CN114478347A - 一种维纳卡兰中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸维纳卡兰中间体D:(R)‑1‑((1R,2R)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯乙氧基)‑环己基)‑3‑羟基吡咯烷‑2,5‑二酮的纯化方法。具体为将中间体D粗品溶于甲苯、甲基叔丁基醚、苯、异丙醚一种或多种溶剂，回流溶清，自然降温至室温，搅拌4～20h，过滤，即得较纯的维纳卡兰中间体D。与现有技术相比，本发明提供的方法，可有效去除维纳卡兰中间体D的杂质Y1和Z1，从而降低在制备API的过程所产生的相对应工艺异构体和杂质，提高了API的纯度，保障了产品的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种化合物的精制方法，特别涉及一种维纳卡兰中间体的合成方法。
背景技术
维纳卡兰是一种新型的心房选择性Ⅲ类抗心律失常药物。由加拿大 CardionmePharma制药公司与美国Astellas Pharma制药公司共同研发，作用机制是在心房颤动的发作期选择性的阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动做电位时程，降低发生心律失常的危险。盐酸维纳卡兰的结构如下：
从现有的临床数据看，在转复新近发生的心房颤动上其显示良好的有效性与安全性，疗效好于胺碘酮，临床上由于治疗心房纤维性颤动，显示了良好的药用前景。
维纳卡兰的合成工艺路线如下式所示：
首先形成中间体(R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐B：如scheme1所示
起始物料C再经过酰基化、还原、成盐反应，得到盐酸维纳卡兰原料药，如下scheme2所示：
在scheme1中，由于STEP1易产生手性杂质B-a，其结构如下所示：
此杂质B-a与起始物料C反应，生成中间体D的异构体杂质Y1，Y1 经过STEP3还原反应和STEP4成盐反应，最终生成维纳卡兰的手性杂质 API-A。其结构如下所示：
在scheme2中，起始物料C中含有一特定杂质C-a，结构如下所示：
此杂质C-a的活性位点与起始物料C一致，与中间体B反应生成杂质Z1，Z1经过STEP3还原反应和STEP4成盐反应，最终生成维纳卡兰的工艺杂质API-B，其结构如下所示：
在最终产品维纳卡兰中，通过重结晶不能有效的将杂质API-A和API-B 除去，难以保证终产品维纳卡兰的质量。因此，为避免API-A和API-B的生成，保证终产品维纳卡兰的纯度，在scheme2中，在STEP2酰基化后水解得到中间体D，再将中间体D进行纯化，将异构体杂质Y1及工艺杂质Z1 有效的除去，则非常重要。经过文献调研，未发现公开文献对上述杂质Z1 和Y1进行有效去除的报道。
专利WO2012024100A2中，公开了一种纯化盐酸维纳卡兰中间体D的方法，将(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)-环己基)-3-羟基吡咯烷-2,5- 二酮,使用乙酸正丙酯溶解后，加入晶种，缓慢加入正庚烷，即得中间体D，纯度为94％。经验证，该方法不能将特定的杂质Y1和Z1除去。因此，仍然需要研发其它纯化方法以有效的除去杂质Y1和Z1。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维纳卡兰中间体D的纯化方法，尤其是除去杂质Y1和Z1的方法，提高最终产品的安全性，制备纯度合格的药物活性分子。
本发明的第一个方面，提供了一种维纳卡兰中间体D的纯化方法，包括：
将制得的维纳卡兰中间体D粗品，溶于有机溶剂中，升温至溶剂回流，自然降温至20～30℃，搅拌，过滤，即得纯化的维纳卡兰中间体D；所述有机溶剂为选自甲苯、甲基叔丁基醚、苯、异丙醚中的一种或多种的混合。
本发明的第二个方面，提供了一种由上述纯化方法提供的维纳卡兰中间体D，其特征在于，所述杂质Y1和Z1的含量低于0.1％。
本发明提供的纯化方法，使得维纳卡兰中间体合成中存在的杂质Y1和杂质Z1显著降低50％以上。
具体实施方式
本发明提供的纯化方法，在一具体实施方式中，所述有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、苯、异丙醚中的一种或多种的混合。
在一具体实施方式中，所述的溶剂回流的温度为60℃～110℃；和/或，以维纳卡兰中间体D完全溶解在所述有机溶剂中作为回流的终点；和/或，所述的回流时间可以为1～5小时，也可以是2～4小时，也可以是3小时。
在一具体实施方式中，甲苯的用量为维纳卡兰中间体D粗品重量的5～10 倍体积，如：不限于6倍体积、6.5倍体积、7倍体积、7.5倍体积、8倍体积或8.5倍体积。
在一具体实施方式中，甲基叔丁基醚用量为维纳卡兰中间体D粗品重量的10～15倍体积，如：不限于10倍体积、11倍体积、12倍体积、13倍体积、 14倍体积或15倍体积。
在一具体实施方式中，甲苯用量和甲基叔丁基醚的用量的总和为维纳卡兰中间体D粗品重量的5～10倍体积，如：不限于5倍体积、5.5倍体积、6 倍体积、6.5倍体积、7倍体积、8倍体积、8.5倍体积、9倍体积或10倍体积。
在一具体实施方式中，所述的纯化方法除去的杂质包括Y1和/或Z1。
本技术方案的有益效果：
本发明提供的纯化方法，使得维纳卡兰中间体合成中存在的杂质Y1和 Z1显著降低50％以上；能够使杂质Y1和Z1含量降低至0.1w/w％以下，免做药理毒理试验，可以节约研发成本。
与现有技术相比，本发明提供的纯化方法对杂质Y1和Z1实现有效分离，提高了维纳卡兰中间体产品的纯度，保障了最终成品的安全性和有效性。
附图说明
图1为实施例1中间体D粗品的手性HPLC谱图；
图2为实施例1中间体D粗品的HPLC谱图；
图3为实施例1纯化后中间体D的手性HPLC谱图；
图4为实施例1纯化后中间体D的HPLC谱图；
图5为实施例5纯化后中间体D的手性HPLC谱图；
图6为实施例5纯化后中间体D的HPLC谱图。
实施例
下面通过实施例的方式进一步说明本发明的技术方案。本发明实施例仅用于更好的理解本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围中。
本发明中所使用的检测方法或手性分析方法是本领域技术人员所熟知的方法，以能够检测分离出特定杂质Y1或Z1和/或中间体D为限。
实施例1
100g维纳卡兰中间体D粗品(杂质Y1的含量是0.11％，杂质Z1的含量是0.33％)加入500ml甲苯和200ml甲基叔丁基醚，加热回流溶清，自然降温至20℃～30℃并搅拌过夜；过滤，于50℃常压烘干得固体92.3g。收率 92.3％，HPLC纯度为99.10％；纯化后杂质Y1的含量降低至0.05％，杂质 Z1的含量降低至0.06％。
实施例2
80g维纳卡兰中间体D粗品(杂质Y1的含量是0.11％，杂质Z1的含量是0.33％)加入800ml甲基叔丁醚，加热回流2-4小时，自然降温至20℃～30℃并搅拌过夜；过滤，于55℃常压烘干得固体75g。收率90.4％，HPLC纯度为99.3％；纯化后杂质Y1的含量降低至0.05％，杂质Z1的含量降低至0.07％。
实施例3
50g维纳卡兰中间体D粗品(杂质Y1的含量是0.11％，杂质Z1的含量是0.33％)加入500ml苯，加热回流溶清，自然降温至20℃～30℃并搅拌4～6h；过滤，于55℃常压烘干得固体44g。收率88％，HPLC纯度99.5％。纯化后 Y1的含量为0.02％，杂质Z1的含量降低至0.05％。
实施例4
50g维纳卡兰中间体D粗品(杂质Y1的含量是0.11％，杂质Z1的含量是0.33％)加入350ml甲苯，加热回流溶清，自然降温至20℃～30℃并搅拌过夜；过滤，于55℃常压烘干得固体47g。收率94％，HPLC纯度99.5％。纯化后Y1的含量为0.02％，杂质Z1的含量降低至0.08％。
实施例5
50g维纳卡兰中间体D粗品(杂质Y1的含量是0.11％，杂质Z1的含量是0.33％)加入250ml乙酸乙酯，搅拌澄清，在20℃～30℃下滴加正庚烷500ml，滴加完毕搅拌过夜，析出大量固体，过滤，于55℃下常压烘干得固体40g，收率80％，HPLC纯度99.1％。粗品Y1含量0.11％，Z1的含量0.33％，纯化后：Y1含量0.11％，Z1含量0.10％。
Claims (7)
1.一种维纳卡兰中间体D的纯化方法，包括：
将制得的维纳卡兰中间体D粗品，溶于有机溶剂中，升温至溶剂回流，自然降温至20～30℃，搅拌，过滤，即得纯化的维纳卡兰中间体D；所述有机溶剂为选自甲苯、甲基叔丁基醚、苯、异丙醚中的一种或多种的混合物；所述中间体D的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，
所述的溶剂回流的温度为60℃～110℃；
和/或，以维纳卡兰中间体D完全溶解在所述有机溶剂中作为回流的终点；
和/或，所述的回流时间可以为1～5小时，也可以是2～4小时，也可以是3小时。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，
所述甲苯的用量为所述维纳卡兰中间体D粗品重量的5～10倍体积，如：不限于6倍体积、6.5倍体积、7倍体积、7.5倍体积、8倍体积或8.5倍体积。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，
所述甲基叔丁基醚用量为所述维纳卡兰中间体D粗品重量的10～15倍体积，如：不限于10倍体积、11倍体积、12倍体积、13倍体积、14倍体积或15倍体积。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，
所述甲苯和甲基叔丁基醚的用量的总和为所述维纳卡兰中间体D粗品重量的5～10倍体积，如：不限于5倍体积、5.5倍体积、6倍体积、6.5倍体积、7倍体积、8倍体积、8.5倍体积、9倍体积或10倍体积。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，
所述的纯化方法除去的杂质包括杂质Y1和/或杂质Z1。
7.一种由上述任一项权利要求所述的纯化方法制备得到的维纳卡兰中间体D，其特征在于，所述杂质Y1和/或杂质Z1的含量低于0.1％。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114478347B (zh) | 2023-12-22 |
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