CN114507228A - 一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，涉及东莨菪碱单体提取分离技术领域。该方法中：将三分三粗粉与溶剂混合，超临界萃取，得到萃取液A，再加入氨水，调节pH至9‑10，用氯仿萃取，得到萃取液B，然后加入稀硫酸反应30‑40min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，得到萃取液C，将萃取液C离心，得到上清液，真空干燥，得到残渣；将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.8‑7.3，加热，在50‑60℃放置1‑2d，再加入活性炭反应，经过超滤、浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取1‑3次，合并萃取液，蒸干。通过该方法得到的东莨菪碱含量更多、纯度更高。
Description
技术领域
本发明涉及东莨菪碱提取分离技术领域，具体而言，涉及一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法。
背景技术
三分三根、茎、叶均含莨菪烷类生物碱，根主要含莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱、红古豆碱，因此三分三是提取这些生物碱的重要资源植物。
东莨菪碱是一种有机物，化学式为C17H21NO4，一种莨菪烷型生物碱，它存在于茄科植物中。1892年E.施密特首先从东莨菪中分离出来，作用与阿托品相似，其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，对呼吸中枢具兴奋作用，但对大脑皮质有明显的抑制作用，此外还有扩张毛细血管、改善微循环以及抗晕船晕车等作用。
但是，现有从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法中，所得到东莨菪碱单体含量少，纯度低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，经过多次不同的预处理后进行萃取，使得分离出的东莨菪碱含量更多、纯度更高，且工艺简单，便于操作。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将三分三粗粉与溶剂混合，超临界萃取，得到萃取液A，再加入氨水，调节pH至9-10，用氯仿萃取，得到萃取液B，然后加入稀硫酸反应30-40min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，得到萃取液C，将萃取液C离心，得到上清液，真空干燥，得到残渣；将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.8-7.3，加热，在50-60℃放置1-2d，再加入活性炭反应，经过超滤、浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取1-3次，合并萃取液，蒸干。
本发明实施例至少具有以下有益效果：
本发明中，将三分三粗粉与溶剂混合，超临界萃取，得到萃取液A。通过超临界萃取更便于将三分三中的生物碱提取出来，从而让生物碱的提取效率更高。再加入氨水，调节pH至9-10，用氯仿萃取，得到萃取液B。通过氨水将萃取液A碱化，从而除去易溶于水或与碱反应的其他化合物，然后用氯仿萃取后可以进一步提高杂质的去除效率，提高萃取液B中生物碱的纯度。然后加入稀硫酸反应30-40min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，得到萃取液C。通过稀硫酸将萃取液B酸化，使得与酸反应的其他化合物被分离出来，且由于东莨菪碱不溶于水、难溶于碱和酸，不会影响东莨菪碱的含量，然后依次用四氯化碳和氯仿萃取，更便于酸性物质的去除，进一步提高萃取液C中东莨菪碱纯度。将萃取液C离心，得到上清液，真空干燥，得到残渣。通过离心可以将萃取液C中悬浮的小分子杂质进一步沉淀，从而更便于小分子杂质去除。将上清液进行真空干燥，可以除去残渣中的水分或其他易于挥发的物质，进一步提高东莨菪碱纯度。
将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.8-7.3，加热，在50-60℃放置1-2d。将残渣溶于稀酸中后，缓慢加入碳酸氢钠溶液调节pH至中性，可以利用东莨菪碱的碱性比莨菪碱碱性弱，使得东莨菪碱成为游离状态，可被有机溶剂提出，而莨菪碱因碱性较强，此时仍为盐的状态留于母液中，即可将两者分离。而通过加热、限定温度下进行放置，可以充分让残渣中的莨菪碱和东莨菪碱反应，进而提高两者的分离效果。再加入活性炭反应，经过超滤、浓缩，得到浓缩液。通过活性炭可以除去有色杂质，通过超滤可以除去多糖、蛋白质等，进而使得东莨菪碱的纯度更高。将浓缩液用氯仿萃取1-3次，合并萃取液，蒸干。这样可以除去莨菪碱，使得分离出的东莨菪碱纯度更高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本发明。
一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将三分三粗粉与溶剂混合，超临界萃取，得到萃取液A，再加入氨水，调节pH至9-10，用氯仿萃取，得到萃取液B，然后加入稀硫酸反应30-40min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，得到萃取液C，将萃取液C离心，得到上清液，真空干燥，得到残渣；将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.8-7.3，加热，在50-60℃放置1-2d，再加入活性炭反应，经过超滤、浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取1-3次，合并萃取液，蒸干。
莨菪碱是一种有机化合物，化学式为C17H23NO3，是从中药天仙子、洋金花中分离的颠茄生物碱之一，其结构为由莨菪醇和莨菪酸缩合而生成的酯。莨菪碱为左旋体，本品的消旋体即阿托品，作用亦与阿托品相似，对外周作用较阿托品更强。
东莨菪碱为叔胺抗毒蕈碱药，其作用一般类似阿托品，对中枢和周围均有作用，它比阿托品抑制唾液分泌的作用更强，通常会减缓心率而不是加速心率，特别是在使用小剂量时。它对中枢的作用与阿托品不同，能抑制大脑皮质，产生嗜睡和健忘。对眼平滑肌和腺体分泌的抑制作用比阿托品强。本品为外周抗胆碱药，除对平滑肌有解痉作用外，尚有阻断神经节及神经-肌肉接头的作用，对中枢的作用较弱。眼部作用与阿托品相似，其散瞳、调节麻痹及抑制分泌的作用较阿托品强1倍，但持续时间短。与阿托品兴奋大脑相反，本品表现为显著的镇静作用。
东莨菪碱的外周作用与阿托品相似，它对涎腺、支气管和汗腺分泌的抑制作用较阿托品强，对眼的散瞳和调节麻痹作用较阿托品迅速，但作用消失较快、对心脏、肠管和支气管平滑肌的作用较弱。它也具有解除血管痉挛和改善微循环的作用。在一般治疗剂量时对中枢有明显的抑制作用。较大剂量时可产生催眠作用。大剂量时多可产生激动、不安、幻觉或谵妄等中枢兴奋症状，但很快就进入睡觉状态。剂量更大(0.08mg/kg静脉注射)则皮质抑制更显著。若与氯丙嗪合用可能很快产生麻痹现象。东莨菪碱的呼吸兴奋、抗晕动和抗震颤麻痹作用均较低阿托品强。
三分三性温，味苦、辛，大毒，有解痉镇痛，祛风除湿的功效，主治胃痛，肠绞痛，风湿关节疼痛，腰腿痛，跌打损伤。三分三含有阿托品，莨菪碱、东莨菪碱及微量托品碱。三分三流浸膏有使瞳孔扩大、唾液分泌减少、解除平滑肌痉挛等的作用，无中枢镇静作用。
本实施例中，将三分三粗粉与溶剂混合，超临界萃取，得到萃取液A。通过超临界萃取更便于将三分三中的生物碱提取出来，从而让生物碱的提取效率更高，且超声萃取时可以萃取1次，也可以萃取2次或3次，这样可以尽可能多地将三分三中的有效成分提取出来。再加入氨水，调节pH至9-10，用氯仿萃取，得到萃取液B。通过氨水将萃取液A碱化，从而除去易溶于水或与碱反应的其他化合物，然后用氯仿萃取后可以进一步提高杂质的去除效率，提高萃取液B中生物碱的纯度。然后加入稀硫酸反应30-40min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，得到萃取液C。通过稀硫酸将萃取液B酸化，使得与酸反应的其他化合物被分离出来，且由于东莨菪碱不溶于水、难溶于碱和酸，不会影响东莨菪碱的含量，然后依次用四氯化碳和氯仿萃取，更便于酸性物质的去除，进一步提高萃取液C中东莨菪碱纯度。将萃取液C离心，得到上清液，真空干燥，得到残渣。通过离心可以将萃取液C中悬浮的小分子杂质进一步沉淀，从而更便于小分子杂质去除。将上清液进行真空干燥，可以除去残渣中的水分或其他易于挥发的物质，进一步提高东莨菪碱纯度。
将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.8-7.3，加热，在50-60℃放置1-2d。将残渣溶于稀酸中后，缓慢加入碳酸氢钠溶液调节pH至中性，可以利用东莨菪碱的碱性比莨菪碱碱性弱，使得东莨菪碱成为游离状态，可被有机溶剂提出，而莨菪碱因碱性较强，此时仍成为盐的状态留于母液中，即可将两者分离。而通过加热、限定温度下进行放置，可以充分让残渣中的莨菪碱和东莨菪碱反应，进而提高两者的分离效果。再加入活性炭反应，经过超滤、浓缩，得到浓缩液。通过活性炭可以除去有色杂质，通过超滤可以除去多糖、蛋白质等，进而使得东莨菪碱的纯度更高。将浓缩液用氯仿萃取1-3次，合并萃取液，蒸干。这样可以除去莨菪碱，使得分离出的东莨菪碱纯度更高。
本实施例中，溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙二醇、二氯甲烷和乙醚中的一种或多种。这样更便于三分三中有效成分的析出，相比较单一溶剂而言，混合溶剂可以进一步提高萃取效率，使得有效成分含量更多，进而让东莨菪碱的含量更多。
本实施例中，超临界萃取时，萃取溶剂为二氧化碳、丁烷和乙醇，体积比为3：(0.5-1)：1。其中二氧化碳和丁烷为萃取剂，乙醇为夹带剂，由于乙醇分子性质不稳定，在萃取过程中可以破坏二氧化碳和丁烷的萃取状态，使得萃取过程中萃取溶剂与三分三悬浊液难以达到平衡，进而确保萃取溶剂一直处在活动状态，提高对三分三悬浊液中有效成分的提取率，进而提高有效成分含量，使得东莨菪碱含量提高。且萃取溶剂与溶解三分三粗粉的溶剂配合，可以进一步提高萃取效率，进而使东莨菪碱含量更多。
本实施例中，氨水的质量分数为0.01-0.5％，稀硫酸的质量分数为1-20％。在上述质量分数下，让萃取液A和萃取液B中的杂质去除效果更好，使得萃取液C中有效成分纯度更高。
本实施例中，依次用四氯化碳、氯仿萃取时，萃取温度为60-70℃。这样萃取效果最佳。离心时，在1000-2000rpm离心5-10min。在该条件下离心，可以尽可能多地除去上清液中的小分子物质。真空干燥时，干燥温度为55-65℃，压力为0.01-0.05MPa，干燥后含水率为5-10％。这样可以让残渣中的挥发性物质去除更彻底，且不会对残渣中的莨菪碱或东莨菪碱的理化性质或结构造成破坏，进一步提高提取物的纯度。
本实施例中，加热时，在40-50℃加热20-30min。在上述条件下加热，可以让莨菪碱和东莨菪碱的分离效果最好。超滤时，滤膜孔径为20-30μm，压力为0.1-0.2MPa。这样可以让多糖、蛋白质类大分子物质去除效果更好。合并萃取液后，还包括向合并后的萃取液中加入无水硫酸钠。这样可以萃取液中的水分除去，使得萃取液中东莨菪碱纯度更高、含量更多，且还可以加快蒸干速度。其中，无水硫酸钠和萃取液的比例为0.01-0.05g/mL。这样可以避免无水硫酸钠在东莨菪碱中形成新的杂质，使得其纯度降低。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将1000g三分三粗粉与乙二醇混合，超临界萃取，萃取溶剂为二氧化碳、丁烷和乙醇，且三者的体积比为3：0.5：1，得到萃取液A。向萃取液A中加入质量分数为0.01％的氨水，缓慢调节pH至9，用氯仿萃取，得到萃取液B。向萃取液B中加入质量分数为1％的稀硫酸5mL，反应30min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，萃取温度为60℃，得到萃取液C。将萃取液C在1000rpm离心5min，得到上清液，真空干燥，干燥温度为55℃，压力为0.01MPa，干燥后含水率为5％，得到残渣。
将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.8，在40℃加热20min，然后在50℃放置1d，再加入活性炭反应，经过超滤，滤膜孔径为20μm，压力为0.1MPa，浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取1次，合并萃取液，蒸干，得东莨菪碱成品。
实施例2
一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将1000g三分三粗粉与乙二醇混合，超临界萃取，萃取溶剂为二氧化碳、丁烷和乙醇，且三者的体积比为3：1：1，得到萃取液A。向萃取液A中加入质量分数为0.5％的氨水，缓慢调节pH至10，用氯仿萃取，得到萃取液B。向萃取液B中加入质量分数为20％的稀硫酸0.5mL，反应40min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，萃取温度为70℃，得到萃取液C。将萃取液C在2000rpm离心10min，得到上清液，真空干燥，干燥温度为65℃，压力为0.05MPa，干燥后含水率为10％，得到残渣。
将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至7.3，在50℃加热30min，然后在60℃放置2d，再加入活性炭反应，经过超滤，滤膜孔径为30μm，压力为0.2MPa，浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取3次，合并萃取液，蒸干，得东莨菪碱成品。
实施例3
一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将1000g三分三粗粉与乙二醇混合，超临界萃取，萃取溶剂为二氧化碳、丁烷和乙醇，且三者的体积比为3：0.6：1，得到萃取液A。向萃取液A中加入质量分数为0.08％的氨水，缓慢调节pH至9.5，用氯仿萃取，得到萃取液B。向萃取液B中加入质量分数为5％的稀硫酸1mL，反应35min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，萃取温度为65℃，得到萃取液C。将萃取液C在1200rpm离心7min，得到上清液，真空干燥，干燥温度为60℃，压力为0.02MPa，干燥后含水率为7％，得到残渣。
将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至7，在45℃加热25min，然后在55℃放置1.5d，再加入活性炭反应，经过超滤，滤膜孔径为25μm，压力为0.15MPa，浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取2次，合并萃取液，蒸干，得东莨菪碱成品。
实施例4
一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将1000g三分三粗粉与乙二醇混合，超临界萃取，萃取溶剂为二氧化碳、丁烷和乙醇，且三者的体积比为3：0.8：1，得到萃取液A。向萃取液A中加入质量分数为0.2％的氨水，缓慢调节pH至9.4，用氯仿萃取，得到萃取液B。向萃取液B中加入质量分数为10％的稀硫酸0.8mL，反应32min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，萃取温度为68℃，得到萃取液C。将萃取液C在1800rpm离心8min，得到上清液，真空干燥，干燥温度为62℃，压力为0.03MPa，干燥后含水率为8％，得到残渣。
将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至7.1，在43℃加热22min，然后在58℃放置1.6d，再加入活性炭反应，经过超滤，滤膜孔径为22μm，压力为0.14MPa，浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取2次，合并萃取液，蒸干，得东莨菪碱成品。
实施例5
一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将1000g三分三粗粉与乙二醇混合，超临界萃取，萃取溶剂为二氧化碳、丁烷和乙醇，且三者的体积比为3：0.8：1，得到萃取液A。向萃取液A中加入质量分数为0.2％的氨水，缓慢调节pH至9.4，用氯仿萃取，得到萃取液B。向萃取液B中加入质量分数为10％的稀硫酸0.8mL，反应32min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，萃取温度为68℃，得到萃取液C。将萃取液C在1800rpm离心8min，得到上清液，真空干燥，干燥温度为62℃，压力为0.03MPa，干燥后含水率为8％，得到残渣。
将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至7.1，在43℃加热22min，然后在58℃放置1.6d，再加入活性炭反应，经过超滤，滤膜孔径为22μm，压力为0.14MPa，浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取2次，合并萃取液，合并萃取液，加入无水硫酸钠，无水硫酸钠和萃取液的比例为0.02g/mL，蒸干，得东莨菪碱成品。
实施例6
一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，包括以下步骤：
将1000g三分三粗粉与溶剂混合，超临界萃取，得到萃取液A，再加入氨水，调节pH至9.5，用氯仿萃取，得到萃取液B，然后加入稀硫酸反应35min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，得到萃取液C，将萃取液C离心，得到上清液，真空干燥，得到残渣；将残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至7，加热，在55℃放置1.5d，再加入活性炭反应，经过超滤、浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用氯仿萃取2次，合并萃取液，蒸干，得东莨菪碱成品。
实验结果
将本发明实施例1-6得到的东莨菪碱成品称取0.1g，分别用甲醇溶解，然后注入高效液相色谱仪内检测，得到东莨菪碱含量。将三分三粗粉称取0.1g，采用甲醇溶解后注入高效液相色谱仪内检测，得到初始时东莨菪碱含量。然后计算东莨菪碱提取率。具体结果如下：
提取率(％)＝[东莨菪碱成品(g)×其东莨菪碱含量(％)]/[所用三分三粗粉质量(g)×其东莨菪碱含量(％)]×100％。
表1东莨菪碱成品检测结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 含量(％) | 75 | 81 | 88 | 92 | 97 | 85 |
| 提取率(％) | 89 | 91 | 88 | 90 | 95 | 80 |
根据表1可知，通过本发明实施例的分离纯化方法，得到的东莨菪碱含量(即纯度)为75-97％，而提取率达到80-95％，且实施例5中东莨菪碱纯度最高，提取率最好(即表示东莨菪碱含量最多)。由此可知，本发明实施例中东莨菪碱的纯化分离方法，得到的东莨菪碱纯度高，提取率高即得到东莨菪碱成品含量多。
综上所述，本发明实施例的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，经过多次不同的预处理后进行萃取，使得分离出的东莨菪碱含量更多、纯度更高，且工艺简单，便于操作。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将三分三粗粉与溶剂混合，超临界萃取，得到萃取液A，再加入氨水，调节pH至9-10，用氯仿萃取，得到萃取液B，然后加入稀硫酸反应30-40min，依次用四氯化碳、氯仿萃取，得到萃取液C，将所述萃取液C离心，得到上清液，真空干燥，得到残渣；将所述残渣溶于稀硫酸中，再加入碳酸氢钠溶液调节pH至6.8-7.3，加热，在50-60℃放置1-2d，再加入活性炭反应，经过超滤、浓缩，得到浓缩液，将所述浓缩液用氯仿萃取1-3次，合并萃取液，蒸干。
2.根据权利要求1所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙二醇、二氯甲烷和乙醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，超临界萃取时，萃取溶剂为二氧化碳、丁烷和乙醇，体积比为3：(0.5-1)：1。
4.根据权利要求1所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，所述氨水的质量分数为0.01-0.5％，所述稀硫酸的质量分数为1-20％。
5.根据权利要求1所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，真空干燥时，干燥温度为55-65℃，压力为0.01-0.05MPa，干燥后含水率为5-10％。
6.根据权利要求1所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，依次用四氯化碳、氯仿萃取时，萃取温度为60-70℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，离心时，在1000-2000rpm离心5-10min。
8.根据权利要求1-6任一项所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，加热时，在40-50℃加热20-30min。
9.根据权利要求1-6任一项所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，超滤时，滤膜孔径为20-30μm，压力为0.1-0.2MPa。
10.根据权利要求1-6任一项所述的从三分三植物中分离纯化东莨菪碱单体的方法，其特征在于，合并萃取液后，还包括向合并后的萃取液中加入无水硫酸钠。
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