CN114478540A - 一种dbu的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种DBU的合成方法：以己内酰胺为原料在二甲苯中采用有机碱催化、相转移催化剂共催化下与丙烯腈(含对苯二酚)加成反应得到中间体N‑2‑(氰乙基)己内酰胺，然后经高压加氢还原得到中间体3‑(氨丙基)己内酰胺，接着在酸催化作用下发生关环反应得到DBU。采用本发明方法操作简单、后处理方便、原料转化率高、工艺安全即可得到纯度高的DBU，是一种易于工业化生产的有效方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种医药中间体DBU的合成方法。
背景技术
DBU中文名称为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(简称DBU)，是一种强有机碱试剂和高效催化剂，目前报道的它在脱氯化氢消除反应、脱磺酸基、缩合反应、环合反应、酯化反应，酰胺缩合等反应中具有重要作用，使用其参与的反应具有反应条件温和，副产物少，选择性高等特点，在化学合成中具有重要作用；在医药方面能广泛应用于头孢菌素的合成，因此，需求量很大，市场前景广阔。目前文献报道的DBU的合成方法主要有氮丙啶-内酰胺法、内酰胺-丙烯腈法、内酯-烯化二胺法等，但工业化合成方法主要为己内酰胺与丙烯腈经加成、高压加氢还原、脱水关环三步反应得到，其合成路线如下Fig.1所示：
林军等人在第一步加成反应中采用乙醇为溶剂进行反应，Raney Ni-KBH4常压反应进行还原反应，较为温和反应条件制备DBU，但该法反应过于激烈，很难控制反应，工业化难度较大。
CN1262274报道采用芳香烃为溶剂以DBU和KOH为混合催化剂进行加成反应，催化剂分次加入，经蒸馏提纯得到中间体氰乙基己内酰胺，再经催化加氢、环合反应得到DBU，该工艺一定程度的提高了反应总收率，但加成反应体系为非均相反应，反应较慢；而且需要分离提纯高沸点的N-2-(氰乙基)己内酰胺，通常蒸馏温度过高，会导致大量碳化，副产物增多；同时残留的己内酰胺杂质容易引入到产品DBU中，从而影响产品质量。
本发明旨在克服上述难点，提供一种中间体N-2-(氰乙基)己内酰胺不需分离，提高原料己内酰胺的转化率，使得操作简单，同时，减少溶剂的使用，降低生产成本。
发明内容
本发明为了解决上述技术难点，提供了一种反应条件温和、后处理简单、原料转化率高、反应周期短、产品纯度高的易于工业化的制备方法。该方法采用有机碱催化、相转移共催化能有效抑制副反应的产生，同时，反应体系在均相体系反应中进行，有效提高原料转化率。
一种DBU的合成方法，包含以下步骤：(1)将己内酰胺溶解于二甲苯中，在有机碱催化剂A、相转移催化剂B共催化下与丙烯腈加成反应中间体N-2-(氰乙基)己内酰胺粗品；(2)步骤(1)制备的N-2-(氰乙基)己内酰胺粗品不经纯化，通入H2，经Raney Ni/甲醇/助剂加氢还原，过滤，经常压蒸馏回收甲醇，得到3-(氨丙基)己内酰胺粗品；(3)将得到的3-(氨丙基)己内酰胺粗品溶解于二甲苯中，在对甲苯磺酸催化下脱水环合得到DBU；其中步骤(1)中所述的有机碱催化剂A为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；步骤(1)中所述的相转移催化剂B为PEG400、PEG600、18-冠-6、四丁基溴化铵中的任意一种或其组合；步骤(2)中所述的助剂选自DIPEA、三乙胺或DBU中的任意一种。
作为本发明的一种优选，步骤(1)加成反应原料己内酰胺与二甲苯的重量比为1:1.0～1:5.0，优选1:1.2～1:3.0。
作为本发明的一种优选，加成反应温度为30～100℃，进一步优选50～80℃。
作为本发明的一种优选，加成反应时间为0.5～6h，进一步优选1～3h。
作为本发明的一种优选，加氢还原反应所选取反应压力为1.0～6.0MPa，进一步优选反应压力为2.0～4.0MPa。
作为本发明的一种优选，加氢还原反应的助剂：Raney Ni：甲醇的重量比为1:5:120～1:20:150。
作为本发明的一种优选，脱水环合反应时间为2～16h，进一步优选反应时间为5～8h。
作为本发明的一种优选，脱水环合反应3-(氨丙基)己内酰胺粗品与对甲苯磺酸重量比为1:0.1％～3.0％，进一步优选用量比为0.5％～2.0％。
步骤(3)脱水环合反应3-(氨丙基)己内酰胺粗品与二甲苯的重量比为1:1.0～1:3.5，优选1:1.2～1:2.5。
本发明技术方案中具有以下优点：
(1)采用强有机碱催化剂A与相转移催化剂B共催化明显提高原料己内酰胺的转化率，转化率可达98.5％以上，可以降低产品DBU的提纯难度，提高产品质量；
(2)加氢反应中加入助剂，降低反应操作压力为2.0～4.0MPa，降低了安全生产风险；
(3)将加成反应的溶剂与脱水环合反应的溶剂采用同一溶剂二甲苯，降低了溶剂种类，减少了生产成本；
(4)采用上述工艺生产周期明显缩短40％以上，明显提高生产效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
将己内酰胺(226g，2.0mol)、二甲苯(300g)、乙醇钠(0.6g)、PEG-400(0.2g)一次性加入到1L的四口烧瓶中，室温搅拌溶解，然后升温至50℃下滴加含对苯二酚(0.2g)的丙烯腈(127.3g，24g，2.4mol)混合溶液，滴加30min，滴毕，60℃保温反应1h，GC监控原料己内酰胺剩余1.49％，减压蒸馏回收二甲苯至120℃，降温至室温，加入甲醇300g溶解粗产品N-2-(氰乙基)己内酰胺转移至1L高压釜中，然后加入0.5g的DIPEA与Raney Ni催化剂(2.5g)、通入H2，维持2.0MPa，升温至80～85℃，补充H2，直至压力不再下降，反应完成，降温室温，泄压，过滤催化剂，常压蒸馏至80℃除去前馏分，得到粗品3-(氨丙基)己内酰胺360g，然后加入二甲苯500g，对甲苯磺酸1.8g，升温至136～140℃，回流分水7h，直至无水产生，减压回收二甲苯，然后减压蒸馏收集155～160℃(8mmHg)馏分产物，得DBU成品245g，GC纯度为99.4％
实施例2
将己内酰胺(226g，2.0mol)、二甲苯(350g)、甲醇钠(0.8g)、四丁基溴化铵(0.5g)一次性加入到1L的四口烧瓶中，室温搅拌溶解，然后升温至60℃下滴加含对苯二酚(0.2g)的丙烯腈(116.7g，2.2mol)混合溶液，滴加30min，滴毕，70℃保温反应2h，GC监控原料己内酰胺剩余1.38％，减压蒸馏回收二甲苯至120℃，降温至室温，加入甲醇300g溶解粗产品N-2-(氰乙基)己内酰胺转移至1L高压釜中，然后加入0.5g的三乙胺，Raney Ni催化剂(2.5g)、通入H2，维持3.0MPa，升温至80～85℃，补充H2，直至压力不再下降，反应完成，降温室温，泄压，过滤催化剂，常压蒸馏至80℃除去前馏分，得到粗品3-(氨丙基)己内酰胺390g，然后加入二甲苯550g，对甲苯磺酸1.8g，升温至136～140℃，回流分水7h，直至无水产生，减压回收二甲苯，然后减压蒸馏收集155～160℃(8mmHg)馏分产物，得DBU成品260g，GC纯度为99.5％。
实施例3
将己内酰胺(226g，2.0mol)、二甲苯(400g)、叔丁醇钾(0.5g)、四丁基溴化铵(0.5g)一次性加入到1L的四口烧瓶中，室温搅拌溶解，然后升温至65℃下滴加含对苯二酚(0.2g)的丙烯腈(116.7g，2.2mol)混合溶液，滴加30min，滴毕，75℃保温反应2h，GC监控原料己内酰胺剩余1.08％，减压蒸馏回收二甲苯至100～120℃，降温至室温，加入甲醇300g溶解粗产品N-2-(氰乙基)己内酰胺转移至1L高压釜中，然后加入0.5g的三乙胺，Raney Ni催化剂(2.5g)、通入H2，维持3.5MPa，升温至80～85℃，补充H2，直至压力不再下降，反应完成，降温室温，泄压，过滤催化剂，常压蒸馏至80℃除去前馏分，得到粗品3-(氨丙基)己内酰胺390g，然后加入二甲苯600g，对甲苯磺酸3.5g，升温至136～140℃，回流分水6h，直至无水产生，减压回收二甲苯，然后减压蒸馏收集155～160℃(8mmHg)馏分产物，得DBU成品265g，GC纯度为99.5％。
实施例4
将己内酰胺(452g，4.0mol)、二甲苯(650g)、叔丁醇钾(1.5g)、四丁基溴化铵(1.0g)一次性加入到2L的四口烧瓶中，室温搅拌溶解，然后升温至70℃下滴加含对苯二酚(0.4g)的丙烯腈(233g，4.4mol)混合溶液，滴加30min，滴毕，80℃保温反应2h，GC监控原料己内酰胺剩余1.09％，减压蒸馏回收二甲苯至120℃，降温至室温，加入甲醇600g溶解粗产品N-2-(氰乙基)己内酰胺转移至2L高压釜中，然后加入1.0g的三乙胺，Raney Ni催化剂(5.0g)，然后通入H2，维持4.0MPa，升温至80～85℃，补充H2，直至压力不再下降，反应完成，降温室温，泄压，过滤催化剂，常压蒸馏至80℃除去前馏分，得到粗品3-(氨丙基)己内酰胺760g，然后加入二甲苯1200g，对甲苯磺酸7.4g，升温至136～140℃，回流分水6h，直至无水产生，减压回收二甲苯，然后减压蒸馏收集155～160℃(8mmHg)馏分产物，得DBU成品525g，GC纯度为99.6％。
Claims (10)
1.一种DBU的合成方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将己内酰胺溶解于二甲苯中，在有机碱催化剂A、相转移催化剂B共催化下与丙烯腈加成反应中间体N-2-(氰乙基)己内酰胺粗品；(2)步骤(1)制备的N-2-(氰乙基)己内酰胺粗品不经纯化，通入H2，经Raney Ni/甲醇/助剂加氢还原，过滤，经常压蒸馏回收甲醇，得到3-(氨丙基)己内酰胺粗品；(3)将得到的3-(氨丙基)己内酰胺粗品溶解于二甲苯中，在对甲苯磺酸催化下脱水环合得到DBU；其中步骤(1)中所述的有机碱催化剂A为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；步骤(1)中所述的相转移催化剂B为PEG400、PEG600、18-冠-6、四丁基溴化铵中的任意一种或其组合；步骤(2)中所述的助剂选自DIPEA、三乙胺或DBU中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)加成反应原料己内酰胺与二甲苯的重量比为1:1.0～1:5.0，优选1:1.2～1:3.0。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)加成反应己内酰胺、有机碱催化剂A、相转移催化剂B的重量比为1:0.1％～3.0％：0.08％～0.5％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)加成反应温度为30～100℃，优选反应温度为50～80℃；加成反应时间为0.5～6h，优选反应时间为1～3h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)加氢还原反应所选取反应压力为1.0～6.0MPa，优选反应压力为2.0～4.0MPa。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)加氢还原反应的反应温度为30～120℃，优选反应温度为60～90℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)加氢还原反应的助剂：RaneyNi：甲醇的重量比为1:5:120～1:20:150。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)脱水环合反应时间为2～16h，优选反应时间为5-8h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)脱水环合反应3-(氨丙基)己内酰胺粗品与对甲苯磺酸重量比为1:0.1％～3.0％，优选用量比为0.5％～2.0％。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)脱水环合反应3-(氨丙基)己内酰胺粗品与二甲苯的重量比为1:1.0～1:3.5，优选1:1.2～1:2.5。
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| US4943633A (en) * | 1988-06-22 | 1990-07-24 | Air Products And Chemicals, Inc. | Catalytic preparation of cyanoalkyl lactams |
| CN1262274A (zh) * | 1999-02-03 | 2000-08-09 | 山东新华工贸股份有限公司 | 制备1,8－二氮双环[5,4,0]十一烯的方法 |
| CN1546492A (zh) * | 2003-12-01 | 2004-11-17 | 吉林省石油化工设计研究院 | 1.8－二氮双环（5，4，0）－7十一烯的制备方法 |
| CN101279973A (zh) * | 2008-05-22 | 2008-10-08 | 山东新华万博化工有限公司 | 制备1,8－二氮双环[5,4,0]十一烯的方法 |
-
2022
- 2022-02-16 CN CN202210143360.1A patent/CN114478540B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 冯筱晴等: "1，8-二氮杂双环(5，4，0)-7-十一烯的合成工艺及其应用开发", 《化工进展》, vol. 32, no. 1, pages 175 - 179 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114478540B (zh) | 2024-08-30 |
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