CN114409547A - 一种金刚烷胺的连续化生产方法及装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种金刚烷胺的连续化生产方法及装置，该方法是将混合均匀的原料连续加料至预热一定温度的高粘反应器中，物料在高粘反应器内随搅拌轴转动，沿搅拌轴向出料口移动，反应过程产生气体经二级升华物料冷凝仓排出，第一级冷凝物料自动清理返回反应器，第二级冷凝物料收集纯化得金刚烷醇，反应后物料从反应器出料口连续出料，收集得到金刚烷胺粗品，再经过处理得金刚烷胺产品。本发明操作简单，产品收率和纯度高，收集纯化金刚烷醇可出售，采用高粘反应器增强了反应传质传热效果，反应时间短，生产效率高，设备及场地占用少，避免了间歇胺化反应过程急速升温、快速产气存在的安全风险，是一条安全性高的连续化工业化生产工艺。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种金刚烷胺的连续化生产方法及装置。
背景技术
金刚烷胺是一种对称的三环状胺，是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制病毒繁殖，能预防与治疗病毒感染引起的感冒，缓解与治疗帕金森综合症、各种震颤麻痹症、慢性丙型肝炎、痴呆等病症。
金刚烷胺的合成文献报道较多，主要集中在研究以金刚烷为起始原料合成金刚烷胺及其盐酸盐，其中以金刚烷为起始原料与溴素反应生成1-溴代金刚烷，再与尿素反应得到金刚烷胺是目前工业化生产路线。
该路线以金刚烷为起始原料与液溴反应，经过蒸馏除溴得到1-溴代金刚烷粗品，收率约95％。1-溴代金刚烷与尿素反应以豆油为溶剂在160℃反应，反应自行升温至180～190℃生成金刚烷胺，再经过提取、酸化、结晶、纯化得到盐酸金刚烷胺，收率为80％，有进一步提升的空间。
该路线原料廉价易得，工艺操作简单，生产周期短，易于工业化，但胺化反应存在反应温度高且急剧升温、产气量大且迅速等安全风险，放大生产投料装载量少、设备及场地占用多、生产效率低等问题。
高粘反应器是一种新型搅拌式混合机，具有强烈混合和捏合作用、传热面积大、传质传热效果好、有效容积大、设备结构紧凑美观实用且占用场地少、可实现连续化生产等特点，可根据不同的生产工艺要求用作高粘物料反应器，聚合缩聚设备，蒸发浓缩设备，自清洁干燥设备，熔化固化设备等。
发明内容
针对现有工业化生产技术的不足，本发明根据胺化工艺的特点自主设计改进高粘反应器，并采用改进的高粘反应器提供了一种金刚烷胺的连续化生产方法，可以有效解决现有胺化工艺存在的收率低、纯度低，放大生产投料装载量少、设备及场地占用多、生产效率低、安全风险高等问题。
本发明的技术方案如下：
一种金刚烷胺的连续化生产方法，包括以下步骤：
(1)将1-溴代金刚烷与尿素投入预混器中混合均匀，得到预混好的物料；
(2)将预混好的物料加入至投料仓，从进料口连续输入高粘反应器中进行反应，反应温度为200～300℃，反应结束后从出料口连续获得金刚烷胺粗品，再经过后处理得到金刚烷胺纯品；
所述高粘反应器包括卧式反应器腔体和二级升华物料冷凝仓，所述反应器腔体的进料口和出料口分别位于两端，物料从进料口边反应边移动至出料口；
所述二级升华物料冷凝仓连接在反应器腔体距出料口1/2～2/3处，用于将反应原料冷凝回收后返回至反应器腔体继续进行反应，同时对副产物金刚烷醇进行冷凝回收。
本发明所采用的改进的高粘反应器增强了反应传质传热效果，提高反应温度，加快了反应速率，缩短了反应时间，提高了生产效率，且反应放热及产气平稳，避免了间歇胺化反应过程急速升温及快速产气存在的安全风险。因此，该工艺具有反应时间短、收率高、纯度高、设备及场地占用少、生产效率高、安全风险低等特点，是一条实用、高效连续化工业化工艺。
作为优选，所述二级升华物料冷凝仓包括第一级冷凝仓和第二级冷凝仓；
所述第一级冷凝仓的进口与反应器腔体相连，回收的反应原料从该进口进入反应器腔体，未冷凝的物料进入第二级冷凝仓；
所述第二级冷凝仓的出料口与收料仓相连，副产物金刚烷醇从该出料口进入收料仓。
作为优选，步骤(1)中，所述溴代金刚烷与尿素摩尔比为1:1.2～2.0，进一步优选为1:1.6。
作为优选，步骤(2)中，所述的高粘反应器中设有搅拌轴，搅拌转速60～70转/分钟。
作为优选，步骤(2)中，进料和出料分别采用螺杆进料器和螺杆出料器进行进料和出料。采用螺杆输送，避免了反应过程产生气体及升华物料从物料进出口排出，保证了生产可采取连续进出料的方式进行。
作为优选，步骤(2)中，进料速度为90～110克/分钟。
作为优选，步骤(2)中，反应温度为240～250℃，高于间歇工艺180～190℃。
步骤(2)中，所述反应时间为不少于20分钟，作为优选，反应时间为25～30分钟。
作为优选，步骤(2)中，所述后处理过程如下：向金刚烷胺粗品中加入水，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分层，上层水相加入液碱碱化，过滤，干燥得金刚烷胺纯品。
采用本发明的连续化生产方法得到的金刚烷胺的收率为92～95％，纯度98％以上，纯度明显优于现有工艺。
本发明还提供了一种用于金刚烷胺的连续化生产的装置，包括：
用于将原料进行预混的预混器、投料仓和与投料仓相连的高粘反应器；
所述高粘反应器包括卧式反应器腔体和二级升华物料冷凝仓，所述反应器腔体的两端分别设有进料口和出料口，所述进料口和出料口分别设有螺杆进料器和螺杆出料器。
作为优选，所述的投料仓与高粘反应器之间设有螺杆输送机；
所述二级升华物料冷凝仓位于反应器腔体距出料口1/2～2/3处，所述二级升华物料冷凝仓包括第一级冷凝仓和第二级冷凝仓；
所述第一级冷凝仓的进口与反应器腔体相连，所述第二级冷凝仓的出料口与收料仓相连。反应过程产生的气体经二级升华物料冷凝仓进入尾气吸收系统或放空，升华及挥发物料经二级升华物料冷凝仓收集。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明克服了现有技术生产金刚烷胺胺化工艺反应急剧升温，产气量大且迅速等弊端，提供了一种反应时间短、收率高、纯度高、设备及场地占用少、生产效率高、安全性高，可连续化的工业化生产工艺。
附图说明
图1为本发明的金刚烷胺连续化生产示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的描述。
如图1所示，本发明的连续化生产流程如下：
(1)1-溴代金刚烷和尿素先加入到预混料器(预混仓)中进行预混，得到预混后的物料；
(2)预混后的物料进入投料仓，通过投料仓的放料口将预混后的物料放入螺杆输送机物料仓内，通过螺杆输送机连续输送至高粘反应器；
高粘反应器主要由∞型卧式反应器腔体、搅拌轴、进料口、出料口及二级升华物料冷凝仓、进出料螺杆输送器等组成。二级升华物料冷凝仓设置在反应器腔体距出料口1/2～2/3处，生产设计冷凝仓自动清理。二级升华物料冷凝仓包括一级冷凝仓和二级冷凝仓，一级冷凝仓的气相出口与二级冷凝仓的进料口相连，一级冷凝仓的进口与反应器腔体相连，从第一级冷凝仓底部进口下来的冷凝物料主要为原料和产物，返回反应器中，原料继续反应；未冷凝下来的物质进入第二级冷凝仓继续冷凝，从第二级冷凝仓底部出料口下来的冷凝物料主要为副产物金刚烷醇，用收料仓收集纯化后出售，经过两次冷凝后的气体进入尾气吸收系统或放空。反应器及冷凝仓均通过夹套进行加热或冷却，夹套设有冷热媒进口和出口。
(3)将高粘反应器升温至200～300℃，打开二级升华物料冷凝仓放空口，开启搅拌，搅拌转速60～70转/分钟，然后通过螺杆进料器连续加入预混好的物料至高粘反应器中，进料速度90～110克/分钟，保持高粘反应器温度200～300℃搅拌反应，物料在高粘反应器内随搅拌轴转动，沿搅拌轴向出料口移动，并逐渐由固态转变为液态，然后由液态逐渐转化为固态至完全固化，最终搅拌成为固体粉末。
(4)固体粉末从出料口通过螺杆出料器连续出料，得到金刚烷胺粗品，然后进行后续处理。
(5)向金刚烷胺粗品中加入水，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分层，上层水相加入液碱碱化，过滤，干燥得金刚烷胺纯品。
为了更好地使本领域技术人员理解本发明，下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
将1kg 1-溴代金刚烷与450g尿素加入预混器中混合均匀。高粘反应器升温至240～250℃，打开二级升华物料冷凝仓放空口，开启搅拌，转速设置65转/分钟，然后开启进料螺杆连续加入预混物料至高粘反应器中，控制进料速度90～100g/分钟，反应器温度240～250℃反应25～30分钟，反应器内物料先熔化，再由液态逐渐向固态转变至完全固化，开启出料口和出料螺杆连续出料，得金刚烷胺固体粗品。粗品加入水，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分层，上层水相加入液碱碱化，过滤，干燥得金刚烷胺产品660.2g，收率93.9％，GC纯度为98.68％。
实施例2
将1kg 1-溴代金刚烷与335g尿素加入预混器中混合均匀。高粘反应器升温至200～220℃，打开二级升华物料冷凝仓放空口，开启搅拌，转速设置50转/分钟，然后开启进料螺杆连续加入预混物料至高粘反应器中，控制进料速度45～55g/分钟，反应器温度200～220℃反应50～60分钟，反应器内物料先熔化，再由液态逐渐向固态转变至完全固化，开启出料口和出料螺杆连续出料，得金刚烷胺固体粗品。粗品加入水，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分层，上层水相加入液碱碱化，过滤，干燥得金刚烷胺产品638.4g，收率90.8％，GC纯度为97.97％。
实施例3
将1kg 1-溴代金刚烷与558g尿素加入预混器中混合均匀。高粘反应器升温至280～300℃，打开二级升华物料冷凝仓放空口，开启搅拌，转速设置80转/分钟，然后开启进料螺杆连续加入预混物料至高粘反应器中，控制进料速度100～110g/分钟，反应器温度280～300℃反应20～25分钟，反应器内物料先熔化，再由液态逐渐向固态转变至完全固化，开启出料口和出料螺杆连续出料，得金刚烷胺固体粗品。粗品加入水，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分层，上层水相加入液碱碱化，过滤，干燥得金刚烷胺产品648.9g，收率92.3％，GC纯度为98.48％。
对照例1
将1kg 1-溴代金刚烷与450g尿素一次性加入高粘反应器中，开启搅拌，转速设置65转/分钟，打开二级升华物料冷凝仓放空口，高粘反应器升温至240～250℃反应20～25分钟，开启出料口和出料螺杆出料，得金刚烷胺固体粗品。粗品加入水，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分层，上层水相加入液碱碱化，过滤，干燥得金刚烷胺产品601.1g，收率85.5％，GC纯度为96.68％。
试验过程中发现，采用高粘反应器一次性投料(相当于高粘反应器中间歇投料反应)，温度升温至160℃左右会出现一个急剧升温过程，并产生大量气体。
对比例2(CN101429129A)
在反应瓶中加入100g溴代金刚烷和36g尿素升温160℃发生胺化反应，反应结束，温度降至100℃～120℃，加入190g饮用水，充分搅拌，加入浓盐酸，调节pH＝1，过滤除去不溶于水的杂质，滤液加入液碱溶液，调节pH＝14，过滤，干燥得金刚烷胺粗品，GC纯度为60.5％，折纯收率92.92％。该方法收率较高，但纯度很低。
对比例3(邵桂珍等.盐酸金刚烷胺的合成工艺[J].化工中间体,2009,(7):55-56)
取15g溴代金刚烷胺，10g尿素，在研钵中研碎混合均匀，转移到100ml的三口瓶中，并加入40ml豆油。预先加热油浴，至温度达到140℃时，放入三口瓶。当油浴达到160℃，控制好温度，使其一直保持在160℃。由于此反应为放热反应，内温高于外温。一般在160℃就开始反应，反应一开始，内温迅速上升，最高温度可达180℃～190℃。当内温达到最高并保持一段时间后下降，则反应结束。油浴温在160℃继续保持15min，冷却至室温，转移到烧杯中，加入115ml的2mol/L HCl，加热使溶解，冷却50℃，过滤，滤饼再用45ml 2mol/L HCl煮沸20min，冷却50℃，过滤，合并滤液，转移到分液漏斗中静置分层，取下层水相，加活性炭，煮沸15～20min，趁热过滤，滤液减压浓缩，至大量晶体析出，过滤，再浓缩，放入冰箱内结晶，过滤得晶体，合并所得晶体11.52g，收率为88％，纯化后收率80％。该方法使用豆油作溶剂，后处理需要将金刚烷胺成盐酸盐溶于水后与豆油分层分离，水相浓缩结晶得盐酸金刚烷胺需进一步纯化，后处理相对复杂。
Claims (10)
1.一种金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-溴代金刚烷与尿素投入预混器中混合均匀，得到预混好的物料；
(2)将预混好的物料加入至投料仓，从进料口连续输入高粘反应器中进行反应，反应温度为200～300℃，反应结束后从出料口连续获得金刚烷胺粗品，再经过后处理得到金刚烷胺纯品；
所述高粘反应器包括卧式反应器腔体和二级升华物料冷凝仓，所述反应器腔体的进料口和出料口分别位于两端，物料从进料口边反应边移动至出料口；
所述二级升华物料冷凝仓连接在反应器腔体距出料口1/2～2/3处，用于将反应原料冷凝回收后返回至反应器腔体继续进行反应，同时对副产物金刚烷醇进行冷凝回收。
2.根据权利要求1所述的金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，所述二级升华物料冷凝仓包括第一级冷凝仓和第二级冷凝仓；
所述第一级冷凝仓的进口与反应器腔体相连，回收的反应原料从该进口返回进入反应器腔体，未冷凝的物料进入第二级冷凝仓；
所述第二级冷凝仓的出料口与收料仓相连，副产物金刚烷醇从该出料口进入收料仓。
3.根据权利要求1所述的金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1-溴代金刚烷与尿素摩尔比为1:1.2～2.0。
4.根据权利要求1所述的金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的高粘反应器中设有搅拌轴，搅拌转速60～70转/分钟，物料在搅拌轴的带动下在卧式反应器腔体中移动。
5.根据权利要求1所述的金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，步骤(2)中，分别采用螺杆进料器和螺杆出料器进行进料和出料；
在进料口中的进料速度为90～110克/分钟。
6.根据权利要求1所述的金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为240～250℃。
7.根据权利要求1或6所述的金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，步骤(2)中，反应时间为25～30分钟。
8.根据权利要求1或6所述的金刚烷胺的连续化生产方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理过程如下：向金刚烷胺粗品中加入水，过滤，滤液加入二氯甲烷萃取分层，上层水相加入液碱碱化，过滤，干燥得金刚烷胺纯品。
9.一种用于金刚烷胺的连续化生产的装置，其特征在于，包括：
用于将原料进行预混的预混器、投料仓和与投料仓相连的高粘反应器；
所述高粘反应器包括卧式反应器腔体和二级升华物料冷凝仓，所述卧式反应器腔体的两端分别设有进料口和出料口，所述进料口和出料口分别设有螺杆进料器和螺杆出料器。
10.根据权利要求9所述的用于金刚烷胺的连续化生产的装置，其特征在于，所述的投料仓与高粘反应器之间设有螺杆输送机；
所述二级升华物料冷凝仓连接于反应器腔体距出料口1/2～2/3处；
所述二级升华物料冷凝仓包括第一级冷凝仓和第二级冷凝仓；
所述第一级冷凝仓的进口与反应器腔体相连，所述第二级冷凝仓的出料口与收料仓相连。
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