CN114620756B - 一种金-氧化铈纳米材料的制备方法及产品和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金‑氧化铈纳米材料的制备方法：1)将十六烷基三甲基溴化铵溶液，乙二胺四乙酸‑氨溶液，氯化铈溶液及双蒸水顺序加入金纳米棒溶液中，得到混合溶液；2)将步骤1)中的混合溶液进行水热反应，得到棒状金‑氧化铈纳米材料。本发明还公开了上述制备方法制得的金‑氧化铈纳米材料及在制备低功率近红外光激发下不过度受组织穿透深度影响的疾病治疗材料中的应用。本发明提供的金‑氧化铈纳米材料通过控制氧化铈壳厚度，显著提高近红外光激发下光生电子转移效率，具备良好的光催化效果、结构稳定性。其在非光照条件下具有良好的生物安全性，给与低功率光照下可以实现在肿瘤部位的高效治疗，具有良好的时空可控性。

Description

一种金-氧化铈纳米材料的制备方法及产品和应用
技术领域
本发明涉及金-氧化铈的制备领域，涉及一种金-氧化铈纳米材料的制备方法及产品和应用。
背景技术
癌症作为人类健康的杀手之一，长期威胁着人们的生命和健康。根据2020年癌症统计报告，全球新增病例2450万人，死亡960万人，癌症已成为造成人类死亡的重大疾病之一。目前，临床上基于癌症治疗的模式主要为外科手术切除以及放化疗手段，然而手术切除仍存在切除不干净的风险，往往伴随着肿瘤的复发与转移。由于传统的小分子化疗药物常面临体内循环时间短，靶向性较差等问题，难以富集在肿瘤部位发挥疗效，同时可能会引起严重的毒副作用及耐药性，严重影响了肿瘤的治疗效果及患者的生存质量。因此，针对肿瘤特性，开发新的癌症治疗模式以提高肿瘤治疗疗效、同时降低其毒副作用尤为重要。
活性氧在调节生物体的各项生理功能中起着至关重要的作用，其主要包括羟基自由基、超氧化物、单线态氧以及过氧化氢等活性物质。在生理水平下，活性氧作为重要的信号传导和代谢调节分子参与机体生长、适应及衰老的过程。然而，当活性氧水平达到细胞耐受的阈值，则会对细胞造成不可逆性的损伤。肿瘤微环境相比于正常组织具有较高的活性氧水平，同时肿瘤细胞内也存在较高的活性氧清除率以维持其平衡稳态。因此，相比于正常细胞，当活性氧水平超过细胞耐受阈值，肿瘤细胞对进一步增强的氧化应激更加敏感。在此基础上，基于活性氧介导的肿瘤治疗模式也受到了越来越多的关注。
相比于传统的肿瘤治疗模式，光学治疗手段具有诸多优势，如具有较小的侵入性，较低的毒副作用，以及高选择性。光动力学治疗是其中的一种，然而，光动力学治疗在临床上的适用仍具有一定的局限性，由于临床常用的光敏剂仍为有机分子，往往面临着稳定性及溶解度较差、低载药率以及未到达病灶部位过早的释放，未能实现较好的疗效。此外，光动力学治疗依赖于肿瘤部位的氧气去产生活性的单线态氧分子以杀伤肿瘤，然而，肿瘤部位常常面临的缺氧问题也限制了其疗效。光热治疗也是常用的一种光学治疗手段，其原理是通过利用材料的光热效应在肿瘤部位产生过高热以杀伤肿瘤细胞。然而，单一的光热治疗往往不能有效杀死肿瘤细胞，常面临肿瘤杀伤不彻底，产生转移等问题；此外，常需要提高激光功率以提高材料的光热效果。然而，高功率激光照射下，光热治疗所产生的过高热不可避免会对肿瘤周围正常组织产生一定的副作用(如组织坏死)。因此，光热治疗对激光强度的依赖性也造成了其肿瘤治疗的局限性。在光学治疗中，近红外光相比于可见光具有更好的组织穿透效果，且组织对光吸收基本可以消失，因此对肿瘤治疗有一定潜力。然而，如上所述，高能激光在肿瘤治疗过程中往往会对正常组织也产生一定的损伤。
因此，亟需开发一种肿瘤细胞杀伤效率高、体内生物安全性好的基于低功率近红外光激发的光学治疗的抗肿瘤纳米材料以提高肿瘤部位的氧化应激以增强抗深部肿瘤治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种金-氧化铈纳米材料的制备方法，通过控制氧化铈壳厚度，所得到的金-氧化铈纳米材料具备强的光吸收、光生电子转移效率、光催化性质以及良好的结构稳定性和生物安全性，可以在肿瘤部位实现低功率的近红外光激活的、不过度受组织深度影响的肿瘤治疗，并且在正常组织中保持良好的生物安全性。
本发明所提供的技术方案为：
本发明提供一种金-氧化铈纳米材料的制备方法(一种电子结构可调且具备稳定复合结构的金-氧化铈纳米材料的制备方法)，所述方法包括如下步骤：
S1、将十六烷基三甲基溴化铵溶液、乙二胺四乙酸-氨溶液、氯化铈溶液及双蒸水顺序加入金纳米棒溶液中，得到混合溶液；
S2、将步骤S1中的混合溶液进行水热反应，得到棒状金-氧化铈纳米材料。
本发明中乙二胺四乙酸-氨与氯化铈的络合产物表面带负电，通过静电吸附作用于表面带正电的金纳米棒，随后在水热反应中，络合产物缓慢水解、沉淀、并被体系中的溶解氧氧化，在金纳米棒表面沉积生成氧化铈纳米粒子以最终形成氧化铈壳层，最终得到棒状金-氧化铈纳米材料(STGC)。棒状金-氧化铈纳米材料长径约为89.66±20.95纳米，短径约为42.17±8.56纳米，壳层厚度约为8.99±1.34纳米。壳层的小尺寸氧化铈纳米材料表面暴露具备还原性质的三价铈及活性的氧空位，为其催化性能垫定材料化学基础。本发明中，金-氧化铈纳米材料通过精准调控氧化铈壳厚度以促进光生电子转移。此外，通过控制氧化铈壳层厚度，可保证在激光照射下，内部金纳米棒产生的热电子到表面氧化铈的转移效率的同时棒状金-氧化铈纳米材料在后续亲水性高分子修饰过程中材料结构的稳定性。因此，氧化铈壳层厚度的控制为棒状金-氧化铈纳米材料在生命体系中的光催化治疗应用奠定了基础。一方面，有效的电子转移可以提高表面三价铈及活性的氧空位的比例，增强催化性能；另一方面，其结构稳定性也为材料的催化性能稳定性、有效性和生物安全性作铺垫。
棒状金-氧化铈纳米材料的尺寸便于被肿瘤细胞摄取，且在被肿瘤细胞摄取后不显示明显细胞毒性。给予近红外光照射能够加快其与胞内(pH<7.4)高浓度的H2O2反应生成具有细胞毒性的羟基自由基(·OH)，同时促进其对氧气的还原以生成毒性的超氧阴离子(˙O2 -)，进而转换为毒性的单线态氧(1O2)和羟基自由基(·OH)，最终诱导肿瘤细胞凋亡。
本发明中所述十六烷基三甲基溴化铵，乙二胺四乙酸-氨，七水合氯化铈，双蒸水及金纳米棒的投料比为20～160mg：1～6mg：1～6mg：6～20ml：0.2～2mg，以控制其氧化铈壳厚度。
作为优选，所述十六烷基三甲基溴化铵，乙二胺四乙酸-氨，七水合氯化铈，双蒸水及金纳米棒的投料比为40～120mg：0.6～3mg：0.6～3mg：6～12ml：0.4～1.6mg。
本发明中所述水热反应的温度为70～120℃，反应时间为1～5h；优选所述水热反应的温度为90℃，反应时间为1～5h。
本发明中所述的金-氧化铈纳米材料的制备方法包括：对所述棒状金-氧化铈纳米材料进行两亲性高分子配体的修饰。使用两亲性高分子配体对棒状金-氧化铈纳米材料修饰，以替换其表面的十六烷基三甲基溴化铵，提高其生物相容性，得到水相分散的棒状金-氧化铈纳米材料。
作为优选，所述两亲性高分子配体为两亲性高分子聚乙二醇。
作为优选，所述两亲性高分子配体选自巯基-聚乙二醇、阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇、普朗尼克高分子、聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚乳酸-羟基乙酸聚乙二醇共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS1000)、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、透明质酸、明胶以及白蛋白等。
作为优选，所述两亲性高分子配体选自巯基-聚乙二醇和阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇。
作为优选，所述棒状金-氧化铈纳米材料与两亲性高分子的质量投料比为1:1～50。
本发明中所述两亲性高分子的修饰采用配体交换法。
作为优选，所述配体交换法包括：将棒状金-氧化铈纳米材料分散在水中，加入两亲性高分子，室温下搅拌过夜，离心后重新分散在水中得到两亲性高分子修饰的棒状金-氧化铈纳米材料。
本发明还提供一种如上述的制备方法制备得到的金-氧化铈纳米材料纳米材料。棒状金-氧化铈纳米材料长径为89.66±20.95纳米，短径约为42.17±8.56纳米，其中壳厚度为8.99±1.34纳米。
本发明还提供一种如上述的金-氧化铈纳米材料在在制备低功率近红外光激发下不过度受组织穿透深度影响的疾病治疗材料中的应用。
作为优选，所述疾病治疗材料包括低功率近红外光激发下不过度受组织穿透深度影响的深部肿瘤治疗材料。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明中的制备方法其反应体系温和，合成条件可控，成本很低，具有良好的临床转化潜力。
(2)本发明中所得到的金-氧化铈纳米材料通过控制氧化铈壳厚度，可实现良好的电子转移效率以及两亲性高分子配体修饰过程中/后的结构稳定性。
(3)本发明中所得到的金-氧化铈纳米材料通过引入近红外激光，可以在肿瘤部位引起特异性毒性激活以实现肿瘤高效治疗，具有良好的时空可控性；在非光照情况下无明显细胞毒性以确保其良好的生物安全性。
(4)本发明中所得到的金-氧化铈纳米材料具有良好的光催化效果，可在低功率(50mW cm-2)下近红外激光照射下实现肿瘤的光催化治疗。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1制备的棒状金-氧化铈纳米材料的TEM图；
图2为实施例1制备的棒状金-氧化铈纳米材料的XPS图；
图3为实施例1制备的棒状金-氧化铈纳米材料的XRD图；
图4为实施例1制备的棒状金-氧化铈纳米材料的i-t曲线图；
图5为实施例1中的棒状金-氧化铈纳米材料产生在无光照条件下产生活性氧的效率评价图；
图6为实施例1中的棒状金-氧化铈纳米材料产生在低功率(50mW cm-2)近红外光照条件下产生活性氧的效率评价图；
图7为实施例1中棒状金-氧化铈纳米材料的乳腺癌细胞摄取图；
图8为实施例1中的棒状金-氧化铈纳米材料在非光照和低功率(50mW cm-2)近红外光照射下对肿瘤细胞的细胞毒性评价图；
图9为实施例1中棒状金-氧化铈纳米材料在低功率(50mW cm-2)近红外光照射下的体内抑瘤效果评价图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)将82mg十六烷基三甲基溴化铵、1.1mg乙二胺四乙酸-氨，1.3mg七水合氯化铈以及0.8mg金纳米棒分散于9ml蒸馏水中，轻轻震荡混合均匀。
(2)将步骤(1)中的混合物转移到15ml体积的高压水热釜中，加热至90℃，反应2h后，将水热釜取出冷却至室温，离心收集沉淀，离心得到棒状金-氧化铈纳米材料(STGC)，收集并分散到蒸馏水中。
分别对棒状金-氧化铈纳米材料进行TEM和XPS表征，TEM表征如图1所示，所合成的棒状金-氧化铈纳米材料长径为89.66±20.95纳米，短径约为42.17±8.56纳米，其中壳厚度为8.99±1.34纳米。XPS表征如图2所示，证明所合成的金-氧化铈纳米材料中三价铈和四价铈共存。XRD表征如图3所示，证明所合成的金-氧化铈纳米材料为多晶结构。
(3)将棒状金-氧化铈纳米材料和巯基-聚乙二醇高分子，阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇高分子(1：10：10，g/g)分散在水中，搅拌12h进行表面配体交换，高速离心去除多余的表面活性剂。
实施例2
(1)将82mg十六烷基三甲基溴化铵、1.1mg乙二胺四乙酸-氨，1.3mg七水合氯化铈以及0.8mg金纳米棒分散于9ml蒸馏水中，轻轻震荡混合均匀。
(2)将步骤(1)中的混合物转移到15ml体积的高压水热釜中，加热至90℃，反应3h后，将水热釜取出冷却至室温，离心收集沉淀，离心得到棒状金-氧化铈纳米材料(STGC)，收集并分散到蒸馏水中。
分别对棒状金-氧化铈纳米材料进行TEM和XPS表征，TEM表征显示所合成的棒状金-氧化铈纳米材料长径为89.66±20.95纳米，短径约为42.17±8.56纳米，其中壳厚度为8.99±1.34纳米。XPS表征证明所合成的金-氧化铈纳米材料中三价铈和四价铈共存。XRD表征证明所合成的金-氧化铈纳米材料为多晶结构。
(3)将棒状金-氧化铈纳米材料和巯基-聚乙二醇高分子，阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇高分子(1：10：10，g/g)分散在水中，搅拌12h进行表面配体交换，高速离心去除多余的表面活性剂。
实施例3
(1)将82mg十六烷基三甲基溴化铵、2.2mg乙二胺四乙酸-氨，2.4mg七水合氯化铈以及0.8mg金纳米棒分散于9ml蒸馏水中，轻轻震荡混合均匀。
(2)将步骤(1)中的混合物转移到15ml体积的高压水热釜中，加热至90℃，反应2h后，将水热釜取出冷却至室温，离心收集沉淀，离心得到棒状金-氧化铈纳米材料(STGC)，收集并分散到蒸馏水中。
分别对棒状金-氧化铈纳米材料进行TEM和XPS表征，TEM表征显示所合成的棒状金-氧化铈纳米材料长径为89.66±20.95纳米，短径约为42.17±8.56纳米，其中壳厚度为8.99±1.34纳米。XPS表征证明所合成的金-氧化铈纳米材料中三价铈和四价铈共存。XRD表征证明所合成的金-氧化铈纳米材料为多晶结构。
(3)将棒状金-氧化铈纳米材料和巯基-聚乙二醇高分子，阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇高分子(1：10：10，g/g)分散在水中，搅拌12h进行表面配体交换，高速离心去除多余的表面活性剂。
实施例4
(1)将82mg十六烷基三甲基溴化铵、1.1mg乙二胺四乙酸-氨，1.3mg七水合氯化铈以及0.8mg金纳米棒分散于9ml蒸馏水中，轻轻震荡混合均匀。
(2)将步骤(1)中的混合物转移到15ml体积的高压水热釜中，加热至90℃，反应2h后，将水热釜取出冷却至室温，离心收集沉淀，离心得到棒状金-氧化铈纳米材料(STGC)，收集并分散到蒸馏水中。
分别对棒状金-氧化铈纳米材料进行TEM和XPS表征，TEM表征显示所合成的棒状金-氧化铈纳米材料长径为89.66±20.95纳米，短径约为42.17±8.56纳米，其中壳厚度为8.99±1.34纳米。XPS表征证明所合成的金-氧化铈纳米材料中三价铈和四价铈共存。XRD表征证明所合成的金-氧化铈纳米材料为多晶结构。
(3)将棒状金-氧化铈纳米材料和巯基-聚乙二醇高分子，阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇高分子(1：20：20，g/g)分散在水中，搅拌24h进行表面配体交换，高速离心去除多余的表面活性剂。
性能试验
(1)光电性能评价
将1.5μl萘芬溶液、10μl异丙醇溶液、棒状金-氧化铈纳米材料(实施例1制备，8μg)混合，滴于玻碳电极上以制备棒状金-氧化铈纳米材料修饰的工作电极。
通过电化学工作站观察棒状金-氧化铈纳米材料在给光/不给光条件下的电流曲线，以探究光照条件下金-氧化铈纳米材料的电子转移情况，结果如图4所示，给光条件下电流明显增加，表明金-氧化铈纳米材料的具有良好的光生电子转移性能。
(2)活性氧体外评价
(2.1)将20μl TMB二甲基亚砜溶液(50mM)、20μl H2O2溶液(1M)、棒状金-氧化铈纳米材料(实施例1制备，8μg)分散在醋酸/醋酸钠缓冲液(pH＝5.0)中。
通过紫外-可见分光光度计在不同时间(0、3、5、7、10、和20min)研究金-氧化铈纳米材料的活性氧产率，结果如图5所示，TMB的吸光度升高表明棒状金-氧化铈纳米材料具备一定的活性氧产率。
(2.2)将20μl TMB二甲基亚砜溶液(50mM)、20μl H2O2溶液(1M)、棒状金-氧化铈纳米材料(实施例1制备，8μg)分散在醋酸/醋酸钠缓冲液(pH＝5.0)中。
将棒状金-氧化铈纳米材料给与低功率(50mW cm-2)近红外激光照射，通过紫外-可见分光光度计在不同时间(0、3、5、7、10、和20min)研究棒状金-氧化铈纳米材料的活性氧产率，结果附图6所示，TMB的吸光度显著升高表明光照下棒状金-氧化铈纳米材料具备相比于不光照情况的有明显且升高的活性氧产率。
(2.3)由于图5和6比较可知，光照下棒状金-氧化铈纳米材料升高的三价铈和氧空位对与H2O2和O2反应并产生活性氧的过程十分关键。
(3)乳腺癌细胞摄取能力评价
选取实施例1制备得到的棒状金-氧化铈纳米材料分散在水溶液中得到一定浓度的样品(7.5μg/ml)。取对数生长期的乳腺癌细胞(4T1细胞)接种于共聚焦皿中，并在含有10％胎牛血清的1640培养液中于37℃在潮湿和5％CO2培养箱中培养。细胞贴壁12h后，用棒状金-氧化铈纳米材料(7.5μg/ml)与细胞共孵育(1h，4h，8h及12h)。随后进行溶酶体，细胞核染色，用PBS洗涤后，在显微镜下个观察。结果如图7所示，棒状金-氧化铈纳米材料能够被乳腺癌细胞有效摄取，且具有时间依赖性。
(4)对乳腺癌细胞系的细胞毒性评价
取对数生长期的乳腺癌细胞(4T1细胞)，用新鲜的1640培养基将细胞密度调至1×104cells/ml，接种于96孔扳内(200μl/well)，于37℃，5％CO2的培养箱内培养。细胞贴壁培养12h后换成Au浓度在0、2.25、3.38、5.06、7.59及11.39μg/ml的棒状金-氧化铈纳米材料(按照本实施例3方法制得)。继续培养20h，吸出培养液并用200μl PBS洗。然后向96孔扳内加入MTT溶液(200μl/well)，于37℃下共同孵育1～4h，吸出培养液，加入200μl DMSO，震荡摇匀后，测定其光密度OD值；对于光照组，细胞贴壁培养12h后换成Au浓度在0,3.13,6.25,12.5,25.0及50.0μg/ml的棒状金-氧化铈纳米材料(按照本实施例1方法制得)。共孵育培养8h，吸出培养液并用近红外光照射5min，继续培养12h，吸出培养液并用200μl PBS洗。然后向96孔扳内加入MTT溶液(200μl/well)，于37℃下共同孵育1～4h，吸出培养液，加入200μlDMSO，震荡摇匀后，测定其光密度OD值。
数据处理，利用酶标仪相应软件进行数据处理，计算每一种样品4个孔OD值的平均值，利用平均值按如下公式计算细胞成活率(Cell Viability％)。
细胞成活率％＝样品组OD值的平均值/空白对照组OD值的平均值×100％(CellViability％＝ODsample/ODcontrol×100％)
结果见图8。由图8可知棒状金-氧化铈纳米材料在低功率(50mW cm-2)近红外光照射下具备高细胞毒性，且呈浓度依赖性细胞毒性，而在非光照条件下无明显细胞毒性。可见，棒状金-氧化铈纳米材料在到达肿瘤细胞时，给与近红外光照射有高毒性，在非光照情况下较为安全。
(4)对乳腺癌细胞系的细胞毒性评价
将二十只裸鼠随机分为4组，每组5只。分别为PBS(非光照组)，PBS(光照组)，棒状金-氧化铈纳米材料(按照本实施例1方法制得)(非光照组)和棒状金-氧化铈纳米材料(按照本实施例1方法制得)(光照组)，进行瘤内给药。对于光照组，在给药后给与低功率(50mWcm-2)近红外激光照射5min。每隔一天测量肿瘤体积(V)，计算公式为：V＝L×W2/2，W和L分别为肿瘤最宽和最长的径线长度。使用肿瘤体积与原始体积对比来监测肿瘤体积变化。
结果如图9，可知棒状金-氧化铈纳米材料在给与低功率(50mW cm-2)近红外激光照射下能够显著抑制肿瘤生长。
以上所述实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改，补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种金-氧化铈纳米材料在制备低功率近红外光激发下深部肿瘤治疗材料中的应用，其特征在于，所述低功率为50 mW cm-2，
所述金-氧化铈纳米材料的制备方法包括如下步骤：
S1、将十六烷基三甲基溴化铵溶液、乙二胺四乙酸-氨溶液、氯化铈溶液及双蒸水顺序加入金纳米棒溶液中，得到混合溶液；
S2、将步骤S1中的混合溶液进行水热反应，得到棒状金-氧化铈纳米材料；
所述氯化铈溶液为七水合氯化铈溶液，所述十六烷基三甲基溴化铵、乙二胺四乙酸-氨、七水合氯化铈、双蒸水及金纳米棒的投料比为20～160 mg:1～6 mg:1～6 mg:6～20ml:0.2～2 mg；
所述水热反应的温度为70～120 ℃，反应时间为1～5 h；
所述棒状金-氧化铈纳米材料长径为89.66 ± 20.95纳米，短径为42.17 ± 8.56纳米，壳层厚度为8.99 ± 1.34纳米；
所述方法还包括对所述金-氧化铈纳米材料进行两亲性高分子聚乙二醇的修饰；所述修饰采用配体交换法；所述两亲性高分子聚乙二醇选自巯基-聚乙二醇和阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇；所述棒状金-氧化铈纳米材料与两亲性高分子聚乙二醇的质量投料比为1:1～50；所述巯基-聚乙二醇和阿伦磷酸盐修饰的聚乙二醇的质量投料比为1:1。
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