CN114478257A - 一种抗肿瘤霉菌酸类化合物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种抗肿瘤霉菌酸类化合物及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

一种抗肿瘤霉菌酸类化合物及其制备方法、应用，一种抗肿瘤霉菌酸类化合物，结构式如下：

Description

一种抗肿瘤霉菌酸类化合物及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于霉菌酸制备领域，具体涉及一种抗肿瘤霉菌酸类化合物及其制备方法、应用。
背景技术
霉菌酸是α-烷基β-羟基的高级支链脂肪酸。最初是由安得松(R.J.Anderson)等从人结核菌中分离出来的。霉菌酸的化学结构复杂，根据碳数和基团的不同，分为3种类型：①胆碱型霉菌酸：R＝CH3(CH2)14，R′＝C14H29；胆碱型霉菌烯酸：R＝CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)7，R′＝C14H29；②诺卡氏菌中来源的霉菌酸碳数有50个；③分枝杆菌中来源的霉菌酸碳数有80个。
据报道，霉菌酸具有抗肿瘤等生物活性；霉菌酸与细胞壁紧密结合，且极性较小，目前采用的提取纯化方法是先将细胞壁降解，通常采用四丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾等碱性物质进行处理，接着采用正己烷、石油醚等低极性有机溶剂萃取，再用正相硅胶层析、薄层层析来制备。但已报道的方法，较难纯化结构类似的霉菌酸。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种抗肿瘤霉菌酸类化合物，另一目的是提供一种上述化合物的制备方法及应用。
本发明采用如下技术方案：
一种抗肿瘤霉菌酸类化合物，结构式如下：
Figure BDA0003443887170000011
一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将红色诺卡氏放线菌(Nocardia rubra)活化后进行液体深层发酵，发酵结束后，用离心法将菌丝体与发酵液分离，获得菌丝体；其中，液体深层发酵的培养基配方按重量比为：马铃薯16-25％，葡萄糖1.5-2.5％，余量为水；培养条件为：pH自然，0.1Mpa、121℃灭菌30min，置于25－28℃，180－230r/min恒温摇床中培养10-15天；
步骤二，将步骤一获得的菌丝体，加入四丁基氢氧化铵，50-100℃下水浴4-24h，用等体积的水和二氯甲烷萃取1-3次，二氯甲烷相浓缩，获得有机粗提物；
步骤三，将步骤二获得的有机粗提物，采用反相硅胶柱层析，用甲醇/丙酮：水梯度(0％-100％:100％-0％)洗脱，流速控制5-30mL/min，分部收集，每份浓缩后进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分，并浓缩得到含有目标成分的组分；
步骤四，将步骤三得到的组分，进行凝胶柱层析，用甲醇、丙酮、氯仿为洗脱剂，控制流速5-30s/滴，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分；
步骤五，将步骤四得到的组分，进行正相硅胶柱层析，用石油醚/二氯甲烷/氯仿：丙酮/乙酸乙酯/甲醇比为500-10:10-1为梯度洗脱剂，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并，得到所述的霉菌酸类化合物。看，
优选的，步骤三中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5。
优选的，步骤四中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5。
优选的，步骤五中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5。
优选的，步骤四中，凝胶柱为Sephadex LH-20凝胶柱。
优选的，步骤三中，反相硅胶柱为SP-120-40/60-ODS-RPS反相硅胶柱。
一种抗肿瘤霉菌酸类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
由上述对本发明的描述可知，与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用碳含量更高的反相硅胶(如SP-120-40/60-ODS-RPS)及凝胶(如Sephadex LH-20)，结合溶剂萃取和正相层析等色谱技术，获得了纯度更高的霉菌酸类化合物，可用于抗Bel-7405、HepG2、huh7细胞，对于开发用于治疗各种恶性肿瘤的药物具有重大意义；且本发明的技术，可以较大量制备霉菌酸类化合物，适用于工业化应用。
附图说明
图1为细胞基础培养生长情况图；
图2为YB02处理3株细胞后，细胞活力如图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的描述。
一种抗肿瘤霉菌酸类化合物，结构式如下：
Figure BDA0003443887170000031
该霉菌酸类化合物可用于抗肿瘤药物的制备。
一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将红色诺卡氏放线菌(Nocardia rubra)活化后进行液体深层发酵，发酵结束后，用离心法将菌丝体与发酵液分离，获得菌丝体；其中，液体深层发酵的培养基配方按重量比为：马铃薯16-25％，葡萄糖1.5-2.5％，余量为水；培养条件为：pH自然，0.1Mpa、121℃灭菌30min，置于25－28℃，180－230r/min恒温摇床中培养10-15天；
步骤二，将步骤一获得的菌丝体，加入四丁基氢氧化铵，50-100℃下水浴4-24h，用等体积的水和二氯甲烷萃取1-3次，二氯甲烷相浓缩，获得有机粗提物；
步骤三，将步骤二获得的有机粗提物，采用反相硅胶柱层析，用甲醇/丙酮：水梯度(0％-100％:100％-0％)洗脱，流速控制5-30mL/min，分部收集，每份浓缩后进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分，并浓缩得到含有目标成分的组分；
步骤四，将步骤三得到的组分，进行凝胶柱层析，用甲醇、丙酮、氯仿为洗脱剂，控制流速5-30s/滴，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分；
步骤五，将步骤四得到的组分，进行正相硅胶柱层析，用石油醚/二氯甲烷/氯仿：丙酮/乙酸乙酯/甲醇比为500-10:10-1为梯度洗脱剂，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并，得到所述的霉菌酸类化合物。
其中，步骤三中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5；反相硅胶柱为SP-120-40/60-ODS-RPS反相硅胶柱。
步骤四中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5；凝胶柱为Sephadex LH-20凝胶柱。
步骤五中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5。
本申请所用的红色诺卡氏放线菌为市售产品用菌。
实施例1
一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将红色诺卡氏放线菌(Nocardia rubra)活化后进行液体深层发酵，发酵结束后，用离心法将菌丝体与发酵液分离，获得菌丝体；其中，液体深层发酵的培养基配方按重量比为：马铃薯20％，葡萄糖2％，余量为水；培养条件为：pH自然，0.1Mpa、121℃灭菌30min，置于26℃，200r/min恒温摇床中培养12天；
步骤二，将步骤一获得的菌丝体，加入四丁基氢氧化铵，80℃下水浴16h，用等体积的水和二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷相浓缩，获得有机粗提物；
步骤三，将步骤二获得的有机粗提物，采用反相硅胶柱层析，用甲醇/丙酮：水梯度(0％-100％:100％-0％)洗脱，流速控制5-30mL/min，分部收集，每份浓缩后进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分，并浓缩得到含有目标成分的组分；
步骤四，将步骤三得到的组分，进行凝胶柱层析，用甲醇、丙酮、氯仿为洗脱剂，控制流速5-30s/滴，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分；
步骤五，将步骤四得到的组分，进行正相硅胶柱层析，用石油醚/二氯甲烷/氯仿：丙酮/乙酸乙酯/甲醇比为500-10:10-1为梯度洗脱剂，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并，得到霉菌酸类化合物YB02。
样品试验
一、样品情况
Bel-7405、HepG2、huh7细胞；2个样品：YB02-2.7mg。
二、实验方法
(一)细胞基础培养
Bel-7405、HepG2、huh7细胞在含有1％双抗，10％FBS的DMEM完全培养液，37℃、5％CO2保持饱和湿度培养，细胞密度约80％时进行常规传代。
(二)CCK8法检测细胞增殖情况
Bel-7405、HepG2、huh7细胞按照5000个/孔铺板96孔板，待细胞贴壁后进行药物处理，药物配制方法如下。处理48h后，弃旧的培养基，加入CCK8试剂进行细胞活力检测，2h内读取OD450值。
(三)样品YB02的配制方法
(1)第1个浓度配制方法：将样品YB02(2.7mg)加54μL DMSO，母液浓度配成50μg/μL，每孔添加1μL(即药物为50μg)，4个重复。3个细胞株，共使用12μL，此时母液剩余42μL。
(2)第2个浓度配制方法：将42μL剩余母液再加42μL DMSO，浓度配成25μg/μL，每孔添加1μL(即药物为25μg)，4个重复。3个细胞株，共使用12μL，此时母液剩余72μL。
(3)第3个浓度配制方法：将72μL剩余母液再加72μL DMSO，浓度配成12.5μg/μL，每孔添加1μL(即药物为12.5μg)，4个重复。3个细胞株，共使用12μL，此时母液剩余132μL。
(4)第4个浓度配制方法：将132μL剩余母液再加132μL DMSO，浓度配成6.25μg/μL，每孔添加1μL(即药物为6.25μg)，4个重复。3个细胞株，共使用12μL，此时母液剩余252μL。
(5)第5个浓度配制方法：将252μL剩余母液再加252μL DMSO，浓度配成3.125μg/μL，每孔添加1μL(即药物为3.125μg)，4个重复。3个细胞株，共使用12μL，此时母液剩余492μL。
(6)第6个浓度配制方法：将492μL剩余母液再加492μL DMSO，浓度配成1.5625μg/μL，每孔添加1μL(即药物为1.5625μg)，4个重复。3个细胞株，共使用12μL，此时母液剩余972μL(冷藏备用)。
(7)另外加DMSO溶剂对照组。
四、实验结果
(一)细胞基础培养
具体参照图1。
(二)CCK8检测
(1)YB02处理3株细胞后，IC50如表1所示。
表1IC50
(μg/mL) huh7 hepG2 bel-7405
YB02 145.6 88.29 130.6
(2)YB02处理3株细胞后，细胞活力如图2所示。
综上所述，本发明制备的霉菌酸类化合物，可用于抗Bel-7405、HepG2、huh7细胞，对于开发用于治疗各种恶性肿瘤的药物具有重大意义。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能以此限定本发明实施的范围，即依本发明申请专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明专利涵盖的范围内。

Claims (8)

1.一种抗肿瘤霉菌酸类化合物，其特征在于：结构式如下：
Figure FDA0003443887160000011
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一，将红色诺卡氏放线菌(Nocardia rubra)活化后进行液体深层发酵，发酵结束后，用离心法将菌丝体与发酵液分离，获得菌丝体；其中，液体深层发酵的培养基配方按重量比为：马铃薯16-25％，葡萄糖1.5-2.5％，余量为水；培养条件为：pH自然，0.1Mpa、121℃灭菌30min，置于25－28℃，180－230r/min恒温摇床中培养10-15天；
步骤二，将步骤一获得的菌丝体，加入四丁基氢氧化铵，50-100℃下水浴4-24h，用等体积的水和二氯甲烷萃取1-3次，二氯甲烷相浓缩，获得有机粗提物；
步骤三，将步骤二获得的有机粗提物，采用反相硅胶柱层析，用甲醇/丙酮：水梯度(0％-100％:100％-0％)洗脱，流速控制5-30mL/min，分部收集，每份浓缩后进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分，并浓缩得到含有目标成分的组分；
步骤四，将步骤三得到的组分，进行凝胶柱层析，用甲醇、丙酮、氯仿为洗脱剂，控制流速5-30s/滴，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并目标组分；
步骤五，将步骤四得到的组分，进行正相硅胶柱层析，用石油醚/二氯甲烷/氯仿：丙酮/乙酸乙酯/甲醇比为500-10:10-1为梯度洗脱剂，分部收集，每份收集3-10ml，进行薄层层析分析，用碘和硫酸等显色剂观察，根据Rf值和显色情况合并，得到所述的霉菌酸类化合物。
3.根据权利要求2所述的一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤三中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5。
4.根据权利要求2所述的一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤四中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5。
5.根据权利要求2所述的一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤五中，薄层层析时，展层剂为石油醚/正己烷：丙酮/乙酸乙酯＝10-30:1-5。
6.根据权利要求2所述的一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤四中，凝胶柱为Sephadex LH-20凝胶柱。
7.根据权利要求2所述的一种抗肿瘤霉菌酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤三中，反相硅胶柱为SP-120-40/60-ODS-RPS反相硅胶柱。
8.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤霉菌酸类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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