TWI826715B - 用於製造[1.1.1]螺槳烷之程序 - Google Patents
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Abstract
一種製造[1.1.1]螺槳烷的程序，利用的反應條件包括使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的固體鎂反應。
Description
本申請案係關於用於製造雙環化合物的程序，且特別是用於在反應條件下製造[1.1.1]螺槳烷的程序，該程序包括使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與鎂反應。
用於製造三環[1.1.1.01,3
]戊烷（亦稱為[1.1.1]螺槳烷）的傳統程序係在如下嚴格的無水反應條件下1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與甲基鋰(MeLi)之批次反應：
參見K.R. Mondanaro and W.P. Dailey, Org. Synth. 75 (1998) p. 98。如Mondroaro等人所述之程序導致形成2當量之甲基溴化物(MeBr)作為副產物。MeBr不會與[1.1.1]螺槳烷反應但難以移除，且當使用陰離子化學方法（諸如有機鹼或有機鎂反應）進行下游反應時會造成顯著的問題。儘管有製備[1.1.1]螺槳烷的替代方法，該方法利用苯基鋰(PhLi)代替MeLi，但PhLi的品質會顯著地影響產率，且對應的2當量的所產生之溴化苯(PhBr)會干擾下游反應。可藉由將[1.1.1]螺槳烷溶液與低沸點載體溶劑共蒸餾來移除所產生之PhBr，但該程序在工業規模上很麻煩。此外，這種傳統的批次程序通常需要小心控制反應溫度（例如，-78℃至-40℃），特別是在反應的初始階段，這在產量/公斤規模上將導致成本增加及可擴展性問題。
亦已報告使用鋰分散液代替MeLi，參見J. Belzner et al., Chem. Ber. 122 (1989) 397-398。
然而，由於鹼金屬與空氣及濕氣的潛在劇烈反應，涉及元素鋰的反應難以處理，特別是大規模處理。
已報導使用固體鎂將1-溴-2-(氯甲基)環丙烷環化以形成雙環[1.1.0]丁烷(BCB)。然而，獲得了大量的不飽和烴副產物，以及非所欲的產率及BCB的複雜分離。參見A.I. D’yachenko, Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, No. 9, (1985) 2043-2047。因此，所欲的是用於製造[1.1.1]螺槳烷的改良程序。
現在已經開發了一種在實質上無水的反應條件下製造[1.1.1]螺槳烷的程序，該程序包括根據如下列之方案(I)使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的元素鎂反應：
方案(I)
令人驚訝的是，儘管通常認為元素鎂對烷基鹵化物的反應性比MeLi、PhLi及/或元素鋰低得多，但已經識別出相對溫和的反應條件，該條件實現商業上可接受的生產率及[1.1.1]螺槳烷的產率。
一實施例提供一種製造[1.1.1]螺槳烷的程序，其包含使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的固體鎂在實質上無水反應條件下反應，該實質上無水反應條件係經選擇以產生[1.1.1]螺槳烷。
以下更詳細地描述這些及其他實施例。
以引用方式併入任何優先權申請案中
本申請案主張2019年8月14日提出申請之美國專利序號第62/886,769號之優先權，該申請案以引用方式全文併入本文中。
定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
本申請案及其變體特別是隨附之申請專利範圍中所使用之用語及短語，除非另有明確說明，否則應解讀為開放形式而非限制形式。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation及including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用之用語「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表；且用語如「較佳地(preferably)」、「較佳的(preferred)」、「所欲(desired或desirable)」及類似意義文字的使用，不應理解為暗示某些特徵對於結構或功能而言係關鍵、必要、甚或重要的，反而只是意圖強調可在一具體實施例中利用或不利用之替代或額外特徵。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於製程之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指製程包括至少列舉之步驟，但可包括額外步驟。當用於化合物、組成物、或裝置之上下文中時，用語「包含」意指化合物、組成物、或裝置至少包括所列舉特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。不應將以連接詞「及(and)」連接之一群項目解讀為每一個該等項目皆必需存在於該群組中，反而應解讀為「及/或(and/or)」，除非上下文另有指示（例如，在申請專利範圍中）。不應將以連接詞「或(or)」連接之一群項目解讀為該群組之中必需有互相排他性，反而應解讀為「及/或(and/or)」，除非上下文另有指示。當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a或an)」並不排除複數。在互不相同的附屬項中列舉某些措施的單純事實，並不表示這些措施之組合無法有益地使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應解讀為範圍限制。
如本文中所使用，在描述適合用於使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的固體鎂反應的條件的上下文中，用語「實質上無水的(substantially anhydrous)」具有所屬技術領域中具有通常知識者已知的通常含義，且因此包括其中水及/或氧氣的量最小化以減少非所欲的副反應的反應條件。此類實質上無水的反應條件通常類似於用於格任亞反應(Grignard reactions)之充分理解的條件。
如本文中所使用，用語「連續式流動製程(continuous flow process)」及類似用語係用於指採用流動化學與技術的化學製程。此類程序之實例揭示於WO 2019/051038（公開於2019年3月14日），該案以引用方式併入本文中，且特別是用於描述連續流式程序技術、設備及反應條件之目的。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
製造[1.1.1]螺槳烷之程序
各式實施例提供一種製造[1.1.1]螺槳烷的程序，其包含使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的固體鎂在實質上無水反應條件下反應，該實質上無水反應條件係經選擇以產生[1.1.1]螺槳烷。可以根據反應化學計量選擇1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與固體鎂的相對量以達成所欲產率。例如，在一實施例中，固體鎂之有效量係相對於1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷至少2倍（例如至少2.1倍或2.2倍）的莫耳過剩。固體鎂可為各種形式，諸如市售之鎂屑(magnesium turnings)，其具有有利於與1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷之非均相反應的高表面積。
與如上所述當使用MeLi及元素鋰試劑時使用的嚴格的無水反應條件相反，本文所述的實質上無水的反應條件的實施例利用固體元素鎂，其通常對水及/或氧的敏感性低於鋰。在各種實施例中，這種降低的敏感性在不損害生產率的情況下提高了安全性，從而有利於擴大規模及商業可行性。例如，在一實施例中，製造[1.1.1]螺槳烷的程序包含在如本文所述之實質上無水的反應條件下，使至少約一公斤的1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的固體鎂接觸。
在各種實施例中，實質上無水的反應條件包含在非質子性醚溶劑存在下，使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與固體鎂反應。在一實施例中，非質子性醚溶劑包含四氫呋喃(THF)。在各種實施例中，非質子醚溶劑包含THF且進一步包含選自下列之醚：二乙醚、二乙氧基甲烷、二丁基醚、甲基三級丁基醚、二烷、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、及其混合物。在其他實施例中，非質子性醚溶劑進一步包含用於1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷及[1.1.1]螺槳烷之烴溶劑。在一實施例中，烴溶劑係甲苯、庚烷、或其混合物。可以選擇與非質子性醚溶劑摻合的烴溶劑的量，該烴溶劑的量使所產生的鹽（例如MgBrCl、MgBr2
、及/或MgCl2
）至少部分不溶，因此，藉由採用適當的分離技術（例如過濾）至少部分移除所產生的不溶性鹽，從而有助於所產生的[1.1.1]螺槳烷反應混合物的後處理，以得到純化的[1.1.1]螺槳烷或部分純化的其混合物。
令人驚訝的是，已發現在溶劑混合物中之THF量可影響在本文所述之實質上無水的反應條件下所產生的[1.1.1]螺槳烷的產率。在一實施例中，非質子性醚溶劑包含一定量的THF，其可有效提高所產生的[1.1.1]螺槳烷的產率（與缺少此一量的THF的其他可比較的溶劑相比）。
實質上無水的反應條件可包含相對廣泛範圍之反應溫度。如上所述，用於生產[1.1.1]螺槳烷的傳統批次反應條件一般需要較低的初始溫度，範圍從-78℃至-40℃，要在後期小心進行逐漸升溫至高於-40℃的溫度，直到反應結束。現已發現，當使用如本文所述之有效量的鎂來生產[1.1.1]螺槳烷時，可在顯著較高溫度下進行反應初始階段，諸如在約-20℃或更高。舉例而言，在各種實施例中，對於實質上無水的反應條件而言，此類顯著較高的溫度可包含更適合商業生產的反應溫度，諸如在約0℃至高至反應混合物的回流溫度之範圍中的溫度。在一實施例中，實質上無水的反應條件包含在約0℃至約85℃之範圍內的反應溫度。反應溫度可使用由本文提供之教示引導的常規實驗來選擇。反應溫度的控制可以所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種方式來達成，諸如藉由施加外部加熱或冷卻，控制1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷及固體鎂試劑的相對進料速度、及/或控制反應壓力（且因此，例如回流溫度）。
實質上無水的反應條件可包含相對廣泛範圍之反應壓力。例如，在各種實施例中，實質上無水的反應條件包含在約10 kPa至約500 kPa之範圍內的反應壓力。反應壓力可使用由本文提供之教示引導的常規實驗來選擇。反應壓力的控制可以所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種方式完成，諸如藉由在加壓容器中進行反應（例如，藉由在反應容器中安裝氣球）及/或藉由施加外部真空來達成。在稍微高於環境壓力（例如，約102 kPa）至約1000 kPa之範圍內的壓力可用於增加所產生的[1.1.1]螺槳烷的沸點，從而降低揮發性及/或增加產率。
實質上無水的反應條件可包含相對廣泛範圍的用於1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與固體鎂反應物的反應時間。例如，在各種實施例中，實質上無水的反應條件包含在約30分鐘至約10小時之範圍內的反應時間。在一些實施例中，諸如當反應條件包含如本文其他地方所述之連續流式條件時，該反應時間可較短。例如，在各種實施例中，實質上無水的反應條件包含在約30秒至約30分鐘之範圍內的反應時間。反應時間可使用由本文提供之教示引導的常規實驗來選擇。令人驚訝的是，由如本文所述實施例的實踐，例如以下實例1至3，可在方便的反應溫度及短的反應時間下獲得相對較高產率的[1.1.1]螺槳烷。實際上，一般將反應時間與反應溫度及/或1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與固體鎂反應物的相對進料速率結合選擇，以實現所欲的所產生的[1.1.1]螺槳烷的生產率。
實質上無水的反應條件可包含批次條件及/或連續流式條件。例如，在以下實例中說明批次條件。合適的連續流式條件可由所屬技術領域中具有通常知識者所識別，如藉由WO 2019/051038之揭露所告知的使用本文提供之教示所引導的常規實驗。
令人驚訝的是，儘管與MeLi或固體鋰相比，其預期反應性通常較低，但現已經識別出包括固體鎂在內的實質上無水的反應條件可產生相對較高的[1.1.1]螺槳烷產率。在一實施例中，選擇基本上無水的反應條件以產生約10%或更高（例如，在約10%至約90%的範圍內）的所產生的[1.1.1]螺槳烷的產率。在另一實施例中，選擇基本上無水的反應條件以產生約20%或更高（例如，在約20%至約90%的範圍內）的所產生的[1.1.1]螺槳烷的產率。在另一實施例中，選擇基本上無水的反應條件以產生約30%或更高（例如，在約30%至約90%的範圍內）的所產生的[1.1.1]螺槳烷的產率。在另一實施例中，選擇基本上無水的反應條件以產生約40%或更高（例如，在約40%至約90%的範圍內）的所產生的[1.1.1]螺槳烷的產率。在另一實施例中，選擇基本上無水的反應條件以產生約50%或更高（例如，在約50%至約90%的範圍內）的所產生的[1.1.1]螺槳烷的產率。所屬技術領域中具有通常知識者可使用由本文提供之詳細教示引導的常規實驗，以識別合適的實質上無水的反應條件以獲得所欲產率。例如，在一實施例中，如本文所教示，所欲產率（例至少約10%、20%、30%、40%、或50%）係藉由採用反應溫度、反應時間、反應壓力、非質子性醚溶劑中之THF含量、及/或1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與固體鎂之相對進料速率的任何二或更多者組合所獲得。
在各種實施例中，1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的固體鎂之反應的初始產物係反應混合物，該反應混合物含有所產生的[1.1.1]螺槳烷，連同剩餘反應物、溶劑、及/或所產生的副產物（諸如鹽）。可以各種方式從反應混合物中分離及純化所產生的[1.1.1]螺槳烷。例如，可使用標準的水性後處理，接著用有機溶劑萃取來純化[1.1.1]螺槳烷，且在實驗室規模進行時可係較佳的。在較大規模下，可較佳地在反應過程中及/或反應實質上完成後移除[1.1.1]螺槳烷。例如，在一實施例中，如以下實例1至2所示，藉由減壓蒸餾從反應混合物中分離出所產生的[1.1.1]螺槳烷。亦可使用其他分離方法（諸如過濾以移除如本文所述之不溶的鹽）。
藉由純化反應混合物所產生之產物可如經分離般使用、或可如所欲進一步純化。例如，藉由減壓蒸餾從反應混合物中分離出的所產生的[1.1.1]螺槳烷可係足夠純以用於後續使用。在一實施例中，純化所產生的[1.1.1]螺槳烷，以提供純度為約90%或更高的經純化的[1.1.1]螺槳烷。在一些實施例中，所欲的是進一步純化藉由分離的初始階段所產生的含[1.1.1]螺槳烷的產物。此種純化可藉由本文所提供的教示所引導而由所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法（諸如藉由蒸餾）來進行。在一實施例中，純化所產生的[1.1.1]螺槳烷，以提供純度為約95%或更高的經純化的[1.1.1]螺槳烷。在另一實施例中，純化所產生的[1.1.1]螺槳烷，以提供純度為約95%或更高的經純化的[1.1.1]螺槳烷。純度可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來判定，諸如氣相層析術(GC)。
實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。
實例1
在氮氣氛下將1 g的鎂屑添加至乾燥燒瓶中。添加10 mL無水THF以覆蓋該等屑。將套管連接在反應燒瓶與空燒瓶之間，保持於乾冰/丙酮浴中。藉由將1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(6 g)在20 mL THF中的溶液逐步添加至反應燒瓶中，同時藉助加熱浴保持溫和的回流，而建立實質上無水的反應條件。藉由對冷的接收燒瓶施加部分真空，連續回收所得的[1.1.1]螺槳烷。將所收集的螺槳烷在THF中的溶液稱重，並藉由1
H NMR分析表明[1.1.1]螺槳烷的產率係36%。
實例2
將0.58克鎂屑通過燒瓶上的隔片添加至含有攪拌棒及熱電偶探針的乾燥燒瓶中，然後置於氮氣氣氛下。將1∶1體積比的含有10 mL的THF及甲基三級丁基醚的非質子性醚溶劑添加到燒瓶中。然後將燒瓶加熱至30℃。分別地，將1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(3 g)溶於1：1的體積比的10 mL的THF及甲基三級丁基醚中。藉由向反應燒瓶中添加約1/10的此溶液，隨後添加0.48 mL的二異丁基氫化鋁（1M的THF溶液），而建立實質上無水的反應條件。15分鐘後，在無水的反應條件下逐漸加入剩餘的1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷溶液，以保持反應溫度在約40至50℃。再過30分鐘後，將所得的非質子性醚溶劑及所產生的[1.1.1]螺槳烷之混合物在部分真空下轉移至冷的接收燒瓶中。將所收集的[1.1.1]螺槳烷溶液及溶劑稱重，並藉由1
H NMR分析表明[1.1.1]螺槳烷的產率係42%。
實例3
將0.73克鎂屑添加至含有攪拌棒的燒瓶中。該燒瓶裝配有具有數位熱電偶的橡膠隔片，然後置於氮氣氛下。將10 mL的THF及1.0 mL的二異丁基氫化鋁（1M的THF溶液）添加至燒瓶中。1小時後，藉由以保持反應溫度為20至25℃的速率將二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(3 g)於THF(9 mL)中的溶液添加至燒瓶中，而建立實質上無水的反應條件。再過1小時後，藉由1
H NMR檢查溶液的等分試樣，並表明螺槳烷的產率係54%。
Claims (21)
- 一種製造[1.1.1]螺槳烷的程序，其包含使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與有效量的固體鎂在實質上無水的反應條件下反應，該實質上無水反應條件係經選擇以產生[1.1.1]螺槳烷。
- 如請求項1之程序，其中該等實質上無水的反應條件包含在包含四氫呋喃的非質子性醚溶劑存在下，使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與該固體鎂反應。
- 如請求項2之程序，其中該非質子性醚溶劑進一步包含選自下列之醚：二乙醚、二乙氧基甲烷、二丁基醚、甲基三級丁基醚、二烷、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、及其混合物。
- 如請求項2之程序，其中該非質子性醚溶劑進一步包含用於該1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷及該[1.1.1]螺槳烷之烴溶劑。
- 如請求項4之程序，其中該烴溶劑係選自甲苯及庚烷。
- 如請求項4之程序，其進一步包含過濾由該反應產生的反應混合物以藉此至少部分地移除至少一種不溶性鹽。
- 如請求項1之程序，其中該固體鎂之該有效量係相對於1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷至少2倍的莫耳過剩。
- 如請求項1之程序，其中該等實質上無水的反應條件係經進一步選擇以產生產率係約10%或更高之所產生的該[1.1.1]螺槳烷。
- 如請求項8之程序，其中該產率係約20%或更高。
- 如請求項8之程序，其中該產率係約30%或更高。
- 如請求項8之程序，其中該產率係約40%或更高。
- 如請求項8之程序，其中該產率係約50%或更高。
- 如請求項1之程序，其中該等實質上無水的反應條件包含在約0℃至約85℃之範圍內的反應溫度。
- 如請求項1之程序，其中該等實質上無水的反應條件包含在約30分鐘至約10小時之範圍內的反應時間。
- 如請求項1之程序，其進一步包含從含有該1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷及該固體鎂的反應混合物中分離出至少一部分所產生的該[1.1.1]螺槳烷。
- 如請求項1之程序，其包含使至少約一公斤的1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷與該有效量的固體鎂接觸。
- 如請求項1之程序，其進一步包含純化所產生的該[1.1.1]螺槳烷，以提供純度係約90%或更高的經純化的[1.1.1]螺槳烷。
- 如請求項17之程序，其中該純度係約95%或更高。
- 如請求項18之程序，其中該純度係約99%或更高。
- 如請求項1之程序，其中該等實質上無水的反應條件包含批次條件。
- 如請求項1之程序，其中該等實質上無水的反應條件包含在連續流式反應器中進行的連續流式反應條件。
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