CN114423726A - 制备[1.1.1]螺桨烷的方法 - Google Patents

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Abstract

制备[1.1.1]螺桨烷的方法利用反应条件，这些反应条件包括使1,1‑二溴‑2,2‑双(氯甲基)环丙烷与有效量的固体镁反应。

Description

制备[1.1.1]螺桨烷的方法
以引用方式并入任何优先权申请
本申请要求于2019年8月14日提交的美国序列号62/886,769的优先权，其全文据此以引用方式并入本文。
背景
技术领域
本申请涉及用于制备双环化合物的方法，特别是用于在包含使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与镁反应的反应条件下制备[1.1.1]螺桨烷。
背景技术
用于制备三环[1.1.1.01,3]戊烷(也称为[1.1.1]螺桨烷)的传统方法是在严格无水的反应条件下1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与甲基锂(MeLi)的间歇反应，如下所示：
Figure BDA0003515964840000011
参见K.R.Mondanaro和W.P.Dailey，《有机合成(Org.Synth.)》第75期(1998)第98页。如Mondanaro等人所描述的方法形成作为副产物的2当量的甲基溴(MeBr)。虽然MeBr不与[1.1.1]螺桨烷反应，但其在使用阴离子化学反应(诸如有机碱或有机镁反应)进行下游反应时，难以被去除并且可能导致显著问题。虽然存在苯基锂(PhLi)代替MeLi另选地制备[1.1.1]螺桨烷，但PhLi的质量可能显著影响产率，并且对应的2当量的所产生的苯基溴(PhBr)可干扰下游反应。虽然可以通过用低沸点载体溶剂共蒸馏[1.1.1]螺桨烷溶液来去除所产生的PhBr，但是该方法会对商业规模造成负担。另外，此类传统间歇程序通常需要仔细控制反应温度(例如，-78℃到-40℃)，特别是在反应的初始阶段，其在生产/千克量测上将导致成本增加和可量测性问题。
也已经报道了使用锂分散体代替MeLi：
Figure BDA0003515964840000021
参见J.Belzner等人，《德国化学学报(Chem.Ber.)》第122期(1989)第397页-第398页。然而，由于碱金属与空气和水分的潜在剧烈反应性，涉及元素锂的反应的处理具有挑战性，特别是大规模的反应。
已经报道了固体镁用于1-溴-2-(氯甲基)环丙烷的环化以形成双环[1.1.0]丁烷(BCB)。然而，获得了大量的不饱和烃副产物，以及不期望的产率和BCB的复杂分离。参见A.I.D'yachenko,Izvestia Akademii Nauk SSSR,Seriya Khimicheskaya,No.9,(1985)2043-2047。因此，期望制备[1.1.1]螺桨烷的改进方法。
发明内容
现在已经开发了用于在基本上无水的反应条件下制备[1.1.1]螺桨烷的方法，基本上无水的反应条件包含根据如下方案(I)使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有效量的元素镁反应。
Figure BDA0003515964840000022
方案(I)
令人惊讶的是，即使元素镁通常被认为与卤代烷的反应性远远低于MeLi、PhLi和/或元素锂，但是已经确认出可实现[1.1.1]螺桨烷在商业上可接受的生产率和产率的相对温和的反应条件。
一实施方案提供了制备[1.1.1]螺桨烷的方法，该方法包括在选择用于产生[1.1.1]螺桨烷的基本上无水的反应条件下使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有效量的固体镁反应。
以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语‘包含’应被理解为‘包含但不受限制’、‘包含但不限于’等；如本文所用，术语‘包括’与‘包含’、‘含有’或‘被表征为’同义且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语‘具有’应解释为‘至少具有’；术语‘包含’应解释为‘包含但不限于’；术语‘示例’用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如‘优选地’、‘优选’、‘期望’和‘期望的’和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或不可用于特定实施方案中的另选的或附加的特征。此外，术语″包括″应被解释为与短语″至少具有″或″至少包含″同义。当用于方法的上下文中时，术语″包括″意指该方法至少包含所述的步骤，但可包含附加的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语″包括″意指化合物、组合物或装置至少包含所述的特征或组分，但也可包含附加的特征或组分。除非上下文中另外指明(例如在权利要求中)，否则用连词‘和’连接的一组项目不应被理解为要求这些项目中的每一项均存在于分组中，而是应被理解为‘和/或’。除非上下文中另外指明，否则用连词‘或’连接的一组项目不应被理解为要求这组项目之间的互斥性，而是应被理解为‘和/或’。对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词″一″或″一个″不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
如本文所使用的，在描述适合于使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有效量的固体镁反应的条件的上下文中，术语″基本上无水的″具有如本领域技术人员所理解的常规含义，并且因此包含水和/或氧气的量被最小化以减少不期望的副反应的反应条件。这种基本上无水的反应条件通常类似于用于格氏反应的充分了解的条件。
如本文所使用的，术语″连续流动方法″和类似术语用于指代利用流动化学和技术的化学过程。此类方法的示例公开于2019年3月14日公布的WO 2019/051038中，其通过引用并入本文，并且特别是出于描述连续流动方法技术、设备和反应条件的目的。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
制备[1.1.1]螺桨烷的方法
各种实施方案提供制备[1.1.1]螺桨烷的方法，该方法包括在选择用于产生[1.1.1]螺桨烷的基本上无水的反应条件下使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有效量的固体镁反应。可以选择1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和固体镁的相对量以根据反应化学计量实现期望的产率。例如，在一实施方案中，固体镁的有效量是相对于1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的至少2倍的摩尔过量，例如至少2.1倍或2.2倍。固体镁可以呈各种形式，诸如可商购的镁车屑，其具有有利的高表面积以与1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷进行非均相反应。
与采用如上文所描述的MeLi和元素锂试剂时使用的严格无水的反应条件相反，本文所述的基本上无水的反应条件的实施方案利用固体元素镁，其与锂相比通常对水和/或氧气不太敏感。在各种实施方案中，这种降低的灵敏度增强了安全性，而不会影响生产率，从而有助于富有成效地扩大规模和促进商业可行性。例如，在一实施方案中，制备[1.1.1]螺桨烷的方法包括在如本文所述的基本上无水的反应条件下使至少约一千克的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有效量的固体镁接触。
在各种实施方案中，基本上无水的反应条件包括在非质子醚溶剂存在下使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与固体镁反应。在一实施方案中，非质子醚溶剂包括四氢呋喃(THF)。在各种实施方案中，非质子醚溶剂包括THF并且还包括选自二乙醚、二乙氧基甲烷、二丁基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚及其混合物的醚。在其他实施方案中，非质子醚溶剂还包括用于1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和[1.1.1]螺桨烷的烃溶剂。在一实施方案中，烃溶剂是甲苯、庚烷或其混合物。可以选择与非质子醚溶剂混合的烃溶剂的量，以产生用于所得产生的盐(例如，MgBrCl、MgBr2和/或MgCl2)的至少部分不溶性，因此通过使用合适的分离技术(例如，过滤)至少部分地去除所产生的不溶性盐来促进产生的[1.1.1]螺桨烷反应混合物的处理，以产生纯化的[1.1.1]螺桨烷或其部分纯化的混合物。
令人惊讶的是，已经发现溶剂混合物中THF的量可以影响在本文所描述的基本上无水的反应条件下产生的[1.1.1]螺桨烷的产率。在一实施方案中，与缺乏此量的THF的其他可比较溶剂相比，非质子醚溶剂包括一定量的有效增强产生的[1.1.1]螺桨烷的产率的THF。
基本上无水的反应条件可以包括相对宽范围的反应温度。如上所述，用于产生[1.1.1]螺桨烷的传统间歇反应条件通常需要在-78℃到-40℃范围内的低初始温度，逐渐升温到高于-40℃的温度在稍后阶段小心进行,直到反应结束。现在已经发现，当使用如本文所描述的有效量的镁产生[1.1.1]螺桨烷时，反应的初始阶段可以在显著较高的温度下进行，诸如约-20℃或更高。例如，在各种实施方案中，基本上无水的反应条件的此类显著较高的温度可以包括更适合商业生产的反应温度，诸如在约0℃至反应混合物的回流温度的范围内的温度。在另一实施方案中，基本上无水的反应条件包括在约0℃至约85℃范围内的反应温度。可以使用由本文所提供的教导引导的常规实验来选择反应温度。反应温度的控制可以以本领域技术人员已知的各种方式实现，诸如通过施加外部加热或冷却，控制1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和固体镁试剂的相对进料速率，和/或控制反应压力(并且因此，例如，回流温度)。
基本上无水的反应条件可以包括相对宽范围的反应压力。例如，在各种实施方案中，基本上无水的反应条件包括在约10kPa至约500kPa范围内的反应压力。可以使用由本文所提供的教导引导的常规实验来选择反应压力。反应压力的控制可以以本领域技术人员已知的各种方式实现，诸如通过在加压容器中进行反应(例如，通过用球囊接合反应容器)和/或通过施加外部真空来实现。在略高于环境(例如，约102kPa)至约1000kPa范围内的压力可用于增加所产生的[1.1.1]螺桨烷的沸点，从而降低挥发性和/或增加产率。
基本上无水的反应条件可以包括对1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和固体镁反应物的相对宽范围的反应时间。例如，在各种实施方案中，基本上无水的反应条件包括在约30分钟至约10小时范围内的反应时间。在一些实施方案中，诸如当反应条件包括如本文其他地方所描述的连续流动条件时，反应时间可以更短。例如，在各种实施方案中，基本上无水的反应条件包括在约30秒至约30分钟范围内的反应时间。可以使用由本文所提供的教导引导的常规实验来选择反应时间。令人惊讶的是，[1.1.1]螺桨烷的相对高产率可以通过实践如本文所描述的实施方案在方便的反应温度和短的反应时间获得，例如，如以下实施例1-实施例3所示。实际上，通常结合反应温度和/或1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和固体镁反应物的相对进料速率来选择反应时间，以实现所产生的[1.1.1]螺桨烷的所需生产率。
基本上无水的反应条件可以包括间歇条件和/或连续流动条件。例如，在以下示例中示出了间歇条件。合适的连续流动条件可以由本领域技术人员确认，如WO 2019/051038的公开内容使用由本文所提供的教导引导的常规实验所告知的。
令人惊讶的是，尽管与MeLi或固体锂相比，对其反应性的期待通常较低，但现已确认，包含固体镁的基本上无水的反应条件产生较高产率的产生的[1.1.1]螺桨烷。在一实施方案中，选择基本上无水的反应条件以产生约10％或更高(例如，在约10％到约90％的范围内)的产生的[1.1.1]螺桨烷的产率。在另一实施方案中，选择基本上无水的反应条件以产生约20％或更高(例如，在约20％到约90％的范围内)产生的[1.1.1]螺桨烷的产率。在另一实施方案中，选择基本上无水的反应条件以产生约30％或更高(例如，在约30％到约90％的范围内)产生的[1.1.1]螺桨烷的产率。在另一实施方案中，选择基本上无水的反应条件以产生约40％或更高(例如，在约40％到约90％的范围内)产生的[1.1.1]螺桨烷的产率。在另一实施方案中，选择基本上无水的反应条件以产生约50％或更高(例如，在约50％到约90％的范围内)产生的[1.1.1]螺桨烷的产率。本领域技术人员可以使用由本文所提供的详细教导引导的常规实验来确认用于获得所需产率的合适的基本上无水的反应条件。例如，在一实施方案中，通过采用如本文所教导的反应温度、反应时间、反应压力、非质子醚溶剂中的THF含量和/或1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和固体镁的相对进料速率中的任何两个或更多个的组合来获得所需产率(例如，至少约10％、20％、30％、40％或50％)。
在各种实施方案中，1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有效量的固体镁反应的初始产物是含有产生的[1.1.1]螺桨烷以及剩余反应物、溶剂和/或产生的副产物(诸如盐)的反应混合物。产生的[1.1.1]螺桨烷可以以各种方式从反应混合物中分离和纯化。例如，可以使用标准水性处理随后用有机溶剂萃取来纯化[1.1.1]螺桨烷，并且当其在实验室规模上进行时可以是优选的。在更大的规模上，可能优选在反应过程中和/或在反应基本上完成之后去除[1.1.1]螺桨烷。例如，在一实施方案中，通过在减压下蒸馏，从反应混合物中分离出产生的[1.1.1]螺桨烷，如以下实施例1-实施例2所示。也可以使用其他分离方法(诸如过滤以去除如本文所描述的不溶性盐)。
通过纯化反应混合物产生的产物可以分离状态使用或可根据需要进一步纯化。例如，通过在减压下蒸馏，从反应混合物中分离出的产生的[1.1.1]螺桨烷可以足够纯以供随后使用。在一实施方案中，纯化产生的[1.1.1]螺桨烷以提供纯度为约90％或更高的纯化[1.1.1]螺桨烷。在一些实施方案中，需要进一步纯化初始分离阶段产生的含[1.1.1]螺桨烷的产物。这种纯化可以通过本领域技术人员已知的方法进行，如由本文所提供的教导引导的方法，诸如通过蒸馏。在一实施方案中，纯化产生的[1.1.1]螺桨烷以提供纯度为约95％或更高的纯化[1.1.1]螺桨烷。在另一实施方案中，纯化产生的[1.1.1]螺桨烷以提供纯度为约95％或更高的纯化[1.1.1]螺桨烷。纯度可以通过本领域技术人员已知的方法确定，诸如气相色谱法(GC)。
实施例
在以下示例中更详细地公开了附加的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
在氮气气氛下，将1g镁车屑添加到干烧瓶中。添加10mL无水THF以覆盖车屑。将套管连接在反应烧瓶与保持在干冰/丙酮浴中的空烧瓶之间。通过在借助于加热浴维持温和回流的同时，将20mLTHF中的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(6g)溶液逐渐添加到反应烧瓶设立基本上无水的反应条件。通过向冷接收烧瓶施加部分真空连续回收所得[1.1.1]螺桨烷。将在THF中收集的螺桨烷溶液进行称重，并且1H NMR分析指示[1.1.1]螺桨烷的产率为36％。
实施例2
通过烧瓶上的隔膜，将0.58克的镁车屑添加到含有搅拌棒和热电偶探针的干烧瓶中，然后置于氮气气氛下。将含体积比为1:1的10mL的THF和甲基叔丁基醚的非质子醚溶剂添加到烧瓶中。然后将烧瓶加热至30℃。单独地，将1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(3g)溶解于体积比为1:1的10mL THF和甲基叔丁基醚中。通过将大约1/10该溶液添加到反应烧瓶之后再添加0.48mL的二异丁基氢化铝(在THF中1M)设立基本上无水的反应条件。15min后，在无水的反应条件下，逐渐添加1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷溶液的其余部分以将反应温度保持在约40℃-50℃。附加的30min后，所得非质子醚溶剂和产生的[1.1.1]螺桨烷的混合物在部分真空下转移到冷接收烧瓶。将收集的[1.1.1]螺桨烷和溶剂的溶液进行称重，并且1H NMR分析指示[1.1.1]螺桨烷的产率为42％。
实施例3
将0.73克的镁车屑添加到含有搅拌棒的烧瓶中。使烧瓶配备带数字热电偶的橡胶隔膜，然后放置在氮气气氛下。将10mL的THF和1.0mL的二异丁基氢化铝(在THF中1M)添加到烧瓶中。1h后，通过将THF(9mL)中的二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(3g)的溶液以一定速率添加到烧瓶以将反应温度保持在约20℃-25℃设立基本上无水的反应条件。附加的1h后，通过1H NMR检查溶液等分试样，并指示螺桨烷的产率为54％。

Claims (21)

1.一种制备[1.1.1]螺桨烷的方法，所述方法包括在选择用于产生[1.1.1]螺桨烷的基本上无水的反应条件下使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有效量的固体镁反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基本上无水的反应条件包括在包括四氢呋喃的非质子醚溶剂存在下使所述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与所述固体镁反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述非质子醚溶剂还包括选自二乙醚、二乙氧基甲烷、二丁基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚及其混合物的醚。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述非质子醚溶剂还包括用于所述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和所述[1.1.1]螺桨烷的烃溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述烃溶剂选自甲苯和庚烷。
6.根据权利要求4或5所述的方法，所述方法还包括过滤由所述反应产生的反应混合物，从而至少部分地去除至少一种不溶性盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述固体镁的有效量是相对于所述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的至少2倍的摩尔过量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中进一步选择所述基本上无水的反应条件以产生约10％或更高的所产生的[1.1.1]螺桨烷的产率。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述产率为约20％或更高。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述产率为约30％或更高。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述产率为约40％或更高。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述产率为约50％或更高。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述基本上无水的反应条件包括在约0℃至约85℃范围内的反应温度。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述基本上无水的反应条件包括在约30分钟至约10小时范围内的反应时间。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法还包括将所产生的[1.1.1]螺桨烷的至少一部分与含有所述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷和所述固体镁的反应混合物分离。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，所述方法包括使至少约一千克的所述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与所述有效量的固体镁接触。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，所述方法还包括纯化所产生的[1.1.1]螺桨烷以提供纯度为约90％或更高的纯化[1.1.1]螺桨烷。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述纯度为约95％或更高。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述纯度为约99％或更高。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述基本上无水的反应条件包括间歇条件。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述基本上无水的反应条件包括在连续流动反应器中进行的连续流动反应条件。
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