CN114426516A - 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种2‑氨基‑3‑溴吡啶的制备方法，其主要包括两个步骤：首先以2‑氯‑3‑溴吡啶作为起始原料，经水合肼还原后得到3‑溴‑2‑肼基吡啶；然后，对3‑溴‑2‑肼基吡啶进行加氢还原反应，得到2‑氨基‑3‑溴吡啶。本文所述的2‑氨基‑3‑溴吡啶制备方法是环保且高效的，因为所用原料均为商业化生产的商品，合成路线中的每个反应都无需使用危险化学试剂，仅有两步反应，生产周期短，且总收率可达约79％。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法。
背景技术
2-氨基-3-溴吡啶是一种重要的溴代氨基吡啶化合物，是制备农药、医药和动物饲料的中间体，可用于合成植物生长调节剂，以及用于制备神经元保护、镇痛、抗药物依赖和抗帕金森病等的药物。
申请号为201710133812.7的中国发明专利申请披露了一种2-氨基-3-溴吡啶的合成方法，其包括：(1)将2-氨基吡啶溶于有机溶剂中，在0℃以下搅拌并滴加一半的液溴，升温10-20℃滴加乙酸，降温至0℃以下再滴加另一半液溴，升温并反应一段时间，得到混合液；(2)加入氢氧化钠溶液调节pH值为中性，再将混合液与水混合萃取三次，减压浓缩得到2-氨基-3-溴吡啶。
申请号为201510489585.2的中国发明专利申请披露了一种2-氨基-3-溴吡啶的合成方法，其包括以3-溴-碘吡啶-2-胺作为起始原料，然后通过5位脱碘制得2-氨基-3-溴吡啶，脱碘步骤具体为对3-溴-碘吡啶-2-胺进行加氢还原反应，或者使3-溴-碘吡啶-2-胺与格式试剂反应，然后再与氯化铵等酸性氢提供者反应。
还有文献披露以3-溴-2-甲酰胺吡啶为起始原料，通过霍夫曼降解制得2-氨基-3-溴吡啶。
已披露的合成方法有的需要使用液溴等危险化学试剂，有的容易生成较多副产物。为此，本领域持续需要开发一种环保、生产周期短且高效的2-氨基-3-溴吡啶的制备方法。
发明内容
本申请之目的在于提供一种环保、生产周期短且高效的2-氨基-3-溴吡啶的制备方法，从而解决上述现有技术中的技术问题。具体来说，本文所述的制备方法主要包括两个步骤：首先以2-氯-3-溴吡啶作为起始原料，经水合肼还原后得到3-溴-2-肼基吡啶；然后，对3-溴-2-肼基吡啶进行加氢还原反应，得到2-氨基-3-溴吡啶。
为了解决上述技术问题，本申请提供下述技术方案：
在第一方面中，本申请提供一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：在加热回流条件下，使2-氯-3-溴吡啶与水合肼在第一溶剂中反应第一预定时间段，得到白色固体产物3-溴-2-肼基吡啶；
S2：在惰性气氛下且存在催化剂的情况下，在第二溶剂中对3-溴-2-肼基吡啶进行加氢还原反应，反应保持第二预定时间段，得到2-氨基-3-溴吡啶。
在第一方面的一种实施方式中，在步骤S2中，在惰性气氛下，在步骤S2中，所述催化剂为镍催化剂。
在第一方面的一种实施方式中，在步骤S2中，在惰性气氛下，选用镍催化剂和酸性中和剂的情况下，对3-溴-2-肼基吡啶进行加氢还原反应。
在第一方面的一种实施方式中，在步骤S1中，所述第一溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、正丁醇、水或者它们的混合物。
在第一方面的一种实施方式中，在步骤S1中，水合肼和2-氯-3-溴吡啶的摩尔比为2-4:1。
在第一方面的一种实施方式中，在步骤S2中，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、正丁醇、水或者它们的混合物。
在另一种实施方式中，在步骤S2中，所述第二溶剂为甲醇与水的混合物，且甲醇与水的体积比为11-15:1。
在第一方面的一种实施方式中，在步骤S2中，以重量百分比为基准计，所述催化剂的用量为所述3-溴-2-肼基吡啶的10-30％。
在第一方面的一种实施方式中，在步骤S2中，所述酸性中和剂为醋酸。
在第一方面的一种实施方式中，所述酸性中和剂与所述3-溴-2-肼基吡啶的摩尔比为2-4:1。
在第一方面的一种实施方式中，所述第一预定时间段为4-8小时。
在第一方面的一种实施方式中，所述第二预定时间段为3-18小时。
与现有技术相比，本申请的有益效果在于本文所述的2-氨基-3-溴吡啶制备方法是环保且高效的，因为所用原料均为商业化生产的商品，合成路线中的每个反应都无需使用危险化学试剂，仅有两步反应，生产周期短，且总收率可达约79％。此外，在第一步的反应中，因为在回流条件下只有吡啶环上的氯原子被水合肼取代，而溴原子不参与反应，因此得到高纯度的3-溴-2-肼基吡啶。在第二步的反应中，可以通过选择特定的加氢催化剂，使得只有肼基被还原，而吡啶环上的溴原子和不饱和双键都不被氢原子取代，使得最终得到高纯度的2-氯-3-溴吡啶。
附图说明
图1显示根据实施例1的2-氯-3-溴吡啶的合成路线示意图。
具体实施方式
如上所述，在2-氯-3-溴吡啶的现有合成方法中，都存在这样或那样的不足。例如，有的合成方法需要实用危险化学试剂液溴，有的合成方法容易同时得到多种副产物，还有的合成方法产物收率不高。
为了解决上述现有技术中的一个或多个不足，本申请提供了一种环保且高效的2-氯-3-溴吡啶的制备方法。在一种实施方式中，所述方法可包括以下步骤：S1：在加热回流条件下，使2-氯-3-溴吡啶与水合肼在第一溶剂中反应第一预定时间段，得到白色固体产物3-溴-2-肼基吡啶；S2：在惰性气氛下且存在催化剂的情况下，在第二溶剂中对3-溴-2-肼基吡啶进行加氢还原反应，得到2-氨基-3-溴吡啶。
在一种实施方式中，在步骤S1中，所述第一溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、正丁醇、水或者它们的混合物。本领域技术人员可以理解，第一溶剂可以为上述溶剂中的任意一种，或者任意两种的任意比例的混合物。在一种优选的实施方式中，所述第一溶剂为叔丁醇。在一种优选的实施方式中，所述第一溶剂为叔丁醇和水的混合物，且叔丁醇和水的体积比为10-12:1。
在一种实施方式中，在步骤S1中，水合肼和2-氯-3-溴吡啶的摩尔比为2-4:1。本领域技术人员可以理解，因为2-氯-3-溴吡啶的吡啶环上的氯原子处于2-位，它比3-位的溴原子更容易被水合肼取代。因此，在水合肼回流条件下，即约118.5℃的反应温度下，只有氯原子被能被取代。为了确保所有的氯原子都被反应，因此以摩尔数为基准计，水合肼相对于氯原子而言是过量的。在一种具体实施方式中，水合肼和2-氯-3-溴吡啶的摩尔比可为2:1、3:1或者4:1。
在一种实施方式中，第一预定时间段为4-8小时。在一种实施方式中，当溶剂为1,4-二氧六环时，第一预定反应时间段为4小时。在一种实施方式中，当第一溶剂为叔丁醇时，第一预定反应时间段为8小时。
在一种实施方式中，在步骤S2中，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、正丁醇、水或者它们的混合物。本领域技术人员可以理解，第二溶剂可以为上述溶剂中的任意一种，或者任意两种的任意比例的混合物。在一种优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲醇。在一种优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲醇和水的混合物，且甲醇和水的体积比为11-15:1。例如，甲醇和水的体积比可为11:1、12:1、13:1、14:1、15:1或者它们中任意两个数值之间的范围或者子范围。令人意外地是，发明人发现当第二溶剂为甲醇与水的混合物，特别是甲醇和水的体积比为11-15:1时，才能有效地提高产物收率。
第二预定时间段可根据反应体系的不同为3-18小时。当反应体系中包括中和剂时，第二预定时间段可更短。当反应体系中不包括中和剂时，第二预定时间段可更长。
在一种实施方式中，在步骤S2中，所述催化剂为镍催化剂，优选地为雷尼镍。在一种具体实施方式中，在步骤S2中，以重量百分比为基准计，所述催化剂的用量为所述3-溴-2-肼基吡啶的10-30％。例如，所述催化剂的用量为3-溴-2-肼基吡啶的10％、15％、20％、25％、30％或者它们中任意两个数值之间的范围或子范围。
在一种优选的实施方式中，在步骤S2中，在惰性气氛下且存在催化剂和酸性中和剂的情况下，对3-溴-2-肼基吡啶进行加氢还原反应。通过在加氢还原反应体系中加入酸性中和剂，可以将生产的氨气原位转换成相应的弱碱盐，从而提高反应的转化率。
在一种特别优选的实施方式中，在步骤S2中，所述酸性中和剂为醋酸。在一种具体实施方式中，所述酸性中和剂与所述3-溴-2-肼基吡啶的摩尔比为2-4:1。
实施例
下面将结合实施例，对本申请进行一步描述和说明。如无特别说明，所用化工原料均可从市场购买。本领域技术人员可以理解，下述实施例只是示例性的。
实施例1
本实施例涉及合成2-氨基-3-溴吡啶。
本实施例的合成路线如图1所述，主要包括两个合成步骤。
第一个合成步骤的具体实验操作如下所述。
在三口烧瓶中，加入500mL叔丁醇，2-氯-3-溴吡啶(100g,0.52mol,1.00eq)，水合肼(41.6g,1.04mol,2.00eq(水合肼的质量分数为80％))，加热回流反应8小时。TLC检测反应完全后，停止加热，将反应降至室温，直接抽滤，烘干得到白色固体产物3-溴-2-肼基吡啶89.2g，收率91％。取样送1HNM，核磁峰数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝4.2Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.58(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.24(s,1H),3.99(s,2H)。
第二个合成步骤的具体实验操作如下所述。
在1L氢化反应釜中，加入500mL甲醇水溶液(含41.67mL水)、3-溴-2-肼基吡啶(89g,0.47mol,1.00eq)和雷尼镍(17.8g,20％wt)，氮气置换三次后氢气置换三次，氢气加压至0.5MPa。室温搅拌反应18小时，TLC检测反应完全后，泄去氢气压力。氮气置换三次，反应液直接抽滤，滤液浓缩，得粗品。粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶纯化，得白色固体产物2-氨基-3-溴吡啶72g，收率87％。取样送1HNM，核磁峰数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.97(m,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.54(ddd,J＝7.7,4.9,1.8Hz,1H),4.98(s,2H)。
实施例2
本实施例与实施例1的合成路线相同，不同之处在于步骤S1的溶剂不同。
本实施例的第一个合成步骤的具体实验操作如下所述。
在三口烧瓶中，加入400mL 1,4-二氧六环，2-氯-3-溴吡啶(100g,0.52mol,1.00eq)，水合肼(41.6g,1.04mol,2.00eq)，加热回流反应4小时。TLC检测反应完全后，停止加热，将反应降至室温，直接抽滤，烘干得到白色固体产物3-溴-2-肼基吡啶88.9g，收率90.6％。取样送1H NM，核磁峰数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝4.2Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.58(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.24(s,1H),3.99(s,2H)。
实施例3
本实施例的合成路线和实施例1相同，不同之处在于在第二个合成步骤中加入醋酸作为酸性中和剂。
该实施例的第二个合成步骤的具体实验操作如下所述。
在1L氢化反应釜中，加入加入500mL甲醇水溶液(含31.25mL水)、3-溴-2-肼基吡啶(89g,0.47mol,1.00eq)、雷尼镍(17.8g,20％wt)以及醋酸(56.87g，0.94mol，2.00eq)，氮气置换三次后氢气置换三次，氢气加压至0.5MPa。室温搅拌反应3小时，TLC检测反应完全后，泄去氢气压力。氮气置换三次，反应液直接抽滤，滤液浓缩，得粗品。粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶纯化，得白色固体产物2-氨基-3-溴吡啶78.6g，收率95％。取样送1H NM，核磁峰数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.97(m,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.54(ddd,J＝7.7,4.9,1.8Hz,1H),4.98(s,2H)。
上述对实施例的描述是为了便于本技术领域的普通技术人员能理解和应用本申请。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其它实施例中而不必付出创造性的劳动。因此，本申请不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本申请披露的内容，在不脱离本申请范围和精神的情况下做出的改进和修改都本申请的范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：在加热回流条件下，使2-氯-3-溴吡啶与水合肼在第一溶剂中反应第一预定时间段，得到白色固体产物3-溴-2-肼基吡啶；
S2：在惰性气氛下且存在催化剂的情况下，在第二溶剂中对3-溴-2-肼基吡啶进行加氢还原反应，反应保持第二预定时间段，得到2-氨基-3-溴吡啶。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，在惰性气氛下，在步骤S2中，所述催化剂为镍催化剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，在惰性气氛下，选用镍催化剂和酸性中和剂的情况下，对3-溴-2-肼基吡啶进行加氢还原反应。
4.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述第一溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、正丁醇、水或者它们的混合物。
5.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，水合肼和2-氯-3-溴吡啶的摩尔比为2-4:1。
6.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、正丁醇、水或者它们的混合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述第二溶剂为甲醇与水的混合物，且甲醇与水的体积比为11-15:1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，以重量百分比为基准计，所述催化剂的用量为所述3-溴-2-肼基吡啶的10-30％。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酸性中和剂为醋酸，所述酸性中和剂与所述3-溴-2-肼基吡啶的摩尔比为2-4:1。
10.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一预定时间段为4-8小时；
所述第二预定时间段为3-18小时。
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