CN114539342B - 一种混合酸酐的制备方法及牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种混合酸酐的制备方法及牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，以熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯为原料在有机溶剂中反应生成混合酸酐，所述氯甲酸烷基酯包括氯甲酸丙酯和/或氯甲酸异丙酯；所述有机溶剂包括丙醇和/或异丙醇。进一步，采用上述的一种混合酸酐的制备方法制备混合酸酐；将混合酸酐与牛磺酸碱性水溶反应，制备得TUDCA粗品，通过精制获得高品质TUDCA二水物。本发明利于减少杂质、提高TUDCA品质，降低成本，利于TUDCA的工业化生产。

Description

一种混合酸酐的制备方法及牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化 制备方法
技术领域
本发明涉及牛磺熊去氧胆酸合成技术领域，具体涉及一种混合酸酐的制备方法及牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法。
背景技术
牛磺熊去氧胆酸(Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)是熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)的牛磺酸结合物是熊胆汁中主要的胆汁酸成分，在人类的胆汁酸中微量存在。熊胆粉入药在传统中医药中有着悠久的历史，现代医学研究显示：TUDCA不但在溶解胆结石、肝脏保护中具有重要作用；在神经保护、免疫调节、氧化应激以及代谢等方面也发挥重要的生理、病理调节作用。TUDCA单一成分作为药品于1992年在意大利上市；TUDCA还作为保健品在欧美市场广泛使用。随着对UDCA/TUDCA作用机制的深入研究，UDCA/TUDCA的临床应用不断拓宽；TUDCA做为UDCA的氨基酸结合物，具有更好的水溶性和更稳定的代谢特点，因而具有更好的药用性质。因此探索更好的TUDCA的工业化生产方式就显得意义非凡。
TUDCA的制备路线大体上分为两类：一是采用动物源性胆汁酸成分牛磺酸鹅去氧胆酸，经选择性氧化、还原、结晶纯化等步骤，制备TUDCA；二是采用牛磺熊去氧胆酸，通过不同的方式与牛磺酸反应，得到TUDCA。但是以牛磺熊去氧胆酸为原料制备TUDCA的生产技术却因为技术、质量等原因一直没能实现规模化工业生产。
UDCA与牛磺酸反应制备TUDCA大体上有三种路径：
1、缩合剂法(CN107312054A，CN110483609A)：采用合适的缩合剂，生成TUDCA；报道的缩合剂有碳酰亚胺类缩合剂(如DCC)和肽缩合剂DMTMM。碳酰亚胺类缩合剂价格便宜、反应活性高，但由于DCC类缩合剂有较强的皮肤刺激性和潜在的致癌作用，在药物制备的后段工艺中尽量避免使用。DMTMM缩合剂性质温和，能在水相体系中反应，但价格非常昂贵。采用缩合剂法反应原理如下所示：
Figure BDA0003524166890000011
2、活性酯法(CN112588319A，CN112645998A)：UDCA与硅烷或硼酸酯反应生成UDCA硅脂或UDCA硼酸酯，后者再与牛磺酸反应生产TUDCA。由于反应中所用的硅烷或硼酸酯活性较强，需要通过空间位阻效应来避免副反应，所用试剂的分子量都很大，导致经济成本较高而且所产生的含硼或硅烷废水也难以处理，带来环保的成本升高。
3、混酐法(CN111825737A，CN102477059A、EP0400695A2、EP1985622A1、JPH07267985A、JPS63146895A、IT1197330)：UDCA与氯甲酸烷基或芳基酯形成混合酸酐，后者再与牛磺酸反应，制得TUDCA。该方法原材料成本低、操作简单，是目前使用最为广泛的TUDCA工业化生产方式。其中氯甲酸烷基酯的反应活性要高于氯甲酸芳酯，因此生产中常用氯甲酸烷基酯；反应中通常使用到的溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环等，其中丙酮和二氧六环最为常用。但是该法制备时，容易产生杂质，影响最终的收率和产品质量。混酐法反应原理如下所示：
Figure BDA0003524166890000021
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：常规的混酐法，容易产生杂质，影响最终的收率和产品质量。本发明提供了解决上述问题的一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法。
本发明通过下述技术方案实现：
一种混合酸酐的制备方法，以熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯为原料在有机溶剂中反应生成混合酸酐，所述氯甲酸烷基酯包括氯甲酸丙酯和/或氯甲酸异丙酯；所述有机溶剂包括丙醇和/或异丙醇。
在研究中发现，UDCA 3-羟基在混酐法制备UDCA混酐过程中表现出较高的活性，在已有的反应溶剂体系(丙酮、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯)UDCA 3位羟基与氯甲酸烷基酯发生反应，生成新的杂质，影响产品质量和收率。但是当采用醇类作溶剂时，就可以很好的避免这类杂质的生成，并可以获得高收率、高品质的TUDCA；特别是当采用与氯甲酸烷基酯相对应的醇作溶剂时，还很好地解决了溶媒回收、套用的难题，进一步减少了溶剂的使用、降低了工业生产成本，体现出良好的经济价值。
进一步优选，所述氯甲酸烷基酯采用氯甲酸丙酯，所述有机溶剂采用丙醇。
进一步优选，所述氯甲酸烷基酯采用氯甲酸异丙酯，所述有机溶剂采用异丙醇。
进一步优选，所述熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯的摩尔比为1:1～2。
进一步优选，所述熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯的摩尔比为1:1.1～1.5。
进一步优选，所述熊去氧胆酸与有机溶剂的重量比为1:5～20。
进一步优选，所述熊去氧胆酸与有机溶剂的重量比为1:6～10。
进一步优选，反应温度为-5℃～-25℃。
一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，采用上述的一种混合酸酐的制备方法制备混合酸酐；将混合酸酐与牛磺酸碱性水溶反应，制备得TUDCA粗品。
进一步优选，还包括精制步骤：将制备得的TUDCA粗品经包含水、醇和丙酮的溶剂体系结晶纯化。
进一步优选，所述TUDCA粗品与水的重量比为1～20:1；所述TUDCA粗品与醇的比例为1:0.1～15；所述TUDCA粗品与丙酮的比例为1:5～20。
进一步优选，所述TUDCA粗品与水的重量比为1～8:1；所述TUDCA粗品与醇的比例为1:0.2～5；所述TUDCA粗品与丙酮的比例为1:8～15。
进一步优选，所述醇选用甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种组合。
本发明具有如下的优点和有益效果：
1、本发明采用醇类作溶剂时，就可以很好的避免杂质的生成，并可以获得高收率、高品质的TUDCA；特别是当采用与氯甲酸烷基酯相对应的醇作溶剂时，还很好地解决了溶媒回收、套用的难题，进一步减少了溶剂的使用、降低了工业生产成本，体现出良好的经济价值。
2、本发明以期实现TUDCA规模生产低成本、高质量控制，实现有机溶媒的回收及循环利用；解决现有方法中的高成本、不环保的难题。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明的牛磺熊去氧胆酸二水物HPLC检测结果。
图2为本发明牛磺熊去氧胆酸二水物热分析图
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
在以下描述中，为了提供对本发明的透彻理解阐述了大量特定细节。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是：不必采用这些特定细节来实行本发明。在其他实施例中，为了避免混淆本发明，未具体描述公知的材料或方法。
在整个说明书中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着：结合该实施例或示例描述的特定特征、结构或特性被包含在本发明至少一个实施例中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、结构或特性组合在一个或多个实施例或示例中。此外，本领域普通技术人员应当理解，在此提供的示图都是为了说明的目的，并且示图不一定是按比例绘制的。这里使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何和所有组合。
具体实施例一
本实施例提供了一种混合酸酐的制备方法，包括以下步骤：以熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯为原料在有机溶剂中反应生成混合酸酐，关键在于氯甲酸烷基酯包括氯甲酸丙酯和/或氯甲酸异丙酯；有机溶剂包括丙醇和/或异丙醇。
本发明的关键技术核心在于：以丙醇或异丙醇作为反应用有机溶剂，以UDCA和氯甲酸烷基酯(式(1))为起始物料制备UDCA混合酸酐。制备得的混合酸酐用于与牛磺酸碱性水溶反应，制备TUDCA。式(1)中的R为丙基或异丙基，而混酐制备体系中的溶剂为相应的丙醇或异丙醇(表1)；制备好UDCA混酐无需进一步处理，可直接加入牛磺酸碱性水溶液，在合适条件下生成TUDCA，按常规手段精制，得到高品质TUDCA，摩尔收率在85％以上，HPLC色谱纯度在99.5％以上。
Figure BDA0003524166890000041
其中，R为丙基或异丙基。
表1 UDCA混酐制备体系中的溶剂选择
Figure BDA0003524166890000051
本发明原理及优点为：在以氯甲酸酯制备混合酸酐的反应体系中，一般不会使用醇作溶剂，因为醇羟基会与氯甲酸酯发生取代反应，生成不需要的杂质；而在本反应体系中，UDCA3-羟基具有很高的反应活性，也会与氯甲酸酯发生反应生成杂质。本申请研究发现：氯甲酸烷基酯在醇体系中的稳定性，与醇的碳链长度和温度有关，当碳原子在3以上时，氯甲酸烷基酯的反应活性显著降低。此外，降低温度也利于维持氯甲酸烷基酯的稳定性。在本发明所采用的醇(丙醇、正丙醇)体系中，可以很好的保护UDCA 3-羟基，结合良好的温控条件下，也没有发生明显的醇与氯甲酸酯的反应。当醇为丁醇、异丁醇、叔丁醇或更高级醇时，醇对UDCA的溶解性显著降低，并且与牛磺酸钠的水溶液相容性差，不利于反应进行，产品收率低。该方法所制备的混合酸酐在低温条件下24h内保持稳定，在下一步反应生成TUDCA的粗品都可以达到99％的纯度。优化方法后，整个反应中仅为单一的醇体系，给后续的溶媒回收提供了极大的方便。整个反应过程条件温和、产品质量高、反应溶媒方便会后再利用，因而是一个极具经济价值、绿色的生产工艺。
本发明中，醇的选择与氯甲酸烷基酯相关联(见表1)，UDCA与醇(此处的醇是指丙醇或异丙醇，或者是丙醇和异丙醇的混合物)的摩尔比为1:5～20，更优选为1:6～10。控制熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯的摩尔比为1:1～2，更优选，熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯的摩尔比为1:1.1～1.5。反应过程中，反应温度也是重要的影响因素之一，当温度在-5℃～-25℃范围内，反应温和、可控，产品质量好，优选的温度范围为-10℃～-20℃。
具体实施例二
本实施例提供了一种适合于工业化生产的牛磺熊去氧胆酸二水物(Tauroursodeoxycholic acid dihydrate，TUDCA.2H2O)生产工艺，强调以熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)为起始原料，采用丙醇或异丙醇，氯甲酸丙酯或氯甲酸异丙酯为试剂，制备UDCA混合酸酐；UDCA混合酸酐直接与牛磺酸钠水溶反应，制得TUDCA粗品。TUDCA粗品采用水+醇+丙酮体系精制，得到TUDCA二水物。整个工艺过程反应温和、可控，收率高，产品纯度高(99.5％以上)。溶媒回收方便，减环保压力。
TUDCA精制：所获得的TUDCA粗品(99％以上)参照EP1985622A1和JPH07267985A进行精制。本发明进一步改进，在纯水溶解TUDCA中加入一定比例的醇，可大幅度减少水的用量并显著改善产品质量，产品纯度99.5％以上。结晶中添加的醇可以为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，其中优选醇为丙醇或异丙醇。设计TUDCA与水的重量比为1～20:1，更优选1～8:1；TUDCA与醇的重量比为1:0.1～15，更优选1:0.2～5；TUDCA与丙酮的重量比为1:5～20，更优选1:8～15。
实施例1
本实施例提供了一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，具体步骤如下所示：
取UDCA 20.0kg、正丙醇180kg和三乙胺8kg，加到1000L反应釜中，搅拌，并降温到-10℃(±2℃)；缓慢滴加氯甲酸丙酯7kg，滴加过程中温度不得超过-5℃。滴完，控温不超过-10℃，跟踪UDCA反应完毕。保持温度，滴加预冷的牛磺酸氢氧化钠水溶液(含牛磺酸7.5kg,NaOH 2.6kg，水80kg)。滴加完毕，升温至20～25℃继续反应，直到混酐消失。升温至50℃，减压蒸馏得到TUDCA油状物。降温至20℃(±2℃)，加入80kg纯水，搅拌溶清，滴加浓盐酸调pH1，降温至10℃，继续搅拌1h以上，产品结晶析出，过滤、干燥，得到TUDCA粗品26kg(HPLC纯度99.2％)。
TUDCA精制：TUDCA 26kg+纯水13kg+丙醇20kg，20℃搅拌溶清。缓慢滴加丙酮240kg，滴加完毕，保温搅拌1h，过滤、干燥，得到TUDCA纯品24kg(HPLC纯度99.9％，见附图1；热分析显示本品含约2分子结晶水，附图2)。总摩尔收率87.9％，总重量收率120％。
收率计算方式：
摩尔收率(％)＝TUCDA·2H2O摩尔数/UDCA摩尔数*100％；
重量收率(％)＝TUCDA·2H2O重量/UDCA重量*100％。
参照药典要求对产品进行质量评价，结果如下：
表2实施例2制备的TUDCA产品的质量评价结果
Figure BDA0003524166890000061
Figure BDA0003524166890000071
1、牛磺熊去氧胆酸质量检测方法：
1)外观
本品应为白色粉末。
2)鉴别
呈色反应：取本品10mg，加硫酸1ml与甲醛1滴使溶解，放置5分钟后，再加水5ml，生成蓝绿色。
3)氯化物
取本品0.25g，依法检查，与标准氯化钠溶液5ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02％)。
4)酸度
取本品50mg，加水制成每1mL含5mg的样品，应为1.8-2.2。
5)水份
取本品0.2g，照水份测定法(第一法)测定，含水分应为6.0％-7.5％。
6)比旋度
取本品200mg，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含20mg的溶液，依法测定，比旋度应为+42～+48°。
7)炽灼残渣
取本品1.0g，依法测定,炽灼残渣不得过0.1％。
8)重金属
取炽灼残渣项下，依法测定，重金属不得过20ppm。
9)有关物质
表3有关物质检测方法
Figure BDA0003524166890000072
Figure BDA0003524166890000081
10)牛磺酸
取本品0.5g至5ml量瓶中，用乙醇-水(1：1)溶解并稀释成每1ml中含牛磺熊去氧胆酸100mg的溶液，作为供试品溶液；另取牛磺酸对照品适量，用乙醇-水(1：1)溶解并稀释成每1ml中含牛磺酸0.1mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G60薄层板(厚度为0.5mm)上，以乙酸乙酯-正丁醇-冰醋酸-水(40：30：15：15)为展开剂，展开8cm以上，取出，晾干，置130℃烘箱中加热至溶剂除尽，喷以茚三酮溶液(取茚三酮150mg，加异丙醇48ml溶解，加冰醇酸2.5ml，摇匀)，再在130℃加热5-6min，使显清晰紫红色斑点，立即检视。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深(0.1％)
11)残留溶剂：丙酮、异丙醇、正丙醇、(三乙胺需特定色谱柱，未检)
表4残留溶剂检测方法
Figure BDA0003524166890000082
Figure BDA0003524166890000091
12)含量测定
取本品约0.2g，精密称定，加新沸后的冷水40mL溶解后，照电位滴定法，用0.05mol/L的氢氧化钠滴定液滴定至终点。每1ml氢氧化钠滴定液(0.05mol/L)相当于26.687mg的C26H45NO6S.2H2O。
实施例2
本实施例是对实施例1的TUDCA粗品分别通过以下几种方法进行精制：
方法1：TUDCA粗品25g投入反应瓶中，加纯水5g(5ml)，甲醇8g(约10ml)，室温搅拌溶清。缓慢滴加丙酮240g(约305ml)，滴加完毕，降温至0℃，继续搅拌2h，过滤、真空干燥，得到TUDCA纯品22.6g。HPLC纯度99.56％，水分6.67，结晶收率90.4％。
方法2：TUDCA粗品25g，投入反应瓶中，加纯水5g(约5ml)，无水乙醇12g(约15ml)，室温搅拌溶清。缓慢滴加丙酮252g(约320ml)，滴加完毕，降温至0℃，继续搅拌2h，过滤、真空干燥，得到TUDCA纯品23.1g。HPLC纯度99.62％，水分7.1％，结晶收率92.4％。
方法3：TUDCA粗品20g，投入反应瓶中，加纯水5g(约5ml)，丙醇40g(约50ml)，室温搅拌溶清。缓慢滴加丙酮180g(约228ml)，滴加完毕，降温至0℃，继续搅拌2h，过滤、真空干燥，得到TUDCA纯品19.3g。HPLC纯度99.7％，水分6.8％，结晶收率96.4％。
方法4：TUDCA粗品20g，投入反应瓶中，加纯水5g(约5ml)，异丙醇40g(约50ml)，室温搅拌溶清。缓慢滴加丙酮197g(约250ml)，滴加完毕，降温至0℃，继续搅拌2h，过滤、真空干燥，得到TUDCA纯品19.45g。HPLC纯度99.66％，水分6.72％，结晶收率97.25％。
实施例3
本实施例提供了一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，具体步骤如下所示：
取UDCA 100g、正丙醇1.15L和三乙胺53ml，加到2000mL反应瓶中，搅拌，并降温到-15℃(±2℃)；缓慢滴加氯甲酸异丙酯40ml，滴加过程中温度不得超过-10℃。滴完，控温-15℃，跟踪UDCA反应完毕。保持温度，滴加预冷的10％牛磺酸钠水溶液(牛磺酸10g+NaOH3g+水77ml)100g。滴加完毕，升至室温继续反应，直到混酐消失。升温至50℃，减压蒸馏得到TUDCA油状物。降温至室温，加入400ml纯水，搅拌溶清，滴加浓盐酸调pH为1，降温至0℃(冰水浴)，继续搅拌1h以上，充分析晶，过滤、真空干燥，得到TUDCA粗品130g。
采用实施例2中的方法3进行精制，得TUDCA纯品118.2g，总摩尔收率86.6％，重量收率118.2％，产品HPLC纯度99.81％，水分6.8％。
实施例4
本实施例提供了一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，具体步骤如下所示：
取UDCA 100g、异丙醇1.15L、三乙胺53ml，加到2000mL反应瓶中，搅拌，并降温到-15℃(±2℃)；缓慢滴加氯甲酸异丙酯40ml，滴加过程中温度不得超过-10℃。滴完，控温-15℃，跟踪UDCA反应完毕。保持温度，滴加预冷的10％牛磺酸钠水溶液(牛磺酸10g+NaOH3g+水77ml)100g。滴加完毕，升至室温继续反应，直到混酐消失。升温至50℃，减压蒸馏得到TUDCA油状物。降温至室温，加入400ml纯水，搅拌溶清，滴加浓盐酸调pH为1，降温至0℃(冰水浴)，继续搅拌1h以上，充分析晶，过滤、真空干燥，得到TUDCA粗品128g。
采用实施例2中的方法3进行精制，得TUDCA纯品113.2g，总摩尔收率83.0％，重量收率113.2％，产品HPLC纯度99.77％，水分6.67％。
实施例5
本实施例提供了一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，具体步骤如下所示：
取UDCA 100g、异丙醇1.15L和三乙胺53ml，加到1000mL反应瓶中，搅拌，并降温到-15℃(±2℃)；缓慢滴加氯甲酸丙酯40ml，滴加过程中温度不得超过-10℃。滴完，控温-15℃，跟踪UDCA反应完毕。保持温度，滴加预冷的10％牛磺酸钠水溶液(牛磺酸10g+NaOH 3g+水77ml)100g。滴加完毕，升至室温继续反应，直到混酐消失。升温至50℃，减压蒸馏得到TUDCA油状物。降温至室温，加入400ml纯水，搅拌溶清，滴加浓盐酸调pH为1，降温至0℃(冰水浴)，继续搅拌1h以上，充分析晶，过滤、真空干燥，得到TUDCA粗品133g。
采用实施例2中的方法3进行精制，得TUDCA纯品119.7g，总摩尔收率87.7％，重量收率119.7％，产品HPLC纯度99.74％，水分6.77％。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种混合酸酐的制备方法，以熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯为原料在有机溶剂中反应生成混合酸酐，其特征在于，所述氯甲酸烷基酯包括氯甲酸丙酯和/或氯甲酸异丙酯；所述有机溶剂包括丙醇和/或异丙醇；
所述氯甲酸烷基酯采用氯甲酸丙酯，所述有机溶剂采用丙醇；或者所述氯甲酸烷基酯采用氯甲酸异丙酯，所述有机溶剂采用异丙醇；
所述熊去氧胆酸和氯甲酸烷基酯的摩尔比为1:1～2；
所述熊去氧胆酸与有机溶剂的重量比为1:5～20；
反应温度为-5℃～-25℃。
2.根据权利要求1所述的一种混合酸酐的制备方法，其特征在于，所述熊去氧胆酸与有机溶剂的重量比为1:6～10。
3.一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，其特征在于，采用权利要求1或2所述的一种混合酸酐的制备方法制备混合酸酐；
将混合酸酐与牛磺酸碱性水溶反应，制备得TUDCA粗品。
4.根据权利要求3所述的一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，其特征在于，还包括精制步骤：将制备得的TUDCA粗品经包含水、醇和丙酮的溶剂体系结晶纯化。
5.根据权利要求4所述的一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，其特征在于，
所述TUDCA粗品与水的重量比为1～20：1；
所述TUDCA粗品与醇的重量比为1:1～10；
所述TUDCA粗品与丙酮的重量比为1:5～20。
6.根据权利要求4或5所述的一种牛磺熊去氧胆酸二水物的工业化制备方法，其特征在于，所述醇选用甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种组合。
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