CN114469992B - 钼基多金属氧酸盐簇在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了钼基多金属氧酸盐簇在治疗炎性疾病中的应用。所述所述的炎性疾病是与ROS水平升高相关的。经实验表明，钼基多金属氧酸盐簇通过降低组织内ROS水平达到预防或治疗炎性疾病的目的。因此，钼基多金属氧酸盐簇可用于制备治疗炎性疾病的药物，本发明即拓宽了钼基多金属氧酸盐簇的应用，也开辟了新的治疗炎性疾病的药物，为钼基多金属氧酸盐簇治疗临床炎性疾病提供了实验依据，具有良好的应用前景。本发明还提供一种治疗炎性疾病的药物。本发明的治疗炎性疾病的药物，可有效治疗炎性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及钼基多金属氧酸盐簇在治疗炎性疾病中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
炎症是机体受有害刺激（组织损伤、病原体等）时的正常反应，正常情况下清除受损组织、启动组织修复。而炎性疾病是以慢行炎症为特征的疾病，且这种炎症攻击损伤正常组织，不利于机体恢复健康。这类疾病包括但不仅限于：皮肌炎、格雷夫氏病、多发性硬化症、重症肌无力、系统性红斑狼疮(SLE)、结节病、干燥综合征、淀粉样变性病、桥本甲状腺炎、血管炎、类风湿性关节炎、反应性关节炎、多发性肌炎、硬皮病、艾迪生氏病、白斑病、恶性贫血、肾小球肾炎、重症腹腔疾病、1型糖尿病、牛皮癣和肺纤维化、溃疡性结肠炎、克罗恩病氏。对于大部分炎性疾病目前可用的治疗不完全有效，仍然需要其它更加有效、副作用可控的治疗。
在炎症发生时，炎性细胞因子刺激细胞生成活性氧类（ROS）。而过量的ROS产生将导致氧化应激，进而损伤DNA、蛋白质、生物膜，从而损伤正常组织。但目前尚未有针对ROS过量产生的治疗炎性疾病药物。
溃疡性结肠炎是一种始于直肠的大肠黏膜及黏膜下层的慢行炎症，呈连续弥漫分布，随发展可累及全结肠甚至回肠末段。病变以弥漫溃疡为特征。腹泻、粘液脓血便及腹痛是溃疡性结肠炎的主要症状。在反复的溃疡愈合、瘢痕形成过程中，结肠缩短变形，结肠袋变浅甚至消失。
硫酸葡聚糖钠盐诱导的溃疡性结肠炎模型是一种简单且重复性好的模型，广泛应用于溃疡性结肠炎的研究中。硫酸葡聚糖钠盐诱导的溃疡性结肠炎与在人体中的疾病表现非常相似，均为肠粘膜屏障破坏，肠道内细菌进入肠壁造成炎症。且拥有相似的腹泻和粘液脓血便的临床表现。
目前治疗溃疡性结肠炎的方法有5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等。但这些药物除控制效果并不理想外，长期服用可产生不良并发症如骨髓抑制、骨质疏松、肝肾功能被影响等。
近年来，多金属氧酸盐在生物应用领域迅速发展，多金属氧酸盐指一些过渡金属元素聚成一类具有特殊性质和结构的金属氧簇化合物。本发明中钼基多金属氧酸盐簇（Mo-based polyoxometalatenanoclusters， POM）是至少含有钼离子的多金属氧酸盐。本发明利用钼离子的价态变化，得到一种可以与活性氧类（reactive oxygen species， ROS）反应的纳米材料。制备还原态的POM直接与组织内的ROS反应以达到清除局部组织内的ROS，从而缓解炎症及炎症造成的组织破坏。
综上所述，本发明利用POM清除病灶内的ROS达到缓解、治疗炎性疾病目的，例如溃疡性结肠炎。
发明内容
本发明的目的之一，是提供钼基多金属氧酸盐簇在治疗炎性疾病中的应用。
例如，炎性疾病是结节病、亨廷顿氏病、牛皮癣、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、格雷夫氏病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、乳糜泻、艾迪生氏病、干燥综合征、全身性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎。
本发明进一步提供了用于治疗硫酸葡聚糖钠盐诱导的溃疡性结肠炎的POM。经实验表明，钼基多金属氧酸盐簇通过减少便血和恢复体重及改善粪便性状，减轻临床症状。通过改善肠道上皮损伤情况，保护肠道。通过减轻炎症，减少瘢痕形成，缓解结肠长度缩短。因此，钼基多金属氧酸盐簇可用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物，本发明即拓宽了钼基多金属氧酸盐簇的应用，也开辟了新的治疗溃疡性结肠炎的药物，为钼基多金属氧酸盐簇治疗临床溃疡性结肠炎提供了实验依据，具有良好的应用前景。
为实现上述目的，所述溃疡性结肠炎模型为硫酸葡聚糖钠所诱导。
本申请的发明人分别进行了如下实验：
第一点，进行了POM对硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠体重变化的影响，得出结论是：POM能显著抑制硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的体重减轻。
第二点，进行了POM对硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道上皮损伤的影响，得出结论是：POM能显著抑制硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的肠道上皮损伤。
第三点，进行了POM对硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠长度缩短的影响，得出结论是：POM能显著抑制硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠长度缩短。
所述POM用量为 800 mg/kg体重。
综上，钼基多金属氧酸盐簇能够非常显著抑制硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的体重减轻、肠道上皮损伤及结肠长度缩短，从而可用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物，即拓宽了钼基多金属氧酸盐簇的应用，也开辟了新的治疗溃疡性结肠炎的药物，为钼基多金属氧酸盐簇治疗临床溃疡性结肠炎提供了实验依据，具有良好的应用前景。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润及、解崩剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
进一步，所述治疗溃疡性结肠炎的药物为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
进一步，所述的外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
进一步，所述的口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
进一步，所述的注射剂由钼基多金属氧酸盐簇、助溶剂、0.9%氯化钠溶液或注射用水组成。
进一步，所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的任意一种或多种。
附图说明
图1：小鼠结肠炎模型建立流程图。
图2：钼基多金属氧酸盐簇对DSS诱导的模型小鼠的体重对比图。
图3：钼基多金属氧酸盐簇对DSS诱导的模型小鼠的结肠组织黏膜宏观对比图。
图4：钼基多金属氧酸盐簇对DSS诱导的模型小鼠的结肠长度对比图。
图5：钼基多金属氧酸盐簇对DSS诱导的模型小鼠的结肠长度统计分析图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。
以下实验涉及的钼基多金属氧酸盐簇通过以下方法合成：
称取2 mmol钼酸铵四水溶于10 mL超纯水，待用；取1.17 mmol磷酸二氢钠溶于5mL超纯水，待用。制备2 mL L-抗坏血酸饱和溶液，待用。将磷酸二氢钠溶液迅速加入钼酸铵溶液并持续搅拌15 min；向上述反应体系中逐滴加入抗坏血酸饱和溶液，溶液由透明变为蓝绿色，加毕，继续搅拌15 min；溶液由蓝绿色变为蓝色，加入180 mL无水乙醇进行分离；多次分离和清洗后，最后真空干燥，获得钼基多金属氧酸盐，密封保存，待用。
实验步骤
以下实验例中所涉及的小鼠溃疡性结肠炎模型建立均采用以下方法：
实验动物：年龄为6-8周的雄性C57BL/6小鼠，购自广东省医学动物实验中心
如图1所示，将实验动物随机分为3组：正常组(NC)、造模组(DSS)和治疗组(DSS+POM)。DSS组和DSS+POM组1-7天将饮用水替换为含3% DSS的饮用水诱导溃疡性结肠炎模型；2-7天，NC组和DSS组每天100 μL饮用水灌胃，DSS+POM组每天100 μL 含POM 160mg/mL饮用水灌胃。第8天牺牲所有小鼠，收集所有小鼠结肠组织，记录长度，取部分小鼠的结肠下部用4%多聚甲醛固定，进行组织学观察。剩余小鼠结肠组织在-80 ℃保存，用于后续实验分析。
实验结果
1. POM对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠体重的影响
a)如图2所示，DSS+POM组的体重下降情况较DSS组轻，说明POM缓解了溃疡性结肠炎的症状，POM可以减轻DSS诱导的溃疡性结肠炎的严重程度；
2. POM对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠组织影响
a) 如图3所示，NC组结肠组织没有炎症和黏膜损伤；DSS组结肠组织出现明显上皮损伤，腺体结构紊乱，黏膜下层水肿；DSS+POM组则表现为结肠上皮损伤无损伤，腺体结构与NC组相近，黏膜下层水肿较DSS组轻。说明，POM可缓解溃疡性结肠炎的肠壁损伤；
3. POM对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠长度影响
如图4所示，与NC组相比，DSS组与DSS+POM组的结肠长度均有所缩短；DSS+POM组结肠缩短情况轻于DSS组。说明，POM可缓解溃疡性结肠炎造成的结肠损伤。
本发明还提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物，包括钼基多金属氧酸盐簇和药物可接受的载体。
所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润及、解崩剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
所述治疗溃疡性结肠炎的药物为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
所述的外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
所述的口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂和囊泡剂中的任意一种。
所述的注射剂由钼基多金属氧酸盐簇、助溶剂、0.9%氯化钠溶液或注射用水组成。
所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的任意一种或多种。
Claims (1)
1.钼基多金属氧酸盐簇在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用，其特征在于:所述的钼基多金属氧酸盐簇的制备方法如下：（1）称取2 mmol钼酸铵四水溶于10 mL 超纯水，待用；取1 .17 mmol 磷酸二氢钠溶于5 mL 超纯水，待用；制备2 mL L-抗坏血酸饱和溶液，待用；（2）将磷酸二氢钠溶液迅速加入钼酸铵溶液并持续搅拌15 min；向上述反应体系中逐滴加入抗坏血酸饱和溶液，溶液由透明变为蓝绿色，加毕，继续搅拌15 min；（3）溶液由蓝绿色变为蓝色，加入180 mL无水乙醇进行分离；多次分离和清洗后，最后真空干燥，获得钼基多金属氧酸盐，密封保存，待用。
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