CN114426653B - 一种用于吸附β2-MG的树脂的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于吸附β2‑MG的树脂的制备方法及应用，属于血液灌流吸附树脂技术领域；包含以下步骤：(1)配制水相；(2)配制油相；(3)聚合反应；(4)马来酸接枝。本发明使用二乙烯苯聚合物悬挂双键接枝马来酸制备吸附β2‑MG的树脂，马来酸带有两个羧基和一个不饱和键，通过接枝过程使树脂产生大量羧基作为β2‑MG的配基，能够与配基羧酸基团结合，从而能够特异性吸附β2‑MG。
Description
技术领域
本发明属于血液灌流吸附树脂技术领域，具体涉及一种用于吸附β2-MG的树脂的制备方法及应用。
背景技术
β2-MG(β2微球蛋白)是存在于人体细胞膜上的免疫蛋白，参与细胞间的相互识别及其免疫应答的诱导，在主要组织相容性复合物Ⅰ类分子(MHCI)的表达中发挥作用。β2-MG由血小板、淋巴细胞等产生，除了存在于血液中外，还存在于脑脊液、滑液、初乳、羊水和唾液中。健康人体中的β2-MG每日合成量约为150-200mg，含量为1.5-3mg/L。
正常人血液中β2-MG经肾小球滤过后，在近端肾小管吸收，最终在肾小管上皮细胞中分解破坏。而当肾脏功能缺失时，长期接受血液透析治疗后，β2-MG无法正常排泄，导致其在组织中过度沉积，进而导致β2-MG透析相关性淀粉样变。
血液灌流是一种将患者血液引入到装有特定吸附剂的吸附罐中，利用吸附剂吸附血液中的毒素或者代谢废物，达到血液净化作用的技术。目前常用的血液灌流吸附材料有活性炭材料、吸附树脂和生物医学吸附材料等。
其中吸附树脂是指具有多孔结构，具有吸附性能的树脂吸附剂。吸附树脂是一类高分子聚合物，品种很多，因单体不同和单体上官能团的不同而具有不同的性能。用于血液灌流的吸附材料，具有以下几个特点：(1)可以通过对合成单体、合成方法的选择来控制吸附树脂的孔径、结构和比表面积；(2)化学性能稳定，可以进行辐照和高温灭菌；(3)机械性能强，不易脱落颗粒；(4)可重复使用，吸附树脂吸附血液中的毒素后，选择合适的洗脱剂洗脱毒素后可重复使用。
但是现有吸附树脂结构性能不利于与血液中的β2-MG中大量疏水氨基酸残基结合，因此β2-MG吸附能力较差。
发明内容
为了解决上述问题，本发明使用二乙烯苯聚合物悬挂双键接枝马来酸制备吸附β2-MG(β2微球蛋白)的树脂，马来酸带有两个羧基和一个不饱和键，通过接枝过程使树脂产生大量羧基作为β2-MG的配基，能够与配基羧酸基团结合，从而能够特异性吸附β2-MG，本发明所采取的技术方案为：
一种用于吸附β2-MG的树脂的制备方法，包含以下步骤：
1)配制水相：在反应容器中加入水，加热至50～60℃，再加入聚乙烯醇(PVA)、明胶，搅拌至完全溶解，加入硫酸镁、碳酸钠，搅拌至完全溶解，制得水相备用；
2)配制油相：在反应容器中加入二乙烯苯，其中二乙烯苯的质量含量为80％、二氯乙烷、甲基环己烷、液体石蜡混合均匀后，加入引发剂过氧化苯甲酰，搅拌至均匀，制得油相备用；
3)聚合反应：将配制好的油相缓慢加入水相，搅拌升温，树脂定型后，进行升温、保温后，洗去树脂表面聚乙烯醇，提取致孔剂后将树脂白球水洗烘干；
4)马来酸接枝：将树脂白球加入到马来酸与乙醇的混合溶液中，同时加入引发剂偶氮二异丁腈，升温40～50℃，搅拌0.5～1h后，以5℃/15min的速度升温至70～85℃，保温16～20h后，取出树脂纯水洗净，至洗脱水在250～320nm吸光度<0.1为止。
马来酸带有两个羧基和一个不饱和键，通过接枝过程使树脂产生大量羧基作为β2微球蛋白的配基。血液中的β2微球蛋白含有大量疏水氨基酸残基能够与配基羧酸基团结合，从而能够特异性吸附β2微球蛋白。
所述步骤(1)中的水与聚乙烯醇的重量份数比为120～200：1。
优选的水与聚乙烯醇的重量份数比为160：1。
所述步骤(1)中的明胶与聚乙烯醇的质量比为0.4～0.8：1，所述硫酸镁：碳酸钠：聚乙烯醇的质量比为2～6：1～3：1。
优选的明胶与聚乙烯醇的质量比为0.6：1，所述硫酸镁：碳酸钠：聚乙烯醇的质量比为4：2：1。
所述步骤(2)中的油相由以下重量百分比的各组分组成：二乙烯苯20～40％、二氯乙烷8～16％、甲基环己烷30～55％、液体石蜡5～15％，所述过氧化苯甲酰的占油相质量的0.1～0.5％。
优选的油相由以下重量百分比的各组分组成：二乙烯苯33％、二氯乙烷13％、甲基环己烷44％、液体石蜡10％，所述过氧化苯甲酰的占油相质量的0.33％。
所述步骤(3)的聚合反应包括将油相缓慢加入到水相，搅拌转速为100～140r/min，时间为10min，第一阶段以5℃/15min的速度升温至60～80℃，树脂定型3h后，第二阶段以5℃/10min的速度升温至82～90℃，保温4h，过程中冷凝回流二氯乙烷，第三阶段以5℃/10min的速度升温至92～100℃，保温6h后取出，丙酮提取时间为8h。
所述步骤(4)树脂白球：马来酸：乙醇质量比为0.5～1.5：0.5～1.5：4，所述偶氮二异丁腈：树脂白球质量比为1:20～30。
优选的树脂白球：马来酸：乙醇质量比为1：1：4，优选的偶氮二异丁腈：树脂白球质量比为1：25。
上述树脂在β2-MG吸附中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1、现有以后交联大孔吸附树脂对β2-MG的吸附主要以树脂孔结构进行吸附，合适的孔结构更有利于吸附，虽然后交联树脂有很大的比表面积，但是当β2-MG的分子量较大，在11800Da，后交联产生的孔就不能吸附β2-MG，本发明的树脂不进行后交联反应，保留了一次聚合后的孔结构，这种孔结构要比后交联产生的孔径大很多，后交联平均孔径3-6nm，而白球平均孔径20-35nm，可以吸附分子量更大的β2-MG。
2、传统的吸附剂只是以孔结构进行吸附，这样树脂的选择性不强，吸附量低，对目标吸附物的固定不够牢固，本发明树脂在控制孔结构的同时加入大量的羧基基团，羧基能够与β2-MG进行配位，起到很好的选择作用，同时能够固定β2-MG，达到以灌流的方式去除血液中β2-MG，吸附量可达到95％以上。
附图说明
图1为实施例1接枝马来酸后的树脂的实物图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应当知晓本发明的具体实施例并不以任何方式限制本发明，且在本发明基础上所作出的任何等同替换均落入本发明的保护范围。
实施例1：
1、合成树脂白球
在2000ml三口瓶中加入800ml水升温到45℃，加入5g的PVA，3g明胶，搅拌20min至PVA和明胶完全溶解，加入20g的硫酸镁和10g的碳酸钠搅拌0.5h作为水相。往烧杯中加入100g的二乙烯苯(80％)，38g二氯乙烷，132g甲基环己烷环己烷，30g液体石蜡，1g的BPO搅拌均匀，超声混匀作为油相。将油相缓慢加入水相，开搅拌控制转速120r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，保温4h，过程中冷凝回流二氯乙烷，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出。温水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取8h提取出致孔剂，水洗烘干，得到树脂白球。
2、测定树脂白球理化指标(见表1)。
水分：用纯化水浸泡树脂白球24小时，之后离心，使用快速水分仪测试树脂白球水分。
粒度：使用不同孔径的筛子进行测量。
孔容和平均孔径：使用BET孔径比表面积分析仪测量。
膨胀度：参照GB/T11911-2008离子交换树脂转型膨胀度测定方法。
双键含量：使用赛默飞红外光谱仪测量。
表1树脂白球的理化指标
树脂的水分直接反应树脂孔容大小，较高的水分能够有足够的空间容纳吸附物质，但是过高的水分会导致树脂酥脆强度下降，灌流过程是不能接受的，一般情况下树脂的水分不能超过70％；平均孔径是相对于β2-MG的分子直径(2.5nm左右)进行调节，一般孔径是分子直径的2-8倍才更容易被吸附；膨胀度能够说明树脂的松散程度，在一定的溶胀剂内的膨胀程度，膨胀度不易太高，一般情况下膨胀度不大于4，太高的膨胀度树脂结构太松散，导致易碎，并且脂强度也会受影响；双键含量是保证马来酸接枝量的直接条件，以马来酸的不饱和双键与树脂中聚合后残存的未反应双键，在不影响树脂结构的情况下，较高的双键含量能够为马来酸接枝提供更多的接枝位点，一般情况下双键含量小于投入二乙烯苯含量的10％。
由表1可知，合成的树脂白球，含水量、粒度、孔容、平均孔径可以满足灌流过程，并且含有一定量的双键，可以为马来酸接枝提供更多的接枝位点。
3、马来酸接枝树脂白球
取200g乙醇溶解50克马来酸，将50g树脂白球加入500ml三口瓶中，同时加入马来酸溶液和2g偶氮二异丁腈作为引发剂，升温到45℃。搅拌30min，以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。保温18h后蒸馏回收乙醇，将树脂取出以纯水洗净，以紫外可见光光度计测试直至洗脱水在250-320nm吸光度小于0.1为止。
4、测量接枝马来酸后的树脂的理化指标(见表2)
表2接枝马来酸后树脂的理化指标
树脂双键通过马来酸的接枝会损耗一部分孔结构致使水分降低，羧基是接枝的马来酸提供的，一定量的羧基能够有效的跟β2-MG进行吸附固定。
由表2可知，接枝马来酸后的树脂的含水率、粒度、孔容、平均孔径、膨胀度变化不大，可以满足灌流过程，并且成功的接枝了羧基，羧基含量为13mmol/g，羧基能够与β2-MG进行配位，起到很好的选择作用，同时能够固定β2-MG，达到以灌流的方式去除血液中β2-MG。
实施例2：
1、合成树脂白球
在2000ml三口瓶中加入600ml水升温到45℃，加入5g的PVA，2g明胶，搅拌20min至PVA和明胶完全溶解，加入10g的硫酸镁和5g的碳酸钠搅拌0.5h作为水相。往烧杯中加入60g的二乙烯苯(80％)，24g二氯乙烷，90g甲基环己烷环己烷，15g液体石蜡，0.3g的BPO搅拌均匀，超声混匀作为油相。将油相缓慢加入水相，开搅拌控制转速120r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，保温4h，过程中冷凝回流二氯乙烷，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出。温水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取8h提取出致孔剂，水洗烘干，得到树脂白球。
2、测定树脂白球理化指标：方法同实施例1(见表3)。
表3树脂白球的理化指标
3、马来酸接枝树脂白球
取200g乙醇溶解25克马来酸，将25g树脂白球加入500ml三口瓶中，同时加入马来酸溶液和1g偶氮二异丁腈作为引发剂，升温到45℃。搅拌30min，以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。保温18h后蒸馏回收乙醇，将树脂取出以纯水洗净，以紫外可见光光度计测试直至洗脱水在250-320nm吸光度小于0.1为止。
4、测量接枝马来酸后的树脂的理化指标(见表4)
表4接枝马来酸后树脂的理化指标
实施例3：
1、合成树脂白球
在2000ml三口瓶中加入1000ml水升温到45℃，加入5g的PVA，4g明胶，搅拌20min至PVA和明胶完全溶解，加入30g的硫酸镁和15g的碳酸钠搅拌0.5h作为水相。往烧杯中加入120g的二乙烯苯(80％)，48g二氯乙烷，165g甲基环己烷环己烷，45g液体石蜡，1.5g的BPO搅拌均匀，超声混匀作为油相。将油相缓慢加入水相，开搅拌控制转速120r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，保温4h，过程中冷凝回流二氯乙烷，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出。温水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取8h提取出致孔剂，水洗烘干，得到树脂白球。
2、测定树脂白球理化指标：方法同实施例1(见表5)。
表5树脂白球的理化指标
3、马来酸接枝树脂白球
取200g乙醇溶解75克马来酸，将75g树脂白球加入500ml三口瓶中，同时加入马来酸溶液和3g偶氮二异丁腈作为引发剂，升温到45℃。搅拌30min，以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。保温18h后蒸馏回收乙醇，将树脂取出以纯水洗净，以紫外可见光光度计测试直至洗脱水在250-320nm吸光度小于0.1为止。
4、测量接枝马来酸后的树脂的理化指标(见表6)。
表6接枝马来酸后树脂的理化指标
实施例4：
取实施例1制备的树脂对缓冲液中的β2-MG进行吸附实验：
按以下方法测定吸附量：低温(2-8℃)保存的浓度为0.2mol/L的磷酸盐缓冲溶液(用以平衡溶液酸碱度，如果有弱酸或弱碱进入溶液，在缓冲液存在下能够缓冲PH值的变化)，在室温下平衡1h，备用。在聚苯乙烯试管中分别加入磷酸盐缓冲溶液、0.1g试验树脂，用微量移液器分别移取0.25mL浓度为0.2mmol/L的β2-MG溶液加入试管，然后在37℃恒温水浴箱吸附2h。吸附结束后，用真空水泵吸去试管中的β2-MG溶液，注意吸嘴尖端不要触及树脂，之后加入2.0mL三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCI)缓冲液混摇后静置3min，用水泵吸去Tris-HCI缓冲液，按此操作共清洗树脂5次。使用免疫浊度分析法测定真空水泵吸出的剩余β2-MG含量(见表5)。
取市售的树脂碳(SX-C)编号为A、大孔氯甲基化树脂(NKA-9)编号为B；实施例1中未接马来酸的树脂编号为C、实施例1、2、3中接枝马来酸后树脂编号为D、E、F，按上述方法进行吸附试验。
表7树脂对缓冲液中β2-MG的吸附结果
在灌流器中常用的吸附剂为树脂碳、氯甲基化后交联大孔吸附树脂、白球大孔吸附树脂。树脂碳是大孔后交联树脂经过高温碳化而成，树脂结构比较紧密，平均孔径在3-6nm，常用来进行小分子如肌酐、尿素氮的吸附，树脂碳表面的孔结构才会对β2-MG进行吸附，这样吸附量不会很高；氯甲基化后交联大孔吸附树脂会有一部分大孔，吸附量会相对较高，但是大孔数量有限，其中一部分大孔用作传质，会影响吸附量。大孔白球具有较多的大孔结构，β2-MG会被孔结构中的氢键和范德华力进行吸附，但吸附力有限，在外界的干扰下容易掉落；本发明树脂以白球具有的大孔结构进行物质传递和吸附，同时接枝了具有羧基的马来酸，这样能够提高选择性和吸附量的同时对β2-MG的固定更加牢固。
由表7可知，在相同用量，相同的吸附条件下，接枝马来酸后的树脂吸附性能最好，吸附量可达到95.50％。
Claims (3)
1.一种用于吸附β2-MG的树脂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1）配制水相：在反应容器中加入水，加热至50~60℃，再加入聚乙烯醇、明胶，搅拌至完全溶解，加入硫酸镁、碳酸钠，搅拌至完全溶解，制得水相备用；水与聚乙烯醇的重量份数比为120~200：1；明胶与聚乙烯醇的质量比为0.4~0.8：1，所述硫酸镁：碳酸钠：聚乙烯醇的质量比为2~6：1~3：1；
2）配制油相：在反应容器中加入二乙烯苯、二氯乙烷、甲基环己烷、液体石蜡混合均匀后，加入引发剂过氧化苯甲酰，搅拌至均匀，制得油相备用；二乙烯苯20~40%、二氯乙烷8~16%、甲基环己烷30~55%、液体石蜡5~15%，所述过氧化苯甲酰的占油相质量的0.1~0.5%；
3）聚合反应：将配制好的油相缓慢加入水相，搅拌升温，树脂定型后，进行升温、保温后，洗去树脂表面聚乙烯醇，提取致孔剂后将树脂白球水洗烘干；
4）马来酸接枝：将树脂白球加入到马来酸与乙醇的混合溶液中，同时加入引发剂偶氮二异丁腈，升温40~50℃，搅拌0.5~1h后，以5℃/15min的速度升温至70~85℃，保温16~20h后，取出树脂纯水洗净，至洗脱水在250~320nm吸光度<0.1为止；树脂白球：马来酸：乙醇质量比为0.5~1.5：0.5~1.5：4，所述偶氮二异丁腈：树脂白球质量比为1:20~30。
2.根据权利要求1所述的用于吸附β2-MG的树脂的制备方法，其特征在于，所述步骤3）的聚合反应包括将油相缓慢加入到水相，搅拌转速为100~140r/min，时间为10min，第一阶段以5℃/15min的速度升温至60~80℃，树脂定型3h后，第二阶段以5℃/10min的速度升温至82~90℃，保温4h，过程中冷凝回流二氯乙烷，第三阶段以5℃/10min的速度升温至92~100℃，保温6h后取出，丙酮提取时间为8h。
3.权利要求1所述的制备方法得到的树脂在β2-MG吸附中的应用。
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