CN114533889B - 一种DNA功能化PBNPs纳米酶制备方法和在靶向光热治疗剂制备中的应用 - Google Patents

一种DNA功能化PBNPs纳米酶制备方法和在靶向光热治疗剂制备中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种DNA功能化PBNPs纳米酶及制备方法和在靶向光热治疗剂制备中的应用。该DNA功能化PBNPs纳米酶由DNA适配体通过配位络合修饰在普鲁士蓝纳米粒子上构成，其具有光热治疗和靶向能力，克服了现有PBNPs纳米颗粒在光热治疗过程中没有高特异性靶向性的缺点，同时DNA功能化PBNPs纳米酶相对PBNPs还具有更强的类酶催化活性，能够催化癌细胞内产生更多的活性氧，以此达到肿瘤消融的目的，该纳米酶实现了多种治疗方式优劣互补，可以达到更好的治疗效果。

Description

一种DNA功能化PBNPs纳米酶制备方法和在靶向光热治疗剂制 备中的应用
技术领域
本发明涉及一种靶向光热治疗剂，特别涉及一种DNA功能化PBNPs纳米靶向光热治疗剂，还涉及其制备方法和在靶向光热治疗剂制备中的应用，属于纳米生物医药材料技术领域。
背景技术
癌症是目前世界上死亡率最高的疾病，而肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。传统的癌症治疗方法包括放疗、化疗和手术，均具有明显的毒副作用或局限性。在过去的几年中，光热疗法已成为癌症的一种前瞻性辅助治疗。当近红外激光激发与癌变区域的光致加热材料相结合时，可以在高温(>42℃)下杀死普通肿瘤细胞，从而治愈癌症，同时，光热疗法是一种针对癌症治疗的靶向和非侵入性治疗干预。为了达到这个目的，已经开发了多种具有光热转换能力的纳米粒子用于癌症的光热消融，并取得了令人鼓舞的成果。然而，光热转化纳米制剂的生物安全性仍然是其未来临床应用的主要关注点。
由于天然酶具有成本高、易变性等缺陷，而受天然酶和纳米材料启发的纳米酶变得越来越重要。已知各种低成本且稳定的分子人工酶，例如金属配合物、卟啉、聚合物、超分子和生物分子。然而，这些人工酶的有限催化活性阻碍了它们的广泛应用。随着纳米技术的发展，纳米酶引起了人们的极大关注。与天然酶相比，纳米酶具有成本低、稳定性好、易于修饰等优点。纳米酶可以通过控制形态和大小来调节其催化活性，从而在更广泛的应用中替代天然酶。已经发现了不同的基于纳米材料的人工酶，包括金属氧化物、单金属纳米材料、碳基纳米材料和其他材料。然而，这些纳米材料临床应用的主要障碍是它们未经证实的生物安全性。PBNPs是被美国食品与药物管理局批准用于铊解毒的药物，具有良好的生物相容性和低毒性，同时，PBNPs中Fe2+和Fe3+之间的价电荷转移，在650～900nm的近红外区具有较高的光吸收能力，可以通过光热治疗产生毒性热来清除癌细胞。已有研究发现，生物低毒性的PBNPs具有高过氧化物酶模拟活性(Karyakin A A,Karyakina E E.Prussian Blue-based`artificial peroxidase'as a transducer for hydrogen peroxidedetection.Application to biosensors[J].Sensors&Actuators B Chemical,1999,57(1-3):268-273.)，作为天然酶的替代品在治疗、生物传感和环境修复方面受到了广泛关注。在H2O2存在下PBNPs能催化无色3,3,5,5-四甲基联苯胺(TMB)氧化生成强烈蓝色产物，具有高信号放大和良好稳定性的催化活性。由于PBNPs在人体血液和血清中的生物安全性以及它们在生物环境中的高细胞摄取，PBNPs已成为各种生物医学应用的有希望的候选者。在这种情况下，PBNPs已被确定为用于癌症治疗的新一代近红外光驱动的光热转换剂。然而，单独的光热治疗效率有限，因为它不能完全抑制肿瘤。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的第一个目的是在于提供一种DNA功能化PBNPs纳米酶，该纳米酶具有光热治疗和靶向能力，克服了现有PBNPs纳米颗粒在光热治疗过程中没有高特异性靶向性的缺点，同时相对PBNPs还具有更强的类酶催化活性，能够催化癌细胞内产生更多的活性氧，以此达到肿瘤消融的目的，该纳米酶实现了多种治疗方式优劣互补，从而达到更好的治疗效果。
本发明的第二个目的是在于提供一种DNA功能化PBNPs纳米酶的制备方法，该方法利用亲水性PBNPs与适体DNA通过磷酸骨架与铁离子之间的化学络合作用得到适配体DNA功能化的PBNPs，该制备方法简单，条件温和，成本低，有利于大规模生产。
本发明的第三个目的是在于提供一种DNA功能化PBNPs纳米酶的应用，DNA功能化PBNPs纳米酶同时具有光热治疗和靶向能力，同时相对PBNPs还具有更强的类酶催化活性，能够实现多种治疗方式优劣互补，从而达到更好的治疗效果的靶向光热治疗剂。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种DNA功能化PBNPs纳米酶，其由DNA适配体通过配位络合修饰在普鲁士蓝纳米粒子上构成。
本发明的DNA功能化PBNPs纳米酶通过利用DNA对PBNPs纳米离子进行功能化修饰，不仅可以加强PBNPs的催化活性，而且可以通过设计特定的DNA序列作为适配体与肿瘤靶向配体特异性结合，以实现选择性靶向和特异性递送，同时还利用DNA功能化修饰来提高PBNPs纳米酶的光热效果及光热转化效率。
作为一个优选的方案，所述DNA适配体为A20AS1411、T20AS1411或C20AS141中至少一种。所述A20AS1411的序列号为：5’-AAAAAAAAAAAAAAAAAA AAG GTG GTGGTG GTT GTGGTGGTGGTG G-3’；所述T20AS1411的序列号为：5’-TTT TTT TTTTTTTTTTTT TTG GTGGTGGTGGTT GTG GTGGTGGTG G-3’；所述C20AS1411的序列号为：5’-CCC CCCCCCCCCCCCCCCCCG GTG GTGGTG GTT GTG GTGGTGGTG G-3’。最优选为C20AS1411。DNA适配体增强PBNPs的类酶活性主要是基于静电相互作用，带负电的DNA适配体与带正电荷的催化底物结合，增加与PBNPs与底物之间的接触面积，PBNPs颗粒表面上的负电荷被游离DNA封闭，实现对PBNPs生物活性的改性。而不同序列的DNA适配体对于PBNPs纳米酶的性能影响是比较大的，本发明设计的DNA适配体是在常见的肿瘤适配体上进行修饰有利于提高PBNPs活性的DNA片段，从而获得DNA功能化PBNPs纳米酶。DNA功能化PBNPs纳米酶不仅可以加强PBNPs的催化活性，而且能与相应的肿瘤细胞靶向配体特异性结合，以实现选择性靶向和特异性递送，这能最大限度的精确控制治疗效果和减少对其他正常细胞的非特异性积累所造成的毒副作用，具有优异的生物安全性，同时优选的DNA适配体能够提高PBNPs纳米酶的光热效果及光热转化效率，有利于肿瘤的光热治疗。
作为一个优选的方案，所述普鲁士蓝纳米粒子为立方体形貌，且粒径在20～80nm范围内。优选的普鲁士蓝纳米粒子粒径在50nm左右。
作为一个优选的方案，所述DNA功能化PBNPs纳米酶的光热浓度范围进一步优选为40～80μg/mL，808nm近红外激光功率密度范围为0.5～3.0W/cm2。
本发明还提供了一种DNA功能化PBNPs纳米酶的制备方法，该方法是将Fe(NO3)3溶液缓慢加入至K4[Fe(CN)6]溶液中进行搅拌反应，得到普鲁士蓝纳米粒子，将普鲁士蓝纳米粒子与DNA适配体置于HEPES缓冲溶液体系中，进行避光孵育，即得。
作为一个优选的方案，将Fe(NO3)3溶液在20min内缓慢滴加至温度为55～65℃的K4[Fe(CN)6]溶液进行搅拌反应，直至反应液呈现亮蓝色，继续搅拌反应3～8min后，冷却到室温，离心分离，得到普鲁士蓝纳米粒子。通过在优选的条件下制备的普鲁士蓝纳米粒子粒径分布均匀，且具有较为标准的立方结构。
作为一个优选的方案，普鲁士蓝纳米粒子与DNA适配体的比例为范围为1g:0.5～5nmol，随着负载DNA浓度的增加，催化效果也随之增强，在普鲁士蓝纳米粒子与DNA适配体的比例为1g:1nmol催化效率最高。
作为一个优选的方案，所述HEPES缓冲溶液体系的pH为6.0～9.0，包含25～50mMHEPES、50～300mM NaCl以及2～10mM MgCl2。所述HEPES缓冲溶液体系的pH为7.4，包含50mMHEPES、100mM NaCl以及2mM MgCl2。
作为一个优选的方案，所述避光孵育条件为：温度为4～37℃，时间为30～80min。优选的孵育温度20～30℃。优选的孵育时间为40～60min。
本发明还提供了一种DNA功能化PBNPs纳米酶的应用，其应用于制备靶向光热治疗剂。
相对现有技术，本发明技术方案带来的有益效果：
1)本发明提供的DNA功能化PBNPs纳米酶同时具有光热治疗和靶向能力，在近红外光热转换效率高，具有良好的近红外光热效果，可以高效地杀伤肿瘤细胞，具有癌细胞杀伤能力强、生物安全性好等优点，且利用适配体DNA来修饰PBNPs，赋予其高特异性靶向性，可以对癌细胞进行高特异性、高效光热治疗，同时DNA功能化PBNPs纳米酶相对PBNPs具有更强的类酶催化活性，催化癌细胞内产生更多的活性氧，以此达到肿瘤消融的目的，该DNA功能化PBNPs纳米酶实现了多种治疗方式优劣互补，能达到更好的治疗效果，且DNA功能化PBNPs纳米酶靶向光热治疗剂不同于普通的PBNPs与抗癌药物联合使用，不存在载药中药物泄露的问题，不仅解决了化疗药物特异性差、人体利用率低的问题，同时也解决了光热治疗不彻底等不足，大大提高了治疗效率，具有很好的临床应用前景。
2)本发明提供的DNA功能化PBNPs纳米酶靶向光热治疗剂的制备过程简单、温和，可以适应于大规模生产，具有工业应用的潜力。
3)本发明提供的DNA功能化PBNPs纳米酶采用的材料均为对人体安全的材料，人体均能排出或降解，无对人体的潜在毒性。
4)本发明提供的DNA功能化PBNPs纳米酶具有良好的分散性、稳定性，有利于临床应用。
附图说明
【图1】为适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶靶向光热治疗癌细胞的示意图。
【图2】为适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶催化效果的紫外光谱图。
【图3】为适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶的光热效果图。
【图4】为适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶对癌细胞活性的MTT检测。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下实施例涉及的适配体DNA经设计序列后委托生工生物工程(上海)股份有限公司合成。
实施例1
合成亲水PBNPs沉淀：
制备1mM Fe(NO3)3和1mM K4[Fe(CN)6]3溶液。当1mM K4[Fe(CN)6]3被加热到60℃时，1mM Fe(NO3)3溶液被逐滴加入加热的溶液中，整个过程在20分钟内完成。在这个过程中，溶液的颜色逐渐变为亮蓝色。在搅拌的情况下，继续加热5分钟，然后冷却到室温。接下来，以14,000转/min的转速离心15分钟，得到合成物。随后，将沉淀物用水和乙醇交替清洗三次，以去除无机盐。随后，将洗净的PBNPs冷冻干燥。
适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶的制备方法如下：
在总体积450μL的溶液中，将PBNPs(2.0mg/mL)与C20AS1411(10μM)在HEPES(50mM，pH 7.4)的盐溶液(100mM NaCl和2mM MgCl2)中于25℃暗处反应1h。完全结合后，得到适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶储备液并在4℃下保存。
实施例2
按照实施例1的方法，采用AS1411、A20AS1411及T20AS1411适配体替换C20AS1411分别获得AS1411功能化PBNPs纳米酶、A20AS1411功能化PBNPs纳米酶及T20AS1411功能化PBNPs纳米酶。
实施例3
适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶催化效果验证如下：
在0.2M的醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝5.0)中，10μg/m L的PBNPs分别与500μM的TMB和1mM的H2O2溶液混合，在25℃条件下反应30min。使用紫外分光光度计检测上述体系在652nm处的紫外吸收值。
适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶光热转换评估步骤如下：
将0、5、10、20、40、80μg/m L的不同浓度的适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶暴露于808nm激光(3W/cm2)下600秒。为了研究光稳定性，80μg/m L的适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米酶用808nm激光在3W/cm2下照射600s，然后冷却600s，这个循环重复五次。为了比较适配体C20AS1411功能化与否对PBNPs光热效应的影响，用808nm激光在3W/cm2下照射H2O、PBNPs和适配体C20AS1411功能化PBNPs 600s。
MTT法测试细胞活性步骤如下：
将对数期A549细胞接种于96孔板。37℃培养过夜使细胞完全贴壁生长后，用含不同浓度的适配体C20AS1411功能化PBNPs及裸PBNPs的新鲜培养基替代旧细胞培养基，再孵育24小时。然后加入10μL MTT溶液(5mg/mL in PBS)孵育4h，将紫色甲瓒晶体溶解于100μLDMSO中，然后用酶标仪在490nm处测定其吸光度。
图2为10μg/m L的PBNPs的水溶液、10μg/m L的不同适配体(AS1411、A20AS1411、T20AS1411、C20AS1411)功能化PBNPs的水溶液催化TMB氧化H2O2的的紫外-可见吸收光谱图，可以看出适配体C20AS1411功能化之后的PBNPs纳米复合物在652nm处的吸收较未功能化的PBNPs明显增强，证明适配体C20AS1411功能化确实明显增强了PBNPs的类酶催化效果。
图3A为不同浓度的适配体C20AS1411功能化PBNPs的水溶液的升温效果图，数据结果说明随着适配体C20AS1411功能化PBNPs的浓度增加，升温效果更好。
图3B为适配体C20AS1411功能化PBNPs的光照稳定性图，得到的数据显示适配体C20AS1411功能化PBNPs每次照射能达到的温度具有一致性，降温至起始温度所需要的时间也具有一致性，表现出很好的光照稳定性。
图4为以MTT法经过808nm激光照射不同时间后，裸PBNPs、适配体C20AS1411功能化PBNPs纳米复合物对人体肺癌细胞活性的影响，可以看出A549细胞在没有激光照射的情况下用C20AS1411功能化PBNPs处理后仍保持80％以上的活力，表明它们在黑暗中的细胞毒性低。然而，在激光照射下则会引起显着的光毒性，表现出优异的PTT效果。

Claims (9)

1.一种DNA功能化PBNPs纳米酶，其特征在于：由DNA适配体通过配位络合修饰在普鲁士蓝纳米粒子上构成；
所述DNA适配体为A20AS1411、T20AS1411、C20AS1411中至少一种；
所述A20AS1411的序列号为：5’-AAA AAAAAAAAAAAAAAA AAG GTG GTGGTG GTTGTGGTGGTGGTG G-3’；
所述T20AS1411的序列号为：5’-TTT TTT TTTTTTTTTTTT TTG GTG GTGGTG GTTGTGGTGGTGGTG G-3’；
所述C20AS1411的序列号为：5’-CCC CCC CCCCCCCCCCCC CCG GTG GTGGTG GTTGTGGTGGTGGTG G-3’。
2.根据权利要求1所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶，其特征在于：所述普鲁士蓝纳米粒子为立方体形貌，且粒径在20～80nm范围内。
3.根据权利要求1或2所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶，其特征在于：所述DNA功能化PBNPs纳米酶的光热浓度范围为5～80μg/mL，808nm近红外激光功率密度范围为0 .5～3.0W/cm2。
4.权利要求1～3任一项所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶的制备方法，其特征在于：将Fe(NO3)3溶液缓慢加入至K4[Fe(CN)6]溶液中进行搅拌反应，得到普鲁士蓝纳米粒子，将普鲁士蓝纳米粒子与DNA适配体置于HEPES缓冲溶液体系中，进行避光孵育，即得。
5.根据权利要求4所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶的制备方法，其特征在于：将Fe(NO3)3溶液在20min内缓慢滴加至温度为55～65℃的K4[Fe(CN)6]溶液进行搅拌反应，直至反应液呈现亮蓝色，继续搅拌反应3～8min后，冷却到室温，离心分离，得到普鲁士蓝纳米粒子。
6.根据权利要求4所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶的制备方法，其特征在于：普鲁士蓝纳米粒子与DNA适配体的比例为1g:0 .5～5nmol。
7.根据权利要求4所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶的制备方法，其特征在于：所述HEPES缓冲溶液体系的pH为6 .0～9 .0，包含25～50mM HEPES、50～300mM NaCl以及2～10mMMgCl2。
8.根据权利要求4所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶的制备方法，其特征在于：所述避光孵育条件为：温度为4～37℃，时间为30～80min。
9.权利要求1～3任一项所述的一种DNA功能化PBNPs纳米酶制备靶向光热治疗剂的应用。
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