CN110755617B - 一种层状双氢氧化物纳米载药复合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种层状双氢氧化物纳米载药复合物及其制备和应用，所述复合物通过在Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片依次修饰NH2‑PEG‑COOH，负载热休克蛋白抑制剂17AAG，获得。本发明的反应条件温和，易于操作，具有产业化实施的前景。
Description
技术领域
本发明属于载药复合物材料及其制备和应用领域，特别涉及一种层状双氢氧化物纳米载药复合物及其制备和应用。
背景技术
最近，新纳米材料和纳米技术的快速发展引起了肿瘤有效治疗的研究热潮。在各种治疗策略中，光热疗法(PTT)近年来得到了广泛的探索由于其微创特征和较少的副作用。与常规化学疗法和放射疗法相比，NIR触发的PTT显示出更少的副作用，因为在黑暗中那些光吸收剂没有毒性，并且由于光辐射参数(例如，持续时间，功率密度，位置)可以精确控制，因此具有很好的治疗特性。不幸的是，考虑到光的有限组织穿透，对大肿瘤的内部部分或深度部位提供足够的加热是不现实的，肿瘤细胞可能在PTT后存活，并在以后扩散到其他器官。另一方面，强激光下肿瘤的高温消融可能导致肿瘤附近正常器官的加热损伤，这是由于激光引起的非特异性加热和热扩散。因此，开发在低温加热下有效破坏肿瘤细胞的PTT策略对于该光学癌症治疗方法的未来临床转化将具有重要价值。
此外，目前报道的一些光热剂具有成本高，光热稳定性相对较低，光热转换效率差和潜在的毒副作用等缺点。因此，有必要找到一种低成本，更好的生物安全性的光热材料。
最近，由于其理想的物理和化学性质，许多2D纳米材料被广泛用于生物医学中纳米器件或纳米药物的开发。例如，石墨烯，过渡金属二硫化物(TMDs)，具有超薄结构的六方氮化硼(h-BN)，和黑磷(BP)已经被探索作为载药的载体，其在癌症治疗中表现出优异的性能。此外，具有强近红外(NIR)光学吸收的一些2D纳米材料(例如，石墨烯，TMD和BP) 可用作光热或光动力剂。尽管一些2D纳米材料被用作PTT中使用的光吸收剂在较低的激光功率密度下已经取得了令人鼓舞的治疗效果，但几乎没有关于使用光热效果不是特别优异的二维材料用于低温光热治疗的报道。此外，之前报道的超薄2D纳米材料主要基于“自上而下”的机械剥离策略，该策略显示出对粒径，厚度，形态和均匀性的控制方面的困难。
热休克蛋白(Hsp)是一种被证明可激活肿瘤防御机制的因子，在肿瘤细胞热耐受性中起着关键作用。最近，刘等人报道了负载藤黄酸(GA)的聚合物用于抑制Hsp90，在低温条件下可以有效抑制癌细胞。但是，还没有将光热效果不理想的的光热材料和热休克蛋白抑制剂结合起来形成新的纳米平台用于肿瘤的低温光热治疗的报道。
作为典型的2D纳米材料，层状双氢氧化物(LDHs)可表示为[M2+ 1-xM3+x(OH)2](An-)x/n×mH2O，其中M2+和M3+为二价和三价金属阳离子分布在边缘共享的MO6八面体主体层中，An-是一种可交换的夹层阴离子。由于独特的二维结构，主体层和层间阴离子的多功能性，LDHs纳米材料已被广泛研究用于控制基因和药物释放的药物输送系统，显示出生物相容性和被动靶向的优势。尽管LDHs散装材料在生物医学应用中取得了进展，LDHs超薄纳米片作为多模式治疗诊断载体用于低温光热治疗尚未得到证实。
CN 108926711 A公开了一种红外光控释载药平台及其制备方法和应用，它的缺陷在于制备过程复杂不利于大规模生产，而且所选用的金纳米棒造价昂贵，也不利于其生产应用，此外，它的药物控释只是单纯的利用近红外光来控制释放药物，而本专利的药物释放具有 pH/NIR双响应性，另外，它的光热升温曲线，温度可以升高到52℃，这个温度过高，容易对肿瘤周围的正常组织造成损伤，而本发明中将HSP90抑制剂17AAG负载在Mn2+掺杂的MLDH纳米片上，形成一种可用于癌症低温光热PTT的新纳米平台，克服了目前肿瘤光热治疗中一些光热材料在近红外激光照射下产生的温度过高对肿瘤周围正常组织造成损伤的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种层状双氢氧化物纳米载药复合物及其制备和应用，克服了目前肿瘤光热治疗中一些光热材料在近红外激光照射下产生的温度过高对正常组织造成损伤的缺陷以及现有的控释载药平台制作过程繁杂，造价昂贵不利于规模化生产应用和药物控释方法单一，不能有效的控制释放药物的缺陷，本发明中将HSP90抑制剂17AAG 负载在Mn2+掺杂的MLDH纳米片上，形成一种可用于癌症低温光热PTT的新纳米平台。
本发明的一种层状双氢氧化物纳米复合物，所述复合物通过在Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片依次修饰NH2-PEG-COOH，负载热休克蛋白抑制剂17AAG，获得。
所述Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片的结构式如图9所示。
所述Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片的厚度为1.8-2.0nm；17AAG的分子量为 0.585KDa。
本发明的一种层状双氢氧化物纳米复合物的制备方法，包括：
(1)Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片溶解在水中，加入NH2-PEG-COOH，超声，磁力搅拌反应，得到MLDH-PEG；
(2)将MLDH-PEG和热休克蛋白抑制剂17AAG在超纯水混合，磁力搅拌反应，离心，透析，冷冻干燥，即得层状双氢氧化物纳米复合物。
上述制备方法的优选方式如下：
所述步骤(1)中MLDH和NH2-PEG-COOH的质量比为1:5-1:8。
所述步骤(1)中超声的时间为15-30min；磁力搅拌反应的时间为10-12h，反应温度为25-30℃。
所述步骤(1)中Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片具体由下列方法制备：
将Mg(NO3)2·6H2O，Al(NO3)3·9H2O和Mn(NO3)2·4H2O溶解在去离子水中得溶液A；将NaNO3溶于甲酰胺的去离子水中得到溶液B；NaOH溶于水中得到溶液C；
然后将溶液A和溶液C加入到溶液B中，同时在80℃下搅拌30min，离心，透析(3kDa)以除去甲酰胺，得到Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片。
所述Mg(NO3)2·6H2O、Al(NO3)3·9H2O和Mn(NO3)2·4H2O的摩尔质量比为2： 1：0.1；溶液B中0.005mol/L；溶液C的浓度为0.15mol/L；溶液A、溶液B、溶液C的体积比为4:4:3。
所述步骤(2)中MLDH-PEG和17AAG的质量比为2:1-1:4。
所述步骤(2)中磁力搅拌反应的时间为10-12h。
本发明提供一种所述层状双氢氧化物纳米复合物在制备肿瘤低温光热治疗药物中的应用。
本发明制得的MLDH-PEG(17AAG)进行药物释放实验的方法，包括：
(a)配制17AAG的磷酸缓冲溶液及醋酸缓冲溶液，于紫外分光光度计中检测最大吸收值，并拟合两种pH环境下的17AAG标准曲线；
(b)将MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料溶于缓冲溶液中，置于两个透析袋中，然后分别将透析袋放入两种pH值中振荡一定时间，于不同时间点取样，并补充缓冲液，得到 pH响应药物释放曲线。
(c)将MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料溶于醋酸盐缓冲溶液中，置于透析袋中，然后分别用不同功率照射一定时间内，于不同时间点取样，并补充缓冲液，得到近红外光热响应药物释放曲线。
所述步骤(a)中磷酸缓冲溶液的pH值为7-7.5；醋酸缓冲溶液的pH值为5-6。
所述步骤(a)中所述17AAG标准曲线17AAG浓度为0.0015～0.05mg/mL。
所述步骤(b)中两种pH值分别为：pH值为7-7.4的磷酸缓冲溶液、pH值为5-6的醋酸缓冲溶液；振荡时间为24h-72h，体积均为50mL。
所述步骤(b)中药物释放所需的MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料为1～4mg。
所述步骤(c)中药物释放所需的MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料为1～4mg，醋酸缓冲溶液的pH值为5-6；激光的波长为808nm，照射功率1.0-2.0W/cm2，照射时间为1-5min；振荡时间为24h-72h，体积均为50mL。
将上述MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料对4T1细胞进行检测，验证其生物相容性及低温光热治疗效果。
细胞实验所需的MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料里17AAG的浓度为0.25-4μM。
有益效果
(1)本申请中发现Mn2+掺杂的MLDH纳米片具有一定的光热效应，将HSP90抑制剂17AAG 负载在Mn2+掺杂的MLDH纳米片上，形成一种可用于癌症低温光热PTT的新纳米平台。
(2)为了实现高治疗效果，制备Mn2+掺杂的LDH以便提供一个具有有效载荷和低温PTT 的多功能纳米平台，在本发明的设计中，HSP90抑制剂17AAG通过静电相互作用加载到Mn2+掺杂的LDH上(如图1所示)。此外，还可以通过疏水相互作用容易地引入 NH2-PEG-COOH，以赋予纳米颗粒更好的循环性能。制备的MLDH-PEG(17AAG)纳米颗粒表现出pH/NIR响应分子释放性质。在弱酸性pH(<6.0)下，负载的17AAG可根据需要释放，这可能是由于弱酸性环境破坏了17AAG和MLDH纳米复合材料之间的静电相互作用。此外，近红外激光照射还可以促进17AAG的释放，这可能是由于MLDH所产生的高温导致 17AAG和MLDH纳米复合物之间的相互作用减弱。随后，所释放的17AAG诱导Hsp90的下调，从而逆转肿瘤细胞的热耐受性。同时，MLDH可以在相对低的温度(例如，41℃)下引起有效的癌细胞凋亡，以实现低温光热疗法的目的。这种具有生物相容性，pH/NIR响应性药物释放和低温光热效应的MLDH-PEG(17AAG)纳米平台是用于精准癌症治疗的潜在的纳米平台。
(3)本发明的MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料药物装载量高，能够长效缓释，且具有 pH及近红外光双响应药物释放能力，在较低pH值环境下释放率高，适合肿瘤组织的微环境；且在较低功率的激光照射下产生过高热促进药物释放，具有肿瘤长效缓释的潜力。
(4)本发明的方法简单，反应条件温和，易于操作，具有产业化实施的前景。
(5)本发明得到的纳米颗粒具有较好的水分散性，一定的光热转换效果及生物相容性，所负载的热休克蛋白抑制剂可以下调HSP90的表达，降低肿瘤细胞的热耐受性，具有应用于肿瘤低温光热治疗的的前景。
附图说明
图1为实施例1中合成的层状双氢氧化物纳米片的TEM图谱；
图2为实施例2中产物载药前后的紫外图谱；
图3为实施例3中合成各部分产物的Zeta电势变化；
图4为实施例3中MLDH的水动力学直径变化；
图5为实施例4中负载17AAG的MLDH-PEG在不同条件的体外释放行为；
图6为实施例5中不同条件下MLDH纳米复合材料的体外光热效果；其中(a)表示在激光照射功率为1.0W/cm2时，不同浓度的MLDH水溶液及对照组水溶液的升温曲线；(b)表示浓度为1.0mg/mL时，不同激光照射功率下MLDH水溶液的升温曲线；
图7为实施例6中不同浓度梯度下不同处理组材料对4T1细胞的MTT细胞毒性结果；
图8为实施例1中的MLDH纳米片在NH2-PEG-COOH修饰前(a)和修饰后(b)的载体在水中的分散效果；
图9为Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片的结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。本发明中所涉及使用的实验试剂如下表所示。
表1实验试剂
实施例1
(1)将Mg(NO3)2·6H2O(0.0004mol)，Al(NO3)3·9H2O(0.00019mol)和Mn(NO3)2·4H2O(0.00002mol)溶解在去离子水(40mL)中制得溶液A ；
(2)将NaNO3(0.0002mol)溶于40mL含25％甲酰胺的去离子水中得到溶液B；
(3)将NaOH(0.0045mol)溶于去离子水(30mL)中得到溶液C。
(4)将步骤1制备的溶液A和步骤3制备的溶液C缓慢加入到步骤2制备的溶液B中，同时在80℃下搅拌30分钟，8000rpm离心得到MLDH纳米片，然后进一步透析(3kDa)以除去甲酰胺；
(5)将步骤4制备的MLDH混合溶解在水中并加入NH2-PEG-COOH，其中MLDH和 NH2-PEG-COOH的质量比为1:5，超声20min，磁力搅拌12h，8000rpm离心后，冻干得到 MLDH-PEG。
对本实施例制得的MLDH纳米片进行形貌表征，TEM图谱结果如图1所示，可以看出单层双氢氧化物纳米片的厚度在1.8-2.0nm之间。
本实施例NH2-PEG-COOH修饰前后的载体在水中的分散效果如图8所示，可知本发明得到的纳米颗粒具有较好的水分散性。
实施例2
(1)将Mg(NO3)2·6H2O(0.0004mol)，Al(NO3)3·9H2O(0.00019mol)和Mn(NO3)2·4H2O(0.00002mol)溶解在去离子水(40mL)中制得溶液A；
(2)将NaNO3(0.0002mol)溶于40mL含25％甲酰胺的去离子水中得到溶液B；
(3)将NaOH(0.0045mol)溶于去离子水(30mL)中得到溶液C。
(4)将步骤1制备的溶液A和步骤3制备的溶液C缓慢加入到步骤2制备的溶液B中，同时在80℃下搅拌30分钟，8000rpm离心得到MLDH纳米片，然后进一步透析(3kDa)以除去甲酰胺；
(5)将步骤(4)得到的5mg MLDH溶解在20mL水中并加入15mg NH2-PEG-COOH，超声20 min，磁力搅拌12h，8000rpm离心后，冻干得到MLDH-PEG。
(6)将步骤(5)得到的的MLDH-PEG和17AAG按质量比1:1在20mL超纯水中混合，磁力搅拌12h，离心，透析，冷冻干燥，得到MLDH-PEG(17AAG)。
对本实施例制得的各级产物进行结构确证，MLDH-PEG载体载药前后的紫外图谱如图2 所示，可以证明药物负载到产物载体上。
实施例3
(1)将Mg(NO3)2·6H2O(0.0004mol)，Al(NO3)3·9H2O(0.00019mol)和Mn(NO3)2·4H2O(0.00002mol)溶解在去离子水(40mL)中制得溶液A ；
(2)将NaNO3(0.0002mol)溶于40mL含25％甲酰胺的去离子水中得到溶液B；
(3)将NaOH(0.0045mol)溶于去离子水(30mL)中得到溶液C。
(4)将步骤(1)制备的溶液A和步骤(3)制备的溶液C缓慢加入到步骤(2)制备的溶液B中，同时在80℃下搅拌30分钟，8000rpm离心得到MLDH纳米片，然后进一步透析(3kDa)以除去甲酰胺；
(5)将步骤(4)得到的10mg MLDH溶解在20mL水中并加入50mg NH2-PEG-COOH，超声20 min，磁力搅拌12h，8000rpm离心后，冻干得到MLDH-PEG。
(6)将本发明的MLDH-PEG和17AAG分别按照质量比2:1、1:1、1:2、1:4在超纯水中混合，磁力搅拌反应12h，离心，透析，冷冻干燥，得到不同载药量的MLDH-PEG(17AAG)。
对本实施例合成产物进行理化性能测试，MLDH纳米片、MLDH-PEG和MLDH-PEG(17AAG)的Zeta电位变化结果如图3所示，MLDH的水动力学直径变化结果如图4所示，通过Zeta电位和DLS的检测可以证明材料已成功合成。
计算本实施例制得的MLDH-PEG的药物负载效率，结果如表2所示，可知本发明的MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料药物装载量较高，最高可达146.26％，高于一般的药物递送载体40％左右。对合成的产物进行理化性能测试，如图3、图4所示，通过Zeta电位和 DLS的检测可以证明材料已成功合成。
表2 MLDH-PEG的药物负载效率
实施例4
MLDH-PEG负载17AAG的载药体系进行药物释放实验的方法：
(1)配制17AAG磷酸缓冲溶液及醋酸缓冲溶液，于紫外分光光度计中检测最大吸收值，并拟合两种pH环境下(5.8,7.4)的17AAG标准曲线；
(2)将3mg MLDH-PEG载药复合材料溶于3mL缓冲溶液中，置于两个透析袋中，然后分别将透析袋置于pH 5.8和pH 7.0的缓冲溶液中振荡，于不同时间点取样，补充新鲜缓冲液，得到pH响应药物释放曲线。
(3)将3mg MLDH-PEG载药复合材料分别溶于3mL不同pH缓冲溶液(5.8和7.4)中，置于透析袋中，然后分别用808nm,1W/cm2的激光照射5min，随后置于摇床中振荡，与不同的时间点取样检测，并补充缓冲液，得到近红外光热响应药物释放曲线。
17AAG在两种pH环境下及有无近红外激光照射条件下的释放曲线如图5所示。可见不同pH下药物释放存在显著差异，且近红外激光照射可显著提高药物的释放，肿瘤组织较正常组织细胞相比其pH要低，该载药材料的释放正好符合这一特性。表明该载药复合材料是一种可以用于肿瘤治疗的pH/光多重刺激响应型药物载体。
实施例5
本发明的MLDH-PEG的光热效果研究：
(1)将材料MLDH-PEG配成浓度分别为0.4，0.6，0.8，1.0mg/mL的溶液，然后在1.0W/cm2的激光照射功率密度下，测试5min时间内不同浓度同一照射功率下溶液的温度变化。
(2)将材料配成浓度为1mg/mL的溶液，然后在不同的激光照射功率下，测试同一浓度不同功率下材料的光热效果。
纳米复合材料的体外光热效果如图6所示，其中图6a为在同一激光照射功率不同浓度的光热效果图，图6b为同一浓度不同激光照射功率下的光热效果图，可知不同浓度，同一激光照射功率的情况下，浓度越大，5min内溶液的温度升高越快；同一浓度，不同激光照射功率的情况下，激光照射功率越大，5min内温度升高的越快。结果表明，Mn2+掺杂的层状双氢氧化物纳米复合物具有一定的的光热效果，具有应用于肿瘤低温光热治疗的潜力。
实施例6
将本发明的MLDH-PEG(17AAG)载药复合材料对4T1细胞进行检测，验证其生物相容性性及低温光热治疗效果：
(1)在96孔细胞培养板中种入4T1细胞，每孔细胞密度大约为10,000个，并补足每孔 200μL的培养液，在5％CO2的条件下于培养箱中培养24h。
(2)第二天倒掉旧培养基，加入含有不同浓度的17AAG、MLDH和MLDH(17AAG), MLDH+NIR,MLDH(17AAG)+NIR的20μL的PBS溶液，并补足180μL新鲜培养基，使每孔总体积仍为200μL，孵育24h。
(3)孵育24h后，每孔加20μL的0.5％的MTT溶液和180μL培养液，置37℃恒温箱中静止4h，吸去孔内培养液，并添加200μL DMSO，置摇床上避光低速振荡15-20min，使用酶联免疫检测仪570nm处各孔的紫外吸收值。
载药复合物及纯药17AAG对4T1细胞的MTT分析结果如图7所示，可知17AAG浓度在5μM的情况下对细胞产生了较大的毒性。进一步验证复合载药材料对细胞的杀伤作用与其中的17AAG浓度有关。此外，在近红外激光照射下，MLDH-PEG(17AAG)处理的细胞组存活率最低，说明该复合材料具有较好的低温光热治疗效果。同时对药物载体进行了MTT 检测，与载药复合物中17AAG浓度相同的载体材料均不产生细胞毒性，细胞活力都在95％以上，也验证了材料具有良好的生物相容性，可应用于生物医学领域。
在专利CN 108926711 A中所制备的红外光控释载药平台溶液在600s内温度可以达到 52℃，温度过高容易对肿瘤周围的正常组织产生损伤，并且专利CN 108926711 A中是通过调节金纳米棒的覆盖率来调节红外光控释的效果，这个并不容易控制，而本发明所制备的纳米复合物MLDH水溶液在300s内温度达到43℃，在肿瘤部位由于热休克蛋白(HSP90)抑制剂 17AAG的作用，降低了肿瘤细胞的热耐受性，所以在43℃时可以有效杀死肿瘤细胞，又有效避免了因温度过高对肿瘤周围的正常组织产生损伤，而且本发明的纳米复合物本身就具有一定的光热效果，可以通过控制纳米复合物的浓度以及激光照射的功率大小来精准控制肿瘤部位的温度以及化疗药物的释放从而杀死肿瘤细胞。
Claims (8)
1.一种层状双氢氧化物纳米复合物，其特征在于，所述复合物通过在Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片依次修饰NH2-PEG-COOH，负载热休克蛋白抑制剂17AAG，获得；其中所述Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片具体由下列方法制备：
将Mg(NO3)2·6H2O，Al(NO3)3·9H2O和Mn(NO3)2·4H2O溶解在去离子水中得溶液A；将NaNO3溶于甲酰胺的去离子水中得到溶液B；NaOH溶于水中得到溶液C；
然后将溶液A和溶液C加入到溶液B中，同时在80℃下搅拌30min，离心，透析，得到Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片。
2.根据权利要求1所述复合物，其特征在于，所述Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片的厚度为1.8-2.0nm；17AAG的分子量为0.585KDa。
3.一种层状双氢氧化物纳米复合物的制备方法，包括：
(1)Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片溶解在水中，加入NH2-PEG-COOH，超声，磁力搅拌反应，得到MLDH-PEG；其中Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片具体由下列方法制备：将Mg(NO3)2·6H2O，Al(NO3)3·9H2O和Mn(NO3)2·4H2O溶解在去离子水中得溶液A；将NaNO3溶于甲酰胺的去离子水中得到溶液B；NaOH溶于水中得到溶液C；然后将溶液A和溶液C加入到溶液B中，同时在80℃下搅拌30min，离心，透析，得到Mn2+掺杂的层状双氢氧化物MLDH纳米片；
(2)将MLDH-PEG和热休克蛋白抑制剂17AAG在超纯水混合，磁力搅拌反应，离心，透析，冷冻干燥，即得层状双氢氧化物纳米复合物。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中MLDH和NH2-PEG-COOH的质量比为1:5-1:8。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中超声的时间为15-30min；磁力搅拌反应的时间为10-12h，反应温度为25-30℃。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中Mg(NO3)2·6H2O、Al(NO3)3·9H2O和Mn(NO3)2·4H2O的摩尔质量比为2：1：0.1。
7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中MLDH-PEG和17AAG的质量比为2:1-1:4。
8.一种权利要求1所述层状双氢氧化物纳米复合物在制备肿瘤低温光热治疗药物中的应用。
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| CN103755714A (zh) * | 2014-01-27 | 2014-04-30 | 福州大学 | 一种酞菁-水滑石复合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110755617A (zh) | 2020-02-07 |
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