CN107200804B - 一种炎症因子大孔吸附剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种炎症因子大孔吸附剂及其制备方法。本发明炎症因子大孔吸附剂的制备方法是以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，经悬浮聚合制备得到多孔微球，经双键环氧化、胺化后，利用葡萄糖酸对胺化的多孔微球表面进行改性接枝，得到炎症因子大孔吸附剂。本发明炎症因子大孔吸附剂具有良好的血液相容性，对炎症因子等中大分子毒素吸附性能高，可适用于各种病症的血液灌流治疗中，具有良好的社会价值和市场价值。

Description

一种炎症因子大孔吸附剂及其制备方法
技术领域
本发明属医用相关材料领域，更具体地说，本发明涉及一种用于吸附患者体内过量的炎症因子的炎症因子大孔吸附剂及其制备方法。
背景技术
细胞因子(cytokines，KC)是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。细胞因子来源广泛，靶细胞众多，生物活性复杂。细胞因子一般是分子量为6～60KD的多肽或糖蛋白，其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。
炎性细胞因子是一系列可以引发炎症的细胞因子的总称，分为促炎因子和抗炎因子。比较常见的促炎因子包括IL-1，IL-6，IL-8，TNF，抗炎因子包括IL-4，IL-10，IL-13。
所有损伤到一定程度(包括外科和内科情况，如严重创伤、严重代谢障碍、大手术后、重症感染、中毒等)，都可触发大量炎性介质和细胞因子产生和释放，进而引发全身炎症瀑布反应，它们的过度分泌会导致人体内促炎因子和抗炎因子水平失衡，从而造成远处器官功能障碍。无论有无细菌感染，临床表现和演变都惊人的一致，均可出现SIRS(systemicinflammatory response syndrome，SIRS)，严重时可发展为脓毒症、脓毒症休克以及多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至死亡。因而，对炎症因子的清除，降低患者体内炎症因子水平显得尤为重要。
血液净化作为去除人体致病因子的一种有效方法，主要包括血浆置换，血液滤过，血液透析，血液灌流等。血浆置换需要大量新鲜血浆，来源有限，存在交叉感染的风险，血液滤过和血液透析都只能清除体内中小分子毒素，不能有效清除中大分子的炎症因子。血液灌流主要利用吸附剂吸附原理，能有效清除体内中大分子毒素，是近年来发展起来的一种新型血液净化治疗方式。
聚苯乙烯-二乙烯苯大孔吸附剂是常用的血液净化吸附剂，它由苯乙烯、二乙烯苯在致孔剂和引发剂作用下经自由基聚合得到具有孔结构、交联网状的聚合体。其主要通过范德华引力、氢键和自身的孔结构进行吸附。
目前国内外均有吸附炎症因子吸附产品。美国的Cytosorb灌流器是使用聚乙烯吡咯烷酮包被的聚乙烯二乙烯苯聚合物颗粒，有着良好的生物相容性和血液相容性，无毒无免疫原性。对血液中分子量为5-60KD的中大分子有良好的吸附效果，包括炎性细胞因子IL-6，IL-1β，IL-8，IL-10，TNF-a等有非常高的吸附率，但进口产品价格昂贵。在国内虽也有用于血液灌流吸附炎症因子的产品，但有报道临床研究对炎症因子清除率不高，治疗效果一般。
因此，研究新型的炎症因子选择性吸附剂，解决目前吸附剂对炎症因子的吸附性能低，血液相容性差，包膜材料易脱落，进口炎症因子吸附产品价格昂贵等问题，对改善患者生活质量，挽救重症患者生命，有着重要的社会价值和经济价值。
发明内容
本发明的目的在于：克服现有技术中炎症因子吸附剂存在的吸附性能低、血液相容性差、价格高昂等问题，提供一种吸附性能和血液相容性皆佳且价格合理的炎症因子大孔吸附剂及其制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其是以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，经悬浮聚合制备得到多孔微球，经双键环氧化、胺化后，利用葡萄糖酸对胺化的多孔微球表面进行改性接枝，得到炎症因子大孔吸附剂。
具体地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，将单体、交联剂、致孔剂和引发剂悬浮混合，得到多孔微球；
(2)采用二氯乙烷对步骤(1)所述多孔微球进行溶胀，然后加入间氯过氧苯甲酸反应、冲洗，得到环氧化树脂；
(3)采用无水乙醇对步骤(2)所述环氧化树脂进行溶胀后，滤出环氧化树脂，加入二氧六环溶剂和胺化试剂反应、洗涤、干燥，得到胺化树脂；
(4)依次将葡萄糖酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到步骤(3)所述胺化树脂中反应、洗涤，得到炎症因子大孔吸附剂。
作为本发明炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(1)中，所述甲苯和正庚烷的混合溶剂中，甲苯和正庚烷的体积比为1:5～5:1；所述油溶性过氧化物选自过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化苯甲酰叔丁酯或过氧化甲乙酮。
作为本发明炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(2)中，所述反应是冰水浴条件下机械搅拌反应24h；所述冲洗是使用无水乙醇冲洗。
作为本发明炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(3)中，所述胺化试剂选自乙二胺、己二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺中的一种或几种；所述反应是在65℃下机械搅拌反应24h；所述洗涤是用蒸馏水和无水乙醇洗涤；所述干燥是真空条件下50℃干燥24h。
作为本发明炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(4)中，所述葡萄糖酸的加入量为0.1～5wt％；所述葡萄糖酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的加入量为常规加入量；所述反应是室温震荡反应4h；所述洗涤是用蒸馏水和无水乙醇洗涤。
更优选地，所述葡萄糖酸的加入量为1～4wt％。
为了实现上述发明目的，本发明还提供了一种炎症因子大孔吸附剂，其是由上述制备方法制备而得。
作为本发明炎症因子大孔吸附剂的一种改进，所述炎症因子大孔吸附剂的孔径为5～60nm，比表面积为500～1200m2/g。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：
(1)本发明炎症因子大孔吸附剂具有丰富的孔结构和较大的比表面积，可有效吸附炎症因子；
(2)本发明炎症因子大孔吸附剂的制备过程中，首次使用葡萄糖酸对微球进行接枝改性，利用葡萄糖酸多羟基的特性，使血液中的致病因子从接枝的外围更容易迁移到微球的表层甚至微孔中，大大增加了炎症因子大孔吸附剂的吸附性能，进而提高其亲水性和对人体作用的安全性，并改善了其血液相容性；
(3)本发明炎症因子大孔吸附剂的制备过程中，通过胺化树脂的氨基与葡萄糖酸的羧基脱水缩合形成酰胺键，根据相似相容原理，可提高炎症因子大孔吸附剂对炎症因子的选择吸附性；
(4)本发明炎症因子大孔吸附剂的制备方法简单易行，相对于同类进口产品的生产成本大大降低，适合产业化生产，具有良好的社会价值和经济价值。
附图说明
图1为本发明实施例8中，不同条件制备的炎症因子大孔吸附剂在PBS缓冲液中对IL-6的吸附率数据图。
图2为本发明实施例9中，不同条件制备的炎症因子大孔吸附剂在血浆中对IL-6的吸附率数据图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明，实施例的参数、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。
实施例1 炎症因子大孔吸附剂的制备
(1)多孔微球合成：称取5g二乙烯苯和95g苯乙烯(理论交联度为5％)置于500mL锥形瓶中，加入0.8g过氧化二苯甲酰，充分混匀后再加入0.5mL甲苯和1mL正庚烷，再充分混匀。将混合液转移至500mL的三口烧瓶中，通冷凝水，控制搅拌速度在100rpm左右，待升温至50℃后，控制升温速度为1-2℃/5min，升温至80℃后反应3h，再以1-2℃/5min的升温速度缓慢升温至90℃后，再反应1h。反应停止后用大量乙醇冲洗，再用纯化水反复冲洗。选取粒度在300-800μm的微球，于60℃干燥过夜，得到通透性好，孔径均一的聚苯乙烯白球。
(2)环氧化改性：称取30g聚苯乙烯白球，加入到1L的三口烧瓶中，加入二氯乙烷充分溶胀，加入21g间氯过氧苯甲酸，冰水浴机械搅拌反应24h。将所得树脂用无水乙醇提取至流出的无水乙醇与纯无水乙醇的折射率相同后，晾干，真空60℃干燥过夜，得到环氧化树脂。
(3)胺化改性：称取20g环氧化树脂用无水乙醇进行充分溶胀，滤出环氧化树脂，加入20mL二氧六环溶剂和20mL乙二胺，65℃机械搅拌反应24h，用蒸馏水和无水乙醇洗涤后，真空60℃干燥24h，得到环氧化改性的白球。
(4)接枝改性：称取10g环氧化改性的白球，用无水乙醇充分溶胀后，将白球滤出，加入到100mL三口烧瓶中，依次加入20mL、1wt％葡萄糖酸溶液，0.5gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和0.4g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，于室温下震荡反应4h，用无水乙醇和纯化水反复洗涤后，真空60℃干燥过夜。
制得的炎症因子大孔吸附剂参数如下：比表面积730.50cm2/g，总孔容1.35ml/g，总孔平均孔径14.86nm，大孔孔容：0.06ml/g，大孔平均孔径30.64nm，中孔平均孔容：1.39ml/g，中孔平均孔径15.34nm。
实施例2 炎症因子大孔吸附剂的制备
方法与步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：将二乙烯苯和苯乙烯的加入量分别调整为6g和94g(理论交联度为6％)，所制备的炎症因子大孔吸附剂参数如下：比表面积1155.49cm2/g,总孔容1.33ml/g，总孔平均孔径8.28nm，大孔孔容：0.26ml/g，大孔平均孔径26.42nm，中孔平均孔容：0.9ml/g，中孔平均孔径13.12nm。
实施例3 炎症因子大孔吸附剂的制备
方法与步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：将二乙烯苯和苯乙烯的加入量分别调整为20g和80g(理论交联度为20％)。所制备的炎症因子大孔吸附剂参数如下：比表面积734.30m2/g,总孔容1.72ml/g，总孔平均孔径15.3nm，大孔孔容：0.08ml/g，大孔平均孔径30.2nm，中孔平均孔容：1.41ml/g,中孔平均孔径15.60nm。
实施例4 炎症因子大孔吸附剂的制备
方法与步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：将致孔剂甲苯和正庚烷的加入量分别调整为2.5mL和0.5mL。所制备的炎症因子大孔吸附剂参数如下：比表面积1017.88cm2/g,总孔容2.07ml/g，总孔平均孔径15.88nm，大孔孔容：0.02ml/g，大孔平均孔径32.60nm，中孔平均孔容：2.06ml/g,中孔平均孔径16.57nm。
实施例5 炎症因子大孔吸附剂的制备
方法与步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：将致孔剂甲苯和正庚烷的加入量分别调整为1mL和1mL。所制备的炎症因子大孔吸附剂参数如下：比表面积774.77cm2/g，总孔容1.85ml/g，总孔平均孔径19.40nm，大孔孔容：0.001ml/g，大孔平均孔径40.22nm，中孔平均孔容：1.54ml/g，中孔平均孔径21.35nm。
实施例6 炎症因子大孔吸附剂的制备
方法与步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：将葡萄糖酸的加入量调整为20mL2％的葡萄糖酸溶液。所制备的炎症因子大孔吸附剂参数如下：比表面积311.30cm2/g，总孔容0.49ml/g，总孔平均孔径8.67nm，大孔孔容：0.003ml/g，大孔平均孔径16.83nm，中孔平均孔容：0.46ml/g，中孔平均孔径8.46nm。但球形不是很好，发生部分粘连。
实施例7 炎症因子大孔吸附剂的制备
方法与步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：将葡萄糖酸的加入量调整为20mL4％的葡萄糖酸溶液。所制备的聚合物球参数如下：比表面积311.30cm2/g，总孔容0.49ml/g，总孔平均孔径8.67nm，大孔孔容：0.003ml/g，大孔平均孔径16.83nm，中孔平均孔容：0.46ml/g，中孔平均孔径8.46nm。
实施例8 本发明炎症因子大孔吸附剂对白介素-6(IL-6)的吸附试验
对实施例1～7所合成的炎症因子大孔吸附剂进行PBS缓冲液中IL-6吸附试验，并做出评价：
(1)吸附剂预处理：分别称取实施例1～7所合成的炎症因子大孔吸附剂，吸附前再用乙醇冲洗吸附剂至冲洗液澄清，再后用反渗水冲洗至中性，干燥待用；
(2)吸附试验：分别称取1g干燥后的吸附剂置于干净的锥形瓶中，按照实施例1～7样品依次编号为KC01，KC02，KC03，KC04，KC05，KC06和KC07。然后分别加入20ml IL-6浓度为600pg/mL的PBS溶液，于37℃，180rpm的条件下吸附2小时，分别应用ELISA法(ELISA试剂盒：美国BD公司购买)测得吸附前后IL-6的浓度，根据公式A＝(C1-C2)/C1*100％计算IL-6的吸附率，其中A为吸附率(％)，C1和C2为吸附前后IL-6的浓度(pg/mL)。结果如图1所示。由图1可以看出，实施例5所制备的炎症因子大孔吸附剂KC05对PBS缓冲液中的IL-6吸附率最优，高达99.29％，其次是KC01，吸附率为93.74％。
实施例9 本发明炎症因子大孔吸附剂对白介素-6(IL-6)的吸附试验
试验方法与步骤基本与实施例8相同，不同之处在于：采用新鲜血浆配制成IL-6浓度为600pg/mL的血浆溶液，分别加入20mL于各锥形瓶中。所测结果如图2所示。由图2可以看出，实施例5所制备的炎症因子大孔吸附剂KC05对血浆中的IL-6吸附率最优，高达96.39％，其次是KC01，吸附率为88.47％。
实施例10 溶血试验
根据GB/T16886.4-2003《医疗器械生物学评价第4部分与血液作用相互试验选择》、GB/T16175-2008《医用有机硅材料生物学评价试验方法》，对各实施例中所制备的吸附剂进行溶血率测试。
取吸附剂KC05每管加入5g，再加入氯化钠注射液10mL；阴性对照组每管加入氯化钠注射液10mL；阳性对照组每管加入蒸馏水10mL。平行做3组。将所有试管37℃恒温水浴30min后，每管加入0.2mL稀释兔血，轻轻混匀，37℃恒温水浴60min。倒出管内液体以800g离心5min。吸取上清液用分光光度计在545nm波长处测得吸光度。样品组合对照组吸光度均取3组的平均值。阴性对照管的吸光度应不大于0.03，阳性对照管的吸光度应为0.8±0.3，否则应重新试验。
试验结果：KC05的溶血率小于1％，符合国家标准要求的低于5％。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。

Claims (9)

1.一种炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，经悬浮聚合制备得到多孔微球，经双键环氧化、胺化后，利用葡萄糖酸对胺化的多孔微球表面进行改性接枝，得到炎症因子大孔吸附剂。
2.根据权利要求1所述的炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，将单体、交联剂、致孔剂和引发剂悬浮聚合，得到多孔微球；
(2)采用二氯乙烷对步骤(1)所述多孔微球进行溶胀，然后加入间氯过氧苯甲酸反应、冲洗，得到环氧化树脂；
(3)采用无水乙醇对步骤(2)所述环氧化树脂进行溶胀后，滤出环氧化树脂，加入二氧六环溶剂和胺化试剂反应、洗涤、干燥，得到胺化树脂；
(4)依次将葡萄糖酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到步骤(3)所述胺化树脂中反应、洗涤，得到炎症因子大孔吸附剂。
3.根据权利要求2所述炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲苯和正庚烷的混合溶剂中，甲苯和正庚烷的体积比为1:5～5:1；所述油溶性过氧化物选自过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化苯甲酰叔丁酯或过氧化甲乙酮。
4.根据权利要求2所述炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应是冰水浴条件下机械搅拌反应24h；所述冲洗是使用无水乙醇冲洗。
5.根据权利要求2所述炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述胺化试剂选自乙二胺、己二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺中的一种或几种；所述反应是在65℃下机械搅拌反应24h；所述洗涤是用蒸馏水和无水乙醇洗涤；所述干燥是真空条件下50℃干燥24h。
6.根据权利要求2所述炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述葡萄糖酸的加入量为0.1～5wt％；所述反应是室温震荡反应4h；所述洗涤是用蒸馏水和无水乙醇洗涤。
7.根据权利要求6所述炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述葡萄糖酸的加入量为1～4wt％。
8.权利要求1～7中任意一项权利要求所述炎症因子大孔吸附剂的制备方法制得的炎症因子大孔吸附剂。
9.根据权利要求8所述的炎症因子大孔吸附剂，其特征在于，其孔径为5～60nm，比表面积为500～1200m2/g。
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