CN110770247A - 治疗和预防肾损害 - Google Patents
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Abstract
本文提供了涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含烟酰胺核苷和/或紫檀芪的组合物，在受试者中治疗和/或预防肾相关疾病和病症、治疗和/或预防急性肾损伤以及用于改善肾健康的方法和组合物。
Description
相关申请
本申请要求2017年4月24日提交的美国临时专利申请系列号62/489095的优先权的权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。
背景
肾衰竭也称为肾脏衰竭或肾功能不全，是肾功能受损的医学病况，其中肾不能从血液中充分过滤代谢废物。在许多急性(例如，由于急性肾损伤)和慢性(例如，由于肾疾病)临床病况中发生肾损害或衰竭。在美国，肾衰竭每年导致数千人死亡。因此，非常需要用于治疗和预防肾衰竭及其根本原因的新的组合物和方法。
简述
本文提供了涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗和/或预防肾损伤、肾相关疾病或病症以及用于改善肾健康的方法和组合物。
在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III化合物(例如，紫檀芪)的组合物,在受试者中治疗和/或预防肾损害。在某些实施方案中，肾损害是癌症、流向肾的血流减少(即缺血)、肾尿液回流、败血症、创伤、自身免疫性疾病、药物诱导的毒性(例如非甾体抗炎药(NSAID)诱导的肾毒性)、铅中毒和/或严重脱水的结果。
在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗和/或预防急性肾损伤。在一些实施方案中，急性肾损伤是流向肾的血流减少的结果(即，缺血性损伤)。流向肾的血流减少可为低血压、失血、严重腹泻、热攻击(heat attack)、心力衰竭、心功能下降、器官衰竭、药物诱导的肾毒性(例如，NSAID诱导的肾毒性)、过敏反应、烧伤、创伤(例如钝挫伤)和/或手术的结果。在一些实施方案中，急性肾损伤是癌症(例如，多发性骨髓瘤)、败血症、血管炎、间质性肾炎、硬皮病、肾小管坏死、肾小球肾炎或血栓性微血管病的结果。在一些实施方案中，急性肾损伤是尿路阻塞的结果。尿路阻塞可由膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、前列腺肥大、肾结石或尿中的血块引起。在某些方面，本文提供了通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗肾疾病(例如，慢性肾疾病)的方法。在一些实施方案中，慢性肾疾病是免疫系统疾病(例如狼疮)、长期病毒性疾病(例如HIV/AIDS、乙型肝炎或丙型肝炎)、尿路感染、多囊性肾病和/或肾小球炎症的结果。
在本文提供的组合物和方法的某些实施方案中，所述组合物包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷) (例如，至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷))。在一些实施方案中，所述组合物包含式III的化合物(例如，紫檀芪) (例如，至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪))。在某些实施方案中，所述组合物包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷) (例如，至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷))和式III的化合物(例如，紫檀芪) (例如，至少15 mg、至少20 mg、至少25mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪))二者。
在某些实施方案中，所述方法包括给予所述组合物的多个剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的至少7个剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的至少30个剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的至少60个或更多个剂量。在一些实施方案中，每个剂量包含至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)。在一些实施方案中，每个剂量包含至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。在某些实施方案中，每个剂量包含至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和至少15mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。
在某些实施方案中，在一段时间内以定期间隔给予所述组合物的剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一周至少一次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一周至少两次。在某些实施方案中，给予所述组合物的剂量一周至少三次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一天至少一次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一天至少两次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或至少1年。
在某些实施方案中，所述组合物经配制用于口服递送。在一些实施方案中，所述组合物被配制为丸剂、片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，所述组合物经口服给予。在某些实施方案中，所述组合物被自给予。
详细描述
概要
本文提供了涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗和/或预防肾损伤、治疗和/或预防肾相关疾病和病症以及用于改善肾健康的方法和组合物。在某些方面，本文提供了涉及治疗或预防肾损害和/或急性肾损伤的方法和组合物。在一些方面，本文提供了用于增加流向肾的血流的方法和组合物。
定义
为方便起见，在说明书、实施例和随附权利要求中使用的某些术语集中于此。
冠词“a”和“an”在本文用于指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文使用的，术语“给予"意指提供药剂或组合物给受试者，并包括但不限于由医学专业人员给予和自给予。给予受试者物质、化合物或试剂可使用本领域技术人员已知的各种方法之一进行。例如，化合物或试剂可静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和经皮(通过吸收，例如通过皮肤导管)给予。化合物或试剂也可合适地通过可再填装或可生物降解的聚合物装置或其它装置(例如贴剂和泵)或提供化合物或试剂的延长、缓慢或受控释放的制剂引入。给予还可例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
给予受试者物质、化合物或试剂的合适方法还将取决于例如，受试者的年龄和/或身体状况，以及化合物或试剂的化学和生物学性质(例如，溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在一些实施方案中，例如通过摄入口服给予受试者化合物或试剂。在一些实施方案中，口服给予的化合物或试剂在延长释放或缓慢释放制剂中，或使用用于这样的缓慢或延长释放的装置给予。
如本文使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。
如本文使用的术语“受试者”意指对于治疗或疗法而选择的人或非人动物。
如本文使用的短语"治疗有效量"和“有效量”意指以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比，至少在受试者的细胞亚群中有效产生所需的治疗效果的试剂的量。
“治疗”受试者的疾病或“治疗”具有疾病的受试者是指使受试者经历药物治疗，例如给予药物，使得减少疾病的至少一种症状或防止其恶化。
如本文使用的，"预防"病症或病况的治疗剂是指以下化合物，其当在病症或病况的发生之前将其给予统计学样品时，相对于未经治疗的对照样品，在经治疗的样品中减少病症或病况的发生，或相对于未经治疗的对照样品，延迟病症或病况的一种或多种症状的发生或降低其严重性。
组合物
本文提供了包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的药物组合物。
烟酰胺核苷(riboside)是吡啶-核苷(nucleoside)形式的烟酸(即，维生素B3)，其用作烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体。如本文使用的，“烟酰胺核苷”还包括烟酰胺核苷的盐，例如烟酰胺核苷氯化物。烟酰胺核苷的化学结构在下文提供：
在一些实施方案中，本文提供了包含由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中，对于每次出现独立地：
R1、R2和R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R4和R5选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R6、R8、R11和R12选自氢、(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-OR14和-N(R14)m；
R7、R9和R10选自-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-OR14和-N(R14)m；
R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14和-S(O)2N(R14)m；
R14选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；和
X是O、S或N(R14)；
m是2或3；
条件是R1、R2和R3的至少一个是R13。
在一些实施方案中，R1是R13。在一些实施方案中，R2是R13。在一些实施方案中，R3是R13。
在一些实施方案中，R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)和-C(O)N(R14)m。在一些实施方案中，R13选自-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)和-C(O)N(R14)m。在一些实施方案中，R13是-C(O)N(R14)m。
在一些实施方案中，R7、R9和R10各自独立地是-OR14或-N(R14)m。在一些实施方案中，R7、R9和R10是-OR14。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(II)或其药学上可接受的盐表示：
其中，对于每次出现独立地：
R2和R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R4和R5选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R6、R8、R11和R12选自氢、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14和- S(O)2N(R14)m；
R14选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；和
m是2或3。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自氢、-OR14、-N(R14)m和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)是氢。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、-OR14、-N(R14)m和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自是氢。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R6、R8、R11和R12选自氢、-OR14、-N(R14)m、未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢、-OR14、-N(R14)m、未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m和-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢、-OR14和-N(R14)m。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自是氢。
在一些实施方案中，R7、R9和R10各自独立地是-OR14或-N(R14)m。在一些实施方案中，R7、R9和R10各自是-OR14。在一些实施方案中，R7、R9和R10各自是–OH。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R14是氢或(C1-C6)烷基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，X是O或N(R14)。在一些实施方案中，X是O。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是
紫檀芪是一种茋类化合物，并且是多酚白藜芦醇的类似物，其由于存在两个甲氧基(允许其具有增加的亲脂性和口服吸收)而具有较好的生物利用度，以及由于氧化减少而具有较长的半衰期。紫檀芪的化学结构在下文提供：
在一些实施方案中，本文提供了包含由式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中，对于每次出现独立地：
R15选自卤素、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p、-S(O)2(OR16)、-S(O)OR16、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R16选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
n是0-5的整数；和
p是2或3；
条件是至少一个n是1；和至少一个R15是-OR16；
条件是式(III)的化合物不是
。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15选自卤素、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15选自-OR16、-N(R16)p和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是氢或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1或2。
在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
在一个方面，本文提供了药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，烟酰胺核苷和/或紫檀芪)。在另一个方面，本文所述的试剂可原样给予，或在与药学上可接受的载体的混合物中给予，和也可与其它试剂联合给予。联合疗法因此包括序贯、同时和分开或共同给予本发明的一种或多种化合物，其中当给予后续化合物时首次给予的治疗效果未完全消失。
如下文详细描述的，本文所述的药物组合物可特别配制为以固体或液体形式给予，包括适合以下的那些：(1) 口服给予，例如灌服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(应用于舌)；(2) 胃肠外给予，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射(作为例如无菌溶液剂或混悬剂，或持续释放制剂)；或(3) 舌下。
在一些实施方案中，组合物包含另外的试剂。例如，组合物可包含营养剂，例如抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1) 水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本文所述的化合物的制剂可以单位剂型提供，和可通过药学领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗的宿主和具体的给予模式而不同。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的试剂的量。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含赋形剂，其包括但不限于环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酐)；和本发明的试剂。在一些实施方案中，前述制剂使本发明的试剂为口服可生物利用的。制备这些制剂或组合物的方法可包括使本发明的化合物与载体以及任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。
用于口服给予本文提供的制剂的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。
混悬剂，除了活性化合物之外还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和去水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
适合口服给予的本文提供的制剂可呈胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基料，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
在用于口服给予的本发明的固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下试剂混合：(1) 填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3) 保湿剂，例如甘油；(4) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5) 溶解阻滞剂，例如石蜡；(6) 吸收加速剂，例如季铵化合物；(7) 润湿剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8) 吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9) 润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10) 着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，类似类型的固体组合物也可在软和硬壳明胶胶囊中用作填充剂。
片剂可通过压制或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)制备。压制的片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。
本文所述的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选地用包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣来刻痕或制备。它们也可使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放特征)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制，以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。本文所述的组合物也可经配制用于快速释放，例如，冻干。它们可通过例如经由保留细菌的过滤器过滤，或在无菌固体组合物(其临用前可溶于无菌水或一些其它无菌注射介质)的形式中通过加入杀菌剂除菌。这些组合物还可任选地包含遮光剂，和可以具有它们仅或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分(任选地以延迟的方式)的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可呈含一种或多种上述赋形剂的微包囊的形式(如果合适)。
适合胃肠外给予的本文提供的药物组合物包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或无菌粉末(其可在临用前在无菌可注射溶液或分散液中重构)的组合，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使制剂与预期接受者的血液等渗)或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。
治疗方法
本文提供了通过给予受试者(例如，有需要的受试者)本文公开的组合物(即，包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物)，在受试者中预防或治疗肾损害，预防或治疗肾损伤(例如，急性肾损伤)和/或增加流向肾的血流的方法。受试者可患有肾损害、急性肾损伤和/或肾疾病。
如本文所用，肾损害可以指肾功能受损的医学病况，其中肾不能从血液中充分过滤代谢废物。在一些实施方案中，肾损害也指示肾衰竭。可导致肾损害的病况的实例包括但不限于流向肾的血流减少、肾尿液回流、败血症、创伤(例如钝挫伤)、自身免疫性疾病、药物诱导的肾毒性(例如NSIAD诱导的肾毒性)、重金属(heavy mental)中毒(例如，铅中毒)或严重脱水。
在一些方面，本文提供了治疗或预防急性肾损伤的方法(即，在有需要的受试者中)。在一些实施方案中，急性肾损伤是几小时或几天内发生的肾衰竭或肾损害的发作。如本文所用，急性肾损伤的特征可在于肾功能的突然恶化。在一些实施方案中，所述受试者患有急性肾损伤，并且所述急性肾损伤可以通过血清肌酸酐水平的增加以及有或没有尿排出量减少来表现。在一些实施方案中，所述受试者的血清肌酸酐水平升高。在一些实施方案中，所述受试者可具有尿排出量减少。在一些实施方案中，所述受试者患有急性肾损伤，并且所述急性肾损伤可以是肾前的(例如，由肾血流减少引起)、肾内在性的(例如，由肾内的过程引起)或肾后的(例如，由肾远端的尿引流不充分引起)。
急性肾损伤或肾损害可为使用(例如过度使用)药物例如NSAID、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、环孢菌素、利尿剂、他克莫司、青霉素类似物、头孢菌素、磺胺类药、环丙沙星、阿昔洛韦、利福平、苯妥英、干扰素或质子泵抑制剂的结果。急性肾损伤和肾损害的其他原因包括心肾综合征、肝肾综合征、腹腔隔室综合征、高钙血症、败血症、神经源性休克、肾实质感染、肾小球肾炎、病毒感染(例如爱泼斯坦-巴尔病毒感染或巨细胞病毒感染)、细菌感染(例如，由链球菌属(Streptococcus)或军团菌属(Legionella)细菌引起的细菌感染)或真菌感染(例如，由念珠菌病或组织胞浆菌病引起的真菌感染)。在一些实施方案中，急性肾损伤和/或肾损害是由全身性疾病例如结节病或狼疮引起的。
引起急性肾损伤和肾损害的病况的另外实例包括癌症(例如，多发性骨髓瘤)、长期低血压、肾静脉血栓形成、恶性高血压、硬皮病肾危象、肾动脉粥样栓塞性疾病(renalatheroembolic disease)、肾梗死性血管炎、间质性肾炎、硬皮病和/或引起肾小管炎症或损害的病况，例如肾小管坏死、肾小球肾炎或血栓性微血管病。
在一些实施方案中，急性肾损伤和/或肾损害是由流向肾的血流减少引起的。可导致流向肾的血流减少的病况包括例如失血、严重腹泻、热攻击、心力衰竭、心功能下降、器官衰竭、过敏反应、烧伤和/或创伤。在一些实施方案中，受试者已经进行了手术，并且受试者的血管已经被夹紧，导致流向肾的血流减少。在一些实施方案中，急性肾损伤或肾损害是尿路阻塞的结果。尿路阻塞可为例如神经源性膀胱、腹膜后纤维化、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、前列腺肥大、肾结石、血块或肿瘤的结果。
在一些实施方案中，所述受试者患有肾疾病。肾疾病是影响肾从血液中滤除化合物，从血液中滤除多余水和/或帮助控制血压的能力的任何病况。肾疾病可由糖尿病、高血压、全身性疾病(例如狼疮)、病毒性疾病(例如HIV/AIDS、乙型肝炎或丙型肝炎)、尿路感染、遗传性疾病(例如多囊性肾病)或导致肾小球炎症的任何病况引起。
在一些实施方案中，可以在本文公开的组合物给予之前、期间或之后测量受试者的肾功能。肾功能可根据肾小球滤过率、尿排出量或肾健康的其他生物医学标志物(例如肌酸酐、尿素、氮、磷或钾)的水平进行评估。可以在尿中或通过血液检查来测量标志物例如肌酸酐、尿素、氮、磷或钾。
本文公开的组合物的实际剂量水平和给予方案可改变，以获得对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所需的治疗反应并且对患者没有毒性的量的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)。
在一些实施方案中，给予组合物包括以一个或多个剂量给予组合物。在一些实施方案中，给予组合物包括以一个或多个、五个或更多个、十个或更多个、二十个或更多个、三十个或更多个、四十个或更多个、五十个或更多个、一百个或更多个、或一千个或更多个剂量给予组合物。在一些实施方案中，剂量包含至少25 mg、至少50 mg、至少75 mg、至少100mg、至少125 mg、至少150 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475mg、至少500 mg、至少550 mg、至少600 mg、至少650 mg、至少700 mg、至少750 mg、至少800mg或至少850 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)。在一些实施方案中，剂量包含至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少110 mg、至少120 mg、至少130 mg、至少140mg、至少150 mg、至少160 mg、至少170 mg、至少180 mg、至少190 mg、至少200 mg或至少250mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。
本文公开的组合物可在对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所需的治疗反应并且对患者没有毒性的任何时间段内给予。时间段可以是至少1天、至少10天、至少20天、至少30天、至少60天、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少3年、至少5年或至少10年。剂量可在需要时、偶发地或以有规律的间隔给予。例如，剂量可每月、每周、每周两次、每周三次、每天一次或每天两次给予。
通过引用并入
本文提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用以其整体并入本文中，如同每个单独的出版物、专利或专利申请明确和单独指出通过引用并入一样。在冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等同方案
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验确定本文所述的发明的具体实施方案的许多等同方案。这样的等同方案意图由随附权利要求书涵盖。
Claims (53)
1.一种在受试者中治疗或预防肾损害的方法，其包括给予所述受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含紫檀芪。
3.权利要求1或2的方法，其中所述肾损害是流向肾的血流减少、肾尿液回流、败血症、创伤、自身免疫性疾病、癌症、药物诱导的肾毒性或严重脱水的结果。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述肾损害是由急性肾损伤引起的。
5.一种治疗或预防急性肾损伤的方法，其包括给予所述受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
6.权利要求5的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
7.权利要求5或6的方法，其中所述急性肾损伤是流向肾的血流减少的结果。
8.权利要求6的方法，其中所述血流减少是低血压、失血、严重腹泻、热攻击、心力衰竭、心功能下降、器官衰竭、药物诱导的肾毒性、创伤或手术的结果。
9.权利要求8的方法，其中所述药物诱导的肾毒性是NSAID诱导的肾毒性。
10.权利要求5或6的方法，其中所述急性肾损伤是癌症、败血症、血管炎、间质性肾炎、硬皮病、肾小管坏死、肾小球肾炎或血栓性微血管病的结果。
11.权利要求10的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
12.权利要求5或6的方法，其中所述急性肾损伤是尿路阻塞的结果。
13.权利要求10的方法，其中所述阻塞是由神经源性膀胱、腹膜后纤维化、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、前列腺肥大、肾结石、血块或肿瘤引起的。
14.一种在受试者中治疗肾疾病的方法，其包括给予所述受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
15.权利要求14的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
16.权利要求14或15的方法，其中所述肾疾病是糖尿病或高血压的结果。
17.权利要求14或15的方法，其中所述肾疾病是全身性疾病、病毒性疾病、尿路感染、多囊性肾病或导致肾小球炎症的病况的结果。
18.权利要求17的方法，其中所述全身性疾病是狼疮。
19.一种增加流向肾的血流的方法，其包括给予受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
20.权利要求19或20的方法，其中所述受试者患有急性肾损伤、肾损害或肾疾病。
21.权利要求16的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中给予所述组合物包括给予所述组合物的一个或多个剂量。
23.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少200 mg的烟酰胺核苷。
24.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少250 mg的烟酰胺核苷。
25.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少300 mg的烟酰胺核苷。
26.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少350 mg的烟酰胺核苷。
27.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少400 mg的烟酰胺核苷。
28.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少450 mg的烟酰胺核苷。
29.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少500 mg的烟酰胺核苷。
30.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少550 mg的烟酰胺核苷。
31.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少15 mg的紫檀芪。
32.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少25 mg的紫檀芪。
33.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少50 mg的紫檀芪。
34.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少75 mg的紫檀芪。
35.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少100 mg的紫檀芪。
36.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少125 mg的紫檀芪。
37.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少150 mg的紫檀芪。
38.权利要求22-37中任一项的方法，其中给予所述组合物的两个或更多个剂量。
39.权利要求22-38中任一项的方法，其中给予所述组合物的三十个或更多个剂量。
40.权利要求22-39中任一项的方法，其中给予所述组合物的五十个或更多个剂量。
41.权利要求22-40中任一项的方法，其中给予所述组合物的一百个或更多个剂量。
42.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述组合物的剂量一周至少一次。
43.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一周至少两次。
44.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一周至少三次。
45.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一天至少一次。
46.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一天至少两次。
47.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少7天。
48.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少30天。
49.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少60天。
50.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少90天。
51.权利要求1-50中任一项的方法，其中所述组合物被配制为丸剂、片剂或胶囊剂。
52.权利要求1-51中任一项的方法，其中所述组合物经口服给予。
53.权利要求1-52中任一项的方法，其中所述组合物被自给予。
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