CN114438137B - 左炔诺孕酮中间体及左炔诺孕酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种左炔诺孕酮中间体及左炔诺孕酮的制备方法。该左炔诺孕酮中间体的制备方法中，将乙基缩合物进行微生物转化，得到含左炔诺孕酮中间体的转化液，含左炔诺孕酮中间体的转化液的溶剂为水和异丙醇；将含左炔诺孕酮中间体的转化液过滤，得到含左炔诺孕酮中间体的滤液；含左炔诺孕酮中间体的滤液中的水和异丙醇的体积比为(60～70)：(20～30)；将含左炔诺孕酮中间体的滤液于15℃～25℃下进行第一结晶处理，然后降温至8℃～12℃进行第二结晶处理，得到式(1)所示的左炔诺孕酮中间体；制得的左炔诺孕酮中间体的纯度高、收率高，且工艺简单。

Description

左炔诺孕酮中间体及左炔诺孕酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种左炔诺孕酮中间体及左炔诺孕酮的制备方法。
背景技术
左炔诺孕酮(Levonorgestrel)，化学名：D(–)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，是德国先令(Schering)公司于六十年代首先合成的一个孕激素类药物，该药物主要作用于下丘脑和垂体，具有很好的孕激素活性以及较强的与雄激素受体结合的能力，与雌激素合并使用，可用作短效和长效口服避孕药，是目前世界上使用非常广泛效果可靠的一种避孕药物，具有很大的应用前景和社会意义。
目前，左炔诺孕酮的主要制备方法为：先采用乙基缩合物(化学名：2-[2-(3,4-二氢-6-甲氧基-1(2H)-萘亚基)乙基]-2-乙基环戊烷-1,3-二酮，CAS号：850-92-0)经转化得到左炔诺孕酮中间体(化学名：2-乙基-3-羟基-2-[2-(6-甲氧基-3,4-二氢-1(2H)-萘亚基)乙基]环戊酮)，然后将左炔诺孕酮中间体经转化得到左炔诺孕酮。由于微生物对甾体转化具有立体专一性，转化产物为单一构型的具光学活性的化合物，因此，常采用微生物对乙基缩合物进行微生物转化制备左炔诺孕酮中间体。然而，采用微生物转化存在组分复杂，产物分离提取困难的问题。传统的左炔诺孕酮中间体的提纯方法中，需经有机溶剂提取、结晶再反复精制，或需先水析得到粗品，然后将粗品再反复重结晶，工艺流程长，收率低。
因此，现有技术仍有待发展。
发明内容
基于此，本发明提供一种提高左炔诺孕酮中间体的纯度的同时提高收率的左炔诺孕酮中间体及左炔诺孕酮的制备方法。
本发明提供一种左炔诺孕酮中间体的制备方法，包括以下步骤：
将乙基缩合物进行微生物转化，得到含左炔诺孕酮中间体的转化液，所述含左炔诺孕酮中间体的转化液的溶剂为水和异丙醇；
将所述含左炔诺孕酮中间体的转化液过滤，得到含左炔诺孕酮中间体的滤液；所述含左炔诺孕酮中间体的滤液中的所述水和所述异丙醇的体积比为(60～70)：(20～30)；
将所述含左炔诺孕酮中间体的滤液于15℃～25℃下进行第一结晶处理，然后降温至8℃～12℃进行第二结晶处理，得到式(1)所示的左炔诺孕酮中间体；
在其中一些实施例中，所述含左炔诺孕酮中间体的滤液的浓度为96wt％～98wt％。
在其中一些实施例中，所述第一结晶处理和/或所述第二结晶处理在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为150转/分钟～200转/分钟。
在其中一些实施例中，所述第一结晶处理的时间为4小时～8小时；和/或
所述第二结晶处理的时间为4小时～8小时。
在其中一些实施例中，所述微生物转化的步骤具体包括如下步骤：
将所述乙基缩合物、所述异丙醇、辅酶及磷酸盐缓冲水溶液混合，得到混合物；
将所述混合物与还原酶混合，进行所述微生物转化。
在其中一些实施例中，所述磷酸盐缓冲水溶液的浓度为0.5mmol/L，所述乙基缩合物、所述异丙醇和所述磷酸盐缓冲水溶液的质量体积比为1g：6mL：1mL。
在其中一些实施例中，所述微生物转化的温度为43℃～45℃，时间为8h～10h。
在其中一些实施例中，所述辅酶为氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；和/或
所述还原酶为酮还原酶静息细胞。
在其中一些实施例中，在所述第一结晶处理的步骤之前，还包括如下步骤：
采用活性炭对所述含左炔诺孕酮中间体的滤液进行吸附处理。
本发明的另一方面，提供一种左炔诺孕酮的制备方法，包括如下步骤：
采用如上所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法制得左炔诺孕酮中间体；
将所述左炔诺孕酮中间体转化为左炔诺孕酮。
上述左炔诺孕酮中间体的制备方法中，将乙基缩合物进行微生物转化，得到含左炔诺孕酮中间体的转化液，含左炔诺孕酮中间体的转化液的溶剂为水和异丙醇，然后将含左炔诺孕酮中间体的转化液过滤除去料渣，得到含左炔诺孕酮中间体的滤液，通过控制得到的含左炔诺孕酮中间体的中的水和异丙醇的体积比，从而提供特定的溶解环境，进而将含左炔诺孕酮中间体的绿叶在特定温度下进行低温结晶，在特定的溶剂环境及温度下，绝大部分左炔诺孕酮中间体结晶析出，同时避免了杂质结晶，从而降低结晶出来的左炔诺孕酮中间体夹带的杂质的含量，在提高了左炔诺孕酮中间体的纯度的同时还提高了收率，且整个过程工艺简单，无需反复结晶或反复精制，即可获得较高纯度的左炔诺孕酮中间体。
进一步地，上述结晶处理在搅拌的条件下进行，通过搅拌可以进一步避免结晶出来的左炔诺孕酮中间体晶体结块、进而夹带出杂质降低得到的产品纯度的问题，如此，进一步提高了左炔诺孕酮中间体的纯度。
上述左炔诺孕酮的制备方法，先采用上述左炔诺孕酮中间体的制备方法制得左炔诺孕酮中间体，上述左炔诺孕酮中间体的制备方法制得的产品的纯度高且收率高，然后将左炔诺孕酮中间体转化为左炔诺孕酮，从而提高了左炔诺孕酮的收率，降低了左炔诺孕酮的制备成本。
附图说明
图1为实施例1制得的左炔诺孕酮中间体的电镜图；
图2为实施例1制得的左炔诺孕酮中间体的色谱吸收图谱；
图3为对比例3制得的左炔诺孕酮中间体粗品的电镜图；
图4为对比例3制得的左炔诺孕酮中间体的色谱吸收图谱；
图5为对比例4制得的左炔诺孕酮中间体的色谱吸收图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法与应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
传统的左炔诺孕酮的主要制备方法为：先采用乙基缩合物(化学名：2-[2-(3,4-二氢-6-甲氧基-1(2H)-萘亚基)乙基]-2-乙基环戊烷-1,3-二酮，CAS号：850-92-0)经转化得到左炔诺孕酮中间体(化学名：2-乙基-3-羟基-2-[2-(6-甲氧基-3,4-二氢-1(2H)-萘亚基)乙基]环戊酮，CAS号：51773-49-0)，左炔诺孕酮中间体、乙基缩合物左炔诺孕酮的结构分别如下式(1)～(3)所示：
然而，在采用微生物对乙基缩合物进行微生物转化制备左炔诺孕酮中间体时，产物存在组分复杂，产物分离提取困难的问题，导致产物左炔诺孕酮中间体的纯度及收率难以提高，进而影响到后续左炔诺孕酮在制备。
本发明的技术人员对上述反应过程的机理进行了深入研究，在进一步经过大量的实验探究后，获得本申请中能提高左炔诺孕酮中间体的纯度的同时提高收率的左炔诺孕酮中间体的制备方法。
本发明一实施方式提供了一种左炔诺孕酮中间体的制备方法，包括以下步骤S10～S30。
步骤S10、将乙基缩合物进行微生物转化，得到含左炔诺孕酮中间体的转化液，含左炔诺孕酮的转化液中间体的溶剂为水和异丙醇。
步骤S20、将含左炔诺孕酮中间体的转化液过滤，得到含左炔诺孕酮中间体的滤液；左炔诺孕酮中间体的滤液中的水和异丙醇的体积比为(60～70)：(20～30)。
步骤S30、将左炔诺孕酮中间体的滤液于15℃～25℃下进行第一结晶处理，然后降温至8℃～12℃进行第二结晶处理，得到式所示的(1)左炔诺孕酮中间体；
上述左炔诺孕酮中间体的制备方法中，将乙基缩合物进行微生物转化，得到含左炔诺孕酮中间体的转化液，含左炔诺孕酮中间体的转化液的溶剂为水和异丙醇，然后将含左炔诺孕酮中间体的转化液过滤除去料渣，得到含左炔诺孕酮中间体的滤液，通过控制得到的含左炔诺孕酮中间体的滤液中的水和异丙醇的体积比，从而提供特定的溶解环境，进而将含左炔诺孕酮中间体的滤液在特定温度下进行低温结晶，在特定的溶剂环境及温度下，绝大部分左炔诺孕酮中间体结晶析出，同时避免了杂质结晶，从而降低结晶出来的左炔诺孕酮中间体夹带的杂质的含量，在提高了左炔诺孕酮中间体的纯度的同时还提高了收率，且整个过程工艺简单，无需反复结晶或反复精制，即可获得较高纯度的左炔诺孕酮中间体。
本申请的技术人员经过大量实验研究后，根据左炔诺孕酮中间体熔点低、水相中溶解度极低的特性，创造性的采用异丙醇作助溶剂，使反应底物及产物均溶解充分，然后控制异丙醇与水的体积，在较低温度的下结晶。
其中，温度过低会出现晶体急速析晶的情况，导致晶型抱团结块包裹杂质析出；温度过高则会导致晶体无法析出。且，等同比例、等同条件下，若采用乙醇、正丁醇、正丙醇、叔丁醇等替换异丙醇，则存在反应底物溶解不彻底的现象，残留大量颗粒在溶液中，而异丙醇在溶解反应底物上有较好的效果。
优选地，含左炔诺孕酮中间体的滤液中的水和异丙醇的体积比为60：30。
在其中一些实施例中，上述第一结晶处理和/或第二结晶处理在搅拌的条件下进行，进一步地，搅拌的转速为150转/分钟～200转/分钟。
上述结晶处理在搅拌的条件下进行，通过搅拌，可以进一步避免因结晶出来的左炔诺孕酮中间体晶体结块、进而夹带出杂质而降低得到的产品纯度的问题，如此，进一步提高了左炔诺孕酮中间体的纯度。
在其中一些实施例中，第一结晶处理的时间为4小时～8小时。
在其中一些实施例中，第二结晶处理的时间为4小时～8小时。
在其中一些实施例中，上述含左炔诺孕酮中间体的滤液的浓度为96wt％～98wt％。
需要说明的是，含左炔诺孕酮中间体的滤液的浓度指的是乙基缩合物进行微生物转化得到的产物：包括左炔诺孕酮中间体及其他杂质的质量之和占含左炔诺孕酮中间体的滤液总质量的百分比。
可理解，在上述处理的过程中，对滤液进行取样，采用液相色谱法对样品进行成分分析，进而获得其中水、异丙醇的含量信息，进而换算得到体积比及滤液的浓度信息。
需要说明的是，在步骤S20中，若滤液中的溶剂组成不符合上述范围，可进一步对滤液进行浓缩，以使其组分符合上述范围，浓缩处理可采用减压蒸馏。
在其中一些实施例中，步骤S10中，微生物转化的步骤包括如下步骤S11～S12。
步骤S11、将乙基缩合物、异丙醇、辅酶及磷酸盐缓冲水溶液混合，得到混合物。
步骤S12、将混合物与还原酶混合，进行微生物转化。
在其中一些实施例中，上述磷酸盐缓冲水溶液的浓度为0.5mmol/mL，乙基缩合物、异丙醇和磷酸盐缓冲水溶液的质量体积比为1g：6mL：1mL。
需要说明的是，缓冲液中的溶剂为水。
在其中一些实施例中，上述磷酸盐缓冲水溶液的pH值为8。
在其中一些实施例中，辅酶为氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
在其中一些实施例中，还原酶为酮还原酶静息细胞。
进一步，乙基缩合物与辅酶的质量比为1：0.002，乙基缩合物与还原酶的质量比为1：0.4。
在其中一些实施例中，上述微生物转化的温度为43℃～45℃，时间为8h～10h。
在其中一些实施例中，步骤S30中，在第一结晶处理的步骤之前，还包括如下步骤：
采用活性炭对含左炔诺孕酮中间体的滤液进行吸附处理。
活性炭可以吸附滤液中的色素或杂质，进一步提高获得的左炔诺孕酮中间体的纯度及色泽。
在其中一些实施例中，吸附处理的温度为43℃～45℃，时间为0.5～1h。
进一步地，在吸附处理完毕后，还包括对吸附处理后的体系进行过滤的步骤，以除去活性炭，得到滤液进一步进行后续的结晶处理。
可理解，上述经吸附处理后的滤液的温度为43℃～45℃，然后进一步进行后续的结晶处理。
进一步地，吸附处理中，加入的活性炭的体积为滤液体积的千分之一。
在其中一些实施例中，步骤S30中，结晶步骤之后，还包括对结晶步骤的产物进行过滤分离，干燥的步骤。
本发明的另一方面提供了一种左炔诺孕酮的制备方法，包括以下步骤S40～S50。
步骤S40、采用上述的左炔诺孕酮中间体的制备方法制得左炔诺孕酮中间体。
步骤S50、将左炔诺孕酮中间体转化为左炔诺孕酮。
上述左炔诺孕酮的制备方法，先采用上述左炔诺孕酮中间体的制备方法制得左炔诺孕酮中间体，上述左炔诺孕酮中间体的制备方法制得的产品的纯度高且收率高，然后将左炔诺孕酮中间体转化为左炔诺孕酮，从而提高了左炔诺孕酮的收率，降低了左炔诺孕酮的制备成本。
进一步地，上述步骤S50中，将左炔诺孕酮中间体转化为左炔诺孕酮的步骤可采用本领域常用的转化方法，此处对转化方法进行举例说明，包括但不限于如下方法：
将上述左炔诺孕酮中间体溶解在苯中，加入醋酐和对甲苯磺酸，反应得到式(2-1)化合物，将式(2-1)化合物溶解在四氢呋喃中，加入含有10％Pd/CaCO3的苯和四氢呋喃，吸氢，并用锂-液氨还原，得到式(2-2)化合物，将式(2-2)化合物溶解于无水甲苯和环己酮中，加入含有异丙醇铝的甲苯溶液，回流反应，得式(2-3)化合物将，然后将其用乙炔-丁基锂炔化，产物直接用盐酸-甲醇水解，得到终产物式(3)所示左炔诺孕酮。
下面将结合具体的实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于下述实施例，应当理解，所附权利要求概括了本发明的范围，在本发明构思的引导下本领域的技术人员应意识到，对本发明的各实施例所进行的一定的改变，都将被本发明的权利要求书的精神和范围所覆盖。
具体实施例
实施例1
(1)向转化瓶中投入异丙醇60ml，再加入乙基缩合物10g，保持温度45℃搅拌使其溶解，然后加入浓度为0.2mmol/L的磷酸盐缓冲水溶液10mL(pH＝8.0)，加入氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸0.02g，搅拌至溶解后得到混合物，然后加入酮还原酶静息细胞10g得到反应液，45℃下保温反应9小时终止，得到含左炔诺孕酮中间体的转化液，取样送检进行液相色谱分析，结果表明：异丙醇的转化率达到97％。
(2)将含左炔诺孕酮中间体的转化液过滤，取滤液加入活性炭0.1g，于43℃～45℃下搅拌吸附处理01h，然后过滤得到含左炔诺孕酮中间体的滤液。经检测，含左炔诺孕酮中间体的滤液的浓度为98wt％，其中，异丙醇与水的体积比为60：30。
(3)将含左炔诺孕酮中间体的滤液于15℃～25℃下、200转/分钟的搅拌转速下低温结晶4小时，少量晶体析出后继续降温至8℃～12℃保温继续结晶8h，结晶完毕后过滤、干燥收粉，得到色泽泛白左炔诺孕酮中间体晶体。将左炔诺孕酮中间晶体置于电镜下观察，左炔诺孕酮中间体晶体如图1所示。
(4)采用如下条件对左炔诺孕酮中间体进行高效液相色谱测试：
仪器：高效液相色谱仪。色谱柱：C18，4.6*250mm，5μm。
流动相：乙腈：水＝68:32(摇匀，并使用超声波脱气)。
流速：1.0ml/min共15min
进样量：20μL
检测波长：265nm
稀释剂：甲醇
得到的左炔诺孕酮中间体的色谱吸收图谱如图2所示，其中，8.100即为左炔诺孕酮中间体的保留时间，其中具体的结果如表1所示：
表1
进一步根据高效液相色谱测试结果计算纯度，同时根据如下公式计算左炔诺孕酮中间体的重量收率：
产物重量收率计算公式为：重量收率＝C1/C0×100％
其中：C1为生成产物左炔诺孕酮中间体的重量、C0为起始底物乙基缩合物的重量。
具体收率及纯度结果请见表4。
实施例2
实施例2与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例2的步骤(2)中，控制得到的含左炔诺孕酮中间体的滤液中，异丙醇与水的体积比为70：30。其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
实施例3
实施例3与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例3的步骤(2)中，控制得到的含左炔诺孕酮中间体的滤液中，异丙醇与水的体积比为65：20。其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
对比例1
对比例1与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例1的步骤(3)中，第一结晶处理及第二结晶处理的温度均控制在35～38℃，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
结果表明：晶体无法析出。
对比例2
对比例2与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例1的步骤(3)中，第一结晶处理及第二结晶处理的温度均控制在8℃～12℃，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
结果表明：晶体抱团结块析出。
由对比例1和对比例2的两组实验数据表明：在8℃～12℃和35～38℃两个温度值区间，晶体都存在不稳定现象，无法达到理想的析晶提纯效果。
对比例3
对比例3与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例3的步骤(3)如下：
将步骤(2)制得的含左炔诺孕酮中间体的滤液于55℃真空条件下减压除去大部分异丙醇，得到浓缩液，然后保温搅拌并加入等体积水，停止加热至室温的状态析晶，析晶完毕后过滤、干燥收粉得到左炔诺孕酮中间体粗品，电镜图如图3所示。
将左炔诺孕酮中间体粗品按照加入异丙醚中浸泡，异丙醚与左炔诺孕酮中间体粗品在体积质量比为10mL:1g，浸泡24h进行萃取，过滤萃取液收集滤饼，得到左炔诺孕酮中间体。
其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
制得的左炔诺孕酮中间体的色谱吸收图谱如图4所示，具体的结果如表2所示，其中，7.987即为左炔诺孕酮中间体的保留时间。
表2
对比例4
对比例4与对比例2基本相同，不同之处在于，对比例4的步骤(3)中采用石油醚进行萃取精制得到左炔诺孕酮中间体。其它步骤与工艺参数与对比例2相同。
制得的左炔诺孕酮中间体的色谱吸收图谱如图5所示，具体的结果如表3所示，其中，7.960即为左炔诺孕酮中间体的保留时间。
表3
对比例5
对比例5与对比例2基本相同，不同之处在于，对比例5的步骤(3)中采用石正己烷进行萃取精制得到左炔诺孕酮中间体。其它步骤与工艺参数与对比例2相同。
对比例6
对比例6与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例6的步骤(2)中，控制得到的左炔诺孕酮中间体的滤液中，异丙醇与水的体积比为90：10。其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
结果表明：通过对比例6与实施例1的结果对比可知：当异丙醇与水的体积比为90：10，助溶剂异丙醇过多，虽溶解度好，但高浓度助溶剂不利于晶体的析出，导致晶体无法顺利结晶析出。
实施例1～3及对比例1～6制得的左炔诺孕酮中间体的纯度及收率如下表4所示。
表4
纯度(％) 收率(％)
实施例1 98.5％ 80％
实施例2 96％ 65％
实施例3 96％ 62％
对比例1 / /
对比例2 95％ 50％
对比例3 95.56％ 75％
对比例4 91.0％ 69％
对比例5 89.0％ 67.3％
对比例6 / /
注：“/”表示没有晶体析出，无法测试。
其中，纯度的数据是根据重复20次高效液相色谱测试后得到的平均值、收率的数据也是重复20次实验测试后得出的平均值。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将乙基缩合物进行微生物转化，得到含左炔诺孕酮中间体的转化液，所述含左炔诺孕酮中间体的转化液的溶剂为水和异丙醇；
将所述含左炔诺孕酮中间体的转化液过滤，得到含左炔诺孕酮中间体的滤液；所述含左炔诺孕酮中间体的滤液中的所述水和所述异丙醇的体积比为(60～70)：(20～30)；
将所述含左炔诺孕酮中间体的滤液于15℃～25℃下进行第一结晶处理，然后降温至8℃～12℃进行第二结晶处理，得到式(1)所示的左炔诺孕酮中间体；
所述乙基缩合物的结构如(2)所示：
2.如权利要求1所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述含左炔诺孕酮中间体的滤液的浓度为96wt％～98wt％。
3.如权利要求1～2任一项所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述第一结晶处理和/或所述第二结晶处理在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为150转/分钟～200转/分钟。
4.如权利要求3所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述第一结晶处理的时间为4小时～8小时；和/或
所述第二结晶处理的时间为4小时～8小时。
5.如权利要求1～2任一项所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述微生物转化的步骤具体包括如下步骤：
将所述乙基缩合物、所述异丙醇、辅酶及磷酸盐缓冲水溶液混合，得到混合物；
将所述混合物与还原酶混合，进行所述微生物转化。
6.如权利要求5所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲水溶液的浓度为0.5mmol/L，所述乙基缩合物、所述异丙醇和所述磷酸盐缓冲水溶液的质量体积比为1g：6mL：1mL。
7.如权利要求1～2任一项所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述微生物转化的温度为43℃～45℃，时间为8h～10h。
8.如权利要求5所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述辅酶为氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；和/或
所述还原酶为酮还原酶静息细胞。
9.如权利要求1～2任一项所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法，其特征在于，在所述第一结晶处理的步骤之前，还包括如下步骤：
采用活性炭对所述含左炔诺孕酮中间体的滤液进行吸附处理。
10.一种左炔诺孕酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
采用如权利要求1～9任一项所述的左炔诺孕酮中间体的制备方法制得左炔诺孕酮中间体；
将所述左炔诺孕酮中间体转化为左炔诺孕酮。
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