡啶基)磺酸酯基荷叶碱丙酸盐的合成
准确称取1-O-去甲基荷叶碱2.81g(10mmol)溶于80mL二氯甲烷置于充满氮气的三颈烧瓶中，磁力搅拌下再加入乙醇钠3.00g，控温至-10～0℃混合2.0h，加入2.13g(约12mmol)溶于60mL二氯甲烷的3-吡啶基磺酰氯，反应结束后使用60mL去离子水洗3-5次，将有机相旋蒸浓缩至约20mL，降温至室温，60％丙酸中和至中性，用D101大孔树脂处理，水洗后再用无水乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇馏分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6-8h，即得无色粉末状的产物3.11g，目的产物的熔点为177.0-178.7℃，HRMS(ESI):calcd for C26H28O6N2S m/z:496.5754,found:497.5725[M+H]+，即表1中的化合物155，收率62.6％。
根据上述实施例1-25以及按照上述实施例中的方法，本申请制备了化合物1-159，化合物具体列于表1中。
实施例26降尿酸活性测定
尿酸6.7mg溶于10mL PBS(NaOH促溶)配制成4mM尿酸溶液，分别准确称取一定量的样品1-至样品159(表1化合物)、荷叶碱溶于1mL DMSO配制成10μM样品溶液，准确称取0.42mg苯溴马隆(上海源叶生物科技)溶于1mL DMSO配制成苯溴马隆溶液。当成功复苏并且稳定传代三代以上的细胞密度达到90％时，从培养箱中取出放置于超洁净工作台。将HK-2细胞(人正常肾小管上皮细胞，由山东省农业科学院农产品研究所提供)分为空白组、模型组、阳性药组、样品组。空白组加入等量DMSO，模型组加入100μL尿酸溶液，其余给药组同时加入100μL尿酸溶液以及20μL样品溶液，并使全部培养皿终体积为5mL。用移液枪弃掉旧的培养基，加入4mL左右的PBS清洗细胞，弃掉PBS，分别加入培养基、尿酸溶液、样品溶液，吹匀，转移至培养箱培养24h后进行蛋白的提取以及定量分析，Western-Blot检测尿酸盐转运体1(URAT1，尿酸盐转运蛋白1)表达情况。数据分析使用imageJ分析蛋白条带灰度值，使用GraphPad Prism 8.0软件绘图分析，定义空白组蛋白表达为100％，分析对照组苯溴马隆、荷叶碱、样品(1-159)的蛋白表达(％)，结果见表1。
实施例27α-糖苷酶抑制活性测定
α-PNPG溶液5.3mmol/mL(20×10-3mL)，α-葡萄糖苷酶溶液10U/mL(10×10-3mL)，加入不同剂量待测样品(表2样品)溶液(10mg/mL)和磷酸盐缓冲液溶液，反应体系总体积为130×10-3mL,空白对，空白对照为磷酸盐缓冲液、α-PNPG溶液以及α-葡萄糖苷酶溶液的混合液，阳性对照为阿卡波糖。取酶液10×10-3mL加入缓冲液和不同体积待测样品溶液，混匀，37℃下恒温10min，再加入α-PNPG 20×10-3mL，37℃保温10min，加入终止剂Na2CO3(1mol/L)50×10-3mL，混匀，取混合液110×10-3mL，溶于2mL缓冲溶液，紫外-可见分光光度仪(SHIMADZUUV-2600)于405nm处测定溶液吸光度，计算抑制率(In％)，每一组重复3次，并通过SPSS计算其IC50。结果见表1。
Figure BDA0003471558980000221
实施例27牛磺胆酸钠吸附能力的测定
模拟胃液：用0.01mol/L的盐酸溶液配制成10mg/mL的胃蛋白酶溶液。模拟肠液：用0.1mol/L pH 6.3的磷酸缓冲液配制成10mg/mL的胰蛋白酶溶液。牛磺胆酸钠：浓度为0.3mmol/L，采用0.1mol/L pH 6.3的磷酸缓冲液配制。
各取1mL样品(表2样品，1.0mg)和考来烯胺1.0mg(南京厚生药业、阳性对照药)于各具塞试管中，加入1mL的模拟胃液，在37℃水浴中消化1h，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至6.3，随后加入4mL模拟肠液，继续在37℃水浴中消化1h。每个样品中分别加入4mL牛磺胆酸钠溶液，在37℃水浴中反应1h。反应结束后将混合物离心，4000r/min离心20min，测定上清液中的牛磺胆酸钠含量，取2.5mL的上述上清液，加入60％的硫酸溶液7.5mL，70℃水浴20min，取出后立即冰浴5min，于紫外-可见分光光度仪(SHIMADZU UV-2600)386nm处测定吸光值。牛磺胆酸钠的吸附实验以考来烯胺作为阳性对照，样品对牛磺胆酸钠的吸附率由相对于1.0mg的考来烯胺的百分比来表示。结果见表1。
表1化合物及其测试结果
Figure BDA0003471558980000222
Figure BDA0003471558980000231
Figure BDA0003471558980000241
Figure BDA0003471558980000251
Figure BDA0003471558980000261
Figure BDA0003471558980000271
Figure BDA0003471558980000281
Figure BDA0003471558980000291
Figure BDA0003471558980000301
注：与空白组比较，##P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；-表示无或未测。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.式I所示化合物或药学上可接受的盐在制备降尿酸药物中的应用，其特征在于，所述药物为URAT1抑制剂；
Figure FDA0003471558970000011
其中，R选自烷基、环烷基、芳烃基、杂环基；所述烷基、芳烃基和杂环基是未被取代的或者被选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基中的一个或多个取代基所取代的；
其中，所述芳烃基选自苯基、苄基、萘基和联二苯基；
所述杂环基选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基和异噁唑；
所述烷基为C1-C8烷基，所述环烷基为C3-C6环烷基；
所述药学上可接受的盐为式I化合物的无机酸盐或有机酸盐；
其中，R不为溴甲基、异丙基、正己烷基、正辛烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和硝基；所述取代为单取代或二取代；
优选地，所述取代为二取代时，所述取代基为卤素或甲基；
优选地，式I中，R选自芳烃基和杂环基；
其中，所述芳烃基选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、萘基和联二苯基；
所述取代苯基为被选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代的；
所述取代苄基为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；
其中，所述杂环基选自噻吩基、取代噻吩、吡啶基、喹啉基、异噁唑和取代异噁唑；
所述取代噻吩为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；
所述取代异噁唑为被甲基所取代的；
所述卤素选自氟、氯和溴；
优选地，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、1,4-丁二酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐和柠檬酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，式I中，R选自3’,5’-二甲基异噁唑-4’-基、5’-氯-2-噻吩基、3’,4’-二氟苄基、2'-噻吩基、5’-溴-2-噻吩基、5’-氯-2’-噻吩基、5’-溴-2’-噻吩基、3’-吡啶基、2-噻吩基、4’-吡啶基、3’-吡啶基、8’-喹啉基、对氟苄基、对氟苯基、邻氟苄基、3’,4’-二氟苯基、间氟苄基、邻氟苯基、间氟苯基、对溴苯基、3’,4’-二溴苯基、3’,4’-二溴苄基、4’-连二苯基、邻溴苯基、对溴苄基、间溴苯基、2’-萘基、3’,4’-二氯苄基、对硝基苯基、3’,4’-二氯苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苄基、邻氯苯基、对氯苄基、间氯苄基、对氰基苯基、对甲基苯基、间溴苄基、苯基、邻溴苄基、苄基、甲基、对甲氧基苯基、乙基、正丁基、正丙基、2’-溴乙烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自：
化合物1：1-甲磺酸酯基荷叶碱；
化合物2：1-乙磺酸酯基荷叶碱；
化合物3：1-正丙磺酸酯基荷叶碱；
化合物14：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物15：1-苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物16：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物17：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物18：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物19：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱；
化合物20：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱；
化合物21：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物22：1-间氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物23：1-对氯苯磺酸基荷叶碱；
化合物24：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物25：1-邻溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物26：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物27：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱；
化合物28：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物29：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物30：1-间氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物31：1-对氟苯磺酸基荷叶碱；
化合物32：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物33：1-苄基磺酸基荷叶碱；
化合物34：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物35：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物36：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱；
化合物37：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物38：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物39：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物40：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱；
化合物41：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物42：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物43：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物44：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱；
化合物45：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱；
化合物46：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物47：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物48：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物49：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物50：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物51：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱；
化合物52：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物53：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱；
化合物54：1-甲磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物55：1-乙磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物59：1-正丁磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物60：1-异正丁磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物63：1-氯甲基磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物64：1-溴甲基磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物65：1-三氯甲基磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物67：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物68：1-苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物69：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物70：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物71：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物72：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物73：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物74：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物75：1-间氯苯磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物76：1-对氯苯磺酸基荷叶碱氢碘酸盐；
化合物77：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物79：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱盐酸盐；
化合物80：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物81：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物82：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物83：1-间氟苯磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物84：1-对氟苯磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物85：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物86：1-苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物87：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物88：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物89：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物90：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物91：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物92：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物93：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物94：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物95：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱盐酸盐；
化合物96：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物97：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱氢溴酸盐；
化合物98：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物99：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物100：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物101：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物102：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物103：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物104：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物105：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物106：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物107：1-甲磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物108：1-乙磺酸酯基荷叶碱甲酸盐；
化合物112：1-正丁磺酸酯基荷叶碱苯甲酸盐；
化合物120：1-(2’-溴乙烷基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物121：1-苯磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物122：1-对甲苯磺酸酯基荷叶碱丙酸盐；
化合物123：1-对甲氧基苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物124：1-对氰基苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物125：1-(3’,5’-二甲基异噁唑-4’-磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物126：1-对硝基苯磺酸基荷叶碱丙酸盐；
化合物127：1-邻氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物128：1-间氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物129：1-对氯苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物130：1-(3’,4’-二氯苯磺酸酯基)荷叶碱丙二酸盐；
化合物131：1-邻溴苯磺酸酯基荷叶碱乙酸盐；
化合物132：1-间溴苯磺酸酯基荷叶碱富马酸盐；
化合物133：1-对溴苯磺酸酯基荷叶碱马来酸盐；
化合物134：1-(3’,4’-二溴苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物135：1-邻氟苯磺酸基荷叶碱苯甲酸盐；
化合物136：1-间氟苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物137：1-对氟苯磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物138：1-(3’,4’-二氟苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物139：1-苄基磺酸基荷叶碱甲酸盐；
化合物140：1-邻氯苄基磺酸基荷叶碱烟酸盐；
化合物141：1-间氯苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物142：1-对氯苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物143：1-(3’,4’-二氯苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物144：1-邻溴苄基磺酸基荷叶碱烟酸盐；
化合物145：1-间溴苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物146：1-对溴苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物147：1-(3’,4’-二溴苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物148：1-邻氟苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物149：1-间氟苄基磺酸基荷叶碱乙酸盐；
化合物150：1-对氟苄基磺酸基荷叶碱1,4-丁二酸盐；
化合物151：1-(3’,4’-二氟苄基磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物152：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物153：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物154：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱烟酸盐；
化合物155：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱丙酸盐；
化合物156：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物157：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物158：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物159：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐。
5.式II所示化合物，
Figure FDA0003471558970000061
其中，R为杂环基；所述杂环基是未被取代的或者被选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基中的一个或多个取代基所取代的；
所述杂环基选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基和异噁唑。
Y为无或酸，Y为酸时，式II化合物为盐，所述酸选自无机酸和有机酸
6.根据权利要求5所述的式II所示化合物，其特征在于，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和硝基；所述取代为单取代或二取代；
优选地，所述取代为二取代时，所述取代基为卤素或甲基。
7.根据权利要求5所述的式II所示化合物，其特征在于，所述杂环基选自噻吩基、取代噻吩、吡啶基、喹啉基、异噁唑和取代异噁唑；
所述取代噻吩为被卤素中的一个或多个卤素所取代的；
所述取代异噁唑为被甲基所取代的；
所述卤素选自氟、氯和溴；
优选地，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、1,4-丁二酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐和柠檬酸盐；
优选地，式II中，R选自3’,5’-二甲基异噁唑-4’-基、5’-氯-2-噻吩基、3’,4’-二氟苄基、2'-噻吩基、5’-溴-2-噻吩基、5’-氯-2’-噻吩基、5’-溴-2’-噻吩基、3’-吡啶基、2-噻吩基、4’-吡啶基、3’-吡啶基、8’-喹啉基。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的式II所示化合物，其特征在于，选自以下化合物：
化合物46：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物47：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物48：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱；
化合物49：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物50：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱；
化合物51：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱；
化合物52：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱；
化合物53：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱；
化合物99：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物100：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物101：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物102：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物103：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物104：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物105：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱氢溴酸盐；
化合物106：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱盐酸盐；
化合物152：1-(2’-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物153：1-(5’-氯-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物154：1-(5’-溴-2-噻吩磺酸酯基)荷叶碱烟酸盐；
化合物155：1-(3’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱丙酸盐；
化合物156：1-(4’-吡啶磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物157：1-(2’-萘磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物158：1-(4’-联苯磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐；
化合物159：1-(8’-喹啉磺酸酯基)荷叶碱乙酸盐。
9.权利要求5至8中任一项所述的式II所示化合物在制备降糖和/或降脂的药物或食品或保健品中的应用，或者在制备治疗高血糖和/或高血脂症药物中的应用，其特征在于，所述降糖和/或降脂的药物或者治疗高血糖和/或高血脂症药物为α-糖苷酶抑制剂药物和/或胆汁酸螯合剂药物。
10.药物组合物或药物制剂，其包含权利要求5至8中任一项所述的式II所示化合物。
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