CN106432068A - 一种中间体3-溴吡啶-2-胺的制备方法 - Google Patents
一种中间体3-溴吡啶-2-胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106432068A CN106432068A CN201510489585.2A CN201510489585A CN106432068A CN 106432068 A CN106432068 A CN 106432068A CN 201510489585 A CN201510489585 A CN 201510489585A CN 106432068 A CN106432068 A CN 106432068A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amine
- preparation
- bromopyridine
- iodine
- bromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UAZZQWATHRHMAV-UHFFFAOYSA-N C=[Br]c1cccnc1N Chemical compound C=[Br]c1cccnc1N UAZZQWATHRHMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Nc1ccccc1 Chemical compound Nc1ccccc1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂中间体的制备方法。本发明提供的3-溴吡啶-2-胺的制备方法为以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，采用卤素-金属交换反应，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂中间体的制备方法。
背景技术
中间体3-溴吡啶-2-胺结构式如下：
属于溴代氨基吡啶化合物，其用途十分广泛，在农药、医药和动物饲料方面都能作为中间体使用。在诺华的国际专利申请WO2007095588中，具体作为中间体，能够制备得到治疗增生性疾病药物磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
具体在国际专利申请WO2007095588的实施例69和70中，先用于制备3-氰基吡啶-2-胺化合物，并进一步制备5-溴-3-氰基吡啶-2-胺化合物。其实施例70制备得到的5-溴-3-氰基吡啶-2-胺化合物能进一步用于磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂药物的制备。具体可参照该国际专利申请中公开的反应路线。
由于其广泛的用途，在中国，有两篇专利申请保护了它的制备方法，当然，也有其他的文献对其制备方法进行了研究。保护它制备方法的两篇中国专利申请分别为：申请人为江苏工业学院的CN101704781，采用了霍夫曼降解反应制备，反应路线如下：
申请人为常熟市联创化学有限公司的CN103664675，将2-氨基吡啶与液溴反应，反应路线如下：
在已有上述路线的基础上，经过不断的研究，本申请亦开发获得了一条不同的制备路线，并能够高收率的制备得到3-溴吡啶-2-胺。
发明内容
本发明提供了一条中间体3-溴吡啶-2-胺的制备路线，不同于现有专利或文献中已经存在的路线，并能够高收率的制备得到3-溴吡啶-2-胺。
具体地，本发明的技术方案为：
以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺。反应路线如下：
进一步地，本发明的提供的5位脱碘的技术方案之一为：
以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，先加入格氏试剂，后在酸性氢的作用下，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺。
其中，所述酸性氢的提供者可以为酸或者酸的水溶液；可以为水或者能够在水中电离的盐的水溶液。其中，所述酸可以为有机酸或无机酸，所述有机酸优选柠檬酸，所述无机酸优选盐酸；所述在水中电离的盐的水溶液为氯化铵或氯化镁的水溶液。
所述格氏试剂优选地为RMgX，X为卤素，R为烷烃或芳烃。
更优选地为异丙基氯化镁，甲基氯化镁等。
所述反应温度为-80℃～20℃，优选地为-40℃～30℃，更优选地，为-20℃～10℃。
所述溶剂为非质子型溶剂，如醚类，优选地为四氢呋喃，乙醚等。
本发明较优选的实施方式为：3-溴-5-碘吡啶-2-胺先与格氏试剂反应，后与酸性氢的提供者如氯化铵的水溶液反应，以制备得到3-溴吡啶-2-胺。
Organic Letters 2013 Vol15,No.11page2616-2619公开了如下反应路线：
具体为二碘化合物在正丁基锂的四氢呋喃溶液中，在-78℃到18℃，然后在水中，通过5位的脱碘制备单碘化合物。
本发明与其的相同点为均是通过5位的脱碘，但本发明的技术方案所解决的技术问题与其不同，并且反应原料和产物亦与之不同。上述文献中还要保证其3位的碘不会参与反应并脱除，而且它的4位还存在甲氧基，但本发明却不存在这两个问题，因而，本发明的技术方案更加具备优势。
进一步地，本发明提供的5位脱碘的技术方案之二为：通过加氢催化的方式的脱碘。
其中，所述催化剂为钯碳，钯/二氧化硅，钯/三氧化二铝。
其中，所述溶剂为醇类，酯类或醚类的单一溶剂或混合溶剂。
其中，所述催化剂与3-溴-5-碘吡啶-2-胺的质量比为0.025～10％。
所述氢气的压力为0～2.0Mpa。
所述反应温度为10～60℃。
总之，本发明提供的3-溴吡啶-2-胺的合成路线，不仅不同于已经存在的路线，而且并非显而易见。还有，本发明制备得到的产物3-溴吡啶-2-胺的收率较高，适合产业化生产。
具体实施方式
实施例1：
于250ml四口瓶中投入四氢呋喃96.1g，投入3-溴-5-碘吡啶-2-胺10.8g，冷却至-50～0℃，搅拌溶清。滴加异丙基氯化镁格氏试剂至3-溴-5-碘吡啶-2-胺四氢呋喃溶液中，控温-40～30℃，滴毕，放热明显。将反应液滴加至已配制的氯化铵水溶液中(97.2g水和10.8g氯化铵)，冷却至-20～10℃。搅拌，静置分层。四氢呋喃层水浴减压蒸干。出料得到化合物3-溴吡啶-2-胺5.6g，收率90％。
实施例2：
于250ml四口瓶中投入四氢呋喃96.1g，投入3-溴-5-碘吡啶-2-胺10.8g，冷却至-50～0℃，搅拌溶清。滴加甲基氯化镁格氏试剂至3-溴-5-碘吡啶-2-胺四氢呋喃溶液中，控温-40～30℃。将反应液滴加至盐酸中，冷却至-20～10℃。搅拌，静置分层。四氢呋喃层水浴减压蒸干。出料得到化合物3-溴吡啶-2-胺5.5g，收率88％。
实施例2：
加入30g3-溴-5-碘吡啶-2-胺和300ml乙醇以及1g钯/二氧化硅，先用氮气置换空气三次，再用氢气置换三次。调整压力为0.05Mpa～0.1Mpa，控温在20～30℃,直至原料反应完全。过滤回收催化剂，浓缩部分溶剂，加入300ml水中，再加入4.2g氢氧化钠中和，冷却到0～5℃，过滤，干燥。得到3-溴吡啶-2-胺16.8g，收率97％。
Claims (10)
1.一种3-溴吡啶-2-胺的制备方法，其特征在于，以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，通过5位的脱碘制备得到3-溴吡啶-2-胺，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，通过加氢催化的方式的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以3-溴-5-碘吡啶-2-胺为起始原料，先加入格氏试剂，后在酸性氢的作用下，通过5位的脱碘，制备得到3-溴吡啶-2-胺，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酸性氢的提供者为酸或者酸的水溶液，为水或者能够在水中电离的盐的水溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸，柠檬酸；所述在水中电离的盐的水溶液为氯化铵的水溶液或氯化镁的水溶液。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳，钯/二氧化硅，钯/三氧化二铝。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类，酯类或醚类的单一溶剂或混合溶剂。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂为RMgX，其中R为烷烃或芳烃，X为卤素。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-80℃～20℃。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为非质子型溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510489585.2A CN106432068A (zh) | 2015-08-11 | 2015-08-11 | 一种中间体3-溴吡啶-2-胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510489585.2A CN106432068A (zh) | 2015-08-11 | 2015-08-11 | 一种中间体3-溴吡啶-2-胺的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106432068A true CN106432068A (zh) | 2017-02-22 |
Family
ID=58092968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510489585.2A Pending CN106432068A (zh) | 2015-08-11 | 2015-08-11 | 一种中间体3-溴吡啶-2-胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106432068A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114262293A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-01 | 安徽有吉医药科技有限公司 | 2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
| CN114426516A (zh) * | 2022-02-16 | 2022-05-03 | 安徽有吉医药科技有限公司 | 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664764A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 常熟市联创化学有限公司 | 一种3-氨基-2-羟基吡啶的制备方法 |
| CN103664765A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 常熟市联创化学有限公司 | 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
-
2015
- 2015-08-11 CN CN201510489585.2A patent/CN106432068A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664764A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 常熟市联创化学有限公司 | 一种3-氨基-2-羟基吡啶的制备方法 |
| CN103664765A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 常熟市联创化学有限公司 | 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114262293A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-01 | 安徽有吉医药科技有限公司 | 2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
| CN114262293B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-09-22 | 上海有吉医药化工有限公司 | 2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
| CN114426516A (zh) * | 2022-02-16 | 2022-05-03 | 安徽有吉医药科技有限公司 | 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
| CN114426516B (zh) * | 2022-02-16 | 2022-11-04 | 安徽有吉医药科技有限公司 | 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ji et al. | Copper (I)-catalyzed amination of aryl halides in liquid ammonia | |
| EP2069290B1 (en) | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate | |
| JP6290257B2 (ja) | アクリル酸の製造方法 | |
| CN104292145A (zh) | 一种6-溴吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN113416179A (zh) | 四环化合物的新结晶 | |
| CN103772278A (zh) | 一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法 | |
| CN103333111A (zh) | 氯卡色林盐酸盐的制备方法 | |
| JP2016503752A5 (zh) | ||
| CN104926798B (zh) | 阿法替尼中间体的高纯度制备方法 | |
| CN106432068A (zh) | 一种中间体3-溴吡啶-2-胺的制备方法 | |
| CN106565672A (zh) | 制备艾氟康唑的方法 | |
| CN102718662A (zh) | 一种制备盐酸西那卡塞的方法 | |
| MX346179B (es) | Procedimiento para preparar fosfatos de alquilo. | |
| Gutmann et al. | Continuous-flow difluoromethylation with chlorodifluoromethane under biphasic conditions | |
| CN104311532A (zh) | 2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法 | |
| CN104693025B (zh) | 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的方法 | |
| CN103880740B (zh) | 4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成 | |
| CN106146457B (zh) | 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法 | |
| JP6495925B2 (ja) | 電気化学的脱炭酸プロセスのための溶融カルボキシレート電解質 | |
| CN102757455A (zh) | 环丙基硼酸的制备方法 | |
| CN102603571B (zh) | 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法 | |
| CN104817444B (zh) | 一种茴香基丙醛的制备方法 | |
| CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
| CN104628584A (zh) | 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法 | |
| JP2018509466A (ja) | Ａｈｕ３７７の結晶形、その製造方法及び用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170222 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |