CN109206320A - 一种连续生产金刚烷胺盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种高温捏合‑螺旋推进反应器连续生产金刚烷胺盐酸盐的方法，与传统的间歇反应釜相比较，反应设备体积小，反应稳定性好，连续化反应生产金刚烷胺产品，提高了生产效率，更重要的是避免体系飞温的问题，具有很好的安全性。本发明的突出特点是：采用高温捏合‑螺旋推进反应器作为反应设备，可以连续生产氨解物料，可以控制氨解物料在设备内的保留时间，减少副反应的生成，可以分时段把设备内氨解物料移出设备，在加料过程，避免体系温度剧烈飞升，在反应收率高的条件下，设备体积小，操作安全、简单，具有很好的工业化应用价值。

Description

一种连续生产金刚烷胺盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种高温捏合-螺旋推进反应器连续生产金刚烷胺盐酸盐的方法。
背景技术
金刚烷胺盐酸盐是一种对称的三环状胺，金刚烷胺盐酸盐能较好的预防与治疗病毒感染引起的感冒，是一种重要的医药化工原料和药物中间体。同时金刚烷胺盐酸盐通过氧化反应可以制备3-羟基金刚烷胺，后者通过与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈进行反应可制备治疗糖尿病药物---维格列汀。
目前已见公开的合成金刚烷胺盐酸盐的合成路线，主要有金刚烷/三氯化氮反应后酸化法、溴代金刚烷胺/乙腈后水解酸化法、溴代金刚烷胺/尿素胺解后水解酸化法。这些方法在收率、可操作性、安全性等方面存在不同程度的缺陷。
公开号为CN102050744A的中国专利文献一种金刚烷胺盐酸盐的合成方法，在三氯化铝和三氯乙烷体系中四氢二聚环戊二烯异构化得到金刚烷，反应温度在-10℃时向体系滴加三氯化氮-三氯乙烷溶液，得到胺化反应液，进一步水解、精制得到金刚烷胺盐酸盐，反应总收率46.0-50.0%。反应产生大量酸性废水，三氯化氮为易挥发有毒性液体，该物质极不稳定，稍有震动或光照就会发生爆炸性分解，工业化生产存在极大的安全风险。其反应过程如下式所示：
U.S.Pat.No.3283001使用1-溴代金刚烷和乙腈为原料，在浓硫酸催化下反应得到1-乙酰胺金刚烷，进一步水解和精制得到金刚烷胺盐酸盐，反应过程要用到大量浓硫酸，后处理产生大量废酸，碱解温度高达170℃，对反应设备要求高，不符合绿色经济的生产原则，该工艺广泛被“尿素法”所取代。其反应过程如下式所示：
兰州大学化学系研究人员采用1-溴代金刚烷和尿素为原料，二苯醚为介质，也就是工业上生产采用的“尿素法”，在160℃下进行氨解反应，得到氨解物进一步水解和精制得到金刚烷胺盐酸盐，收率高达96.0%，达到反应温度点，反应过程放热剧烈，温度升幅达80℃，温度快速升到240℃，同时二苯醚回收套用困难，该方法存在飞温的可能性，存在极大的危险性。其反应过程如下式所示：
本发明人在验证过程中发现，该方法虽然原料易得，但是1-溴代金刚烷与尿素进行氨解反应时，反应剧烈，存在反应温度飞升的问题，存在极大的安全隐患，而且生产效率较低。
发明内容
为了解决现有合成工艺的诸多缺陷，本发明的目的在于提供一种高温捏合-螺旋推进反应器连续生产金刚烷胺盐酸盐的方法，与传统的间歇反应釜相比较，反应设备体积小，反应稳定性好，连续化反应生产金刚烷胺产品，提高了生产效率，更重要的是避免体系飞温的问题，具有很好的安全性。
本发明制备金刚烷胺盐酸盐的方法中以1-溴代金刚烷和尿素为原料，为实现上述目的，具体工艺包括以下步骤：
（1）对1-溴代金刚烷和尿素进行粉碎，混合均匀；
（2）将混合物料加入高温捏合-螺旋推进反应器内进行氨解反应；
（3）将步骤（2）得到氨解物料加入蒸馏釜进行水蒸气蒸馏；
（4）将步骤（3）得到金刚烷胺加入精制釜进行处理，得到金刚烷胺盐酸盐。
其反应过程如下式所示：
氨解物料
上述步骤（1）中的1-溴代金刚烷与尿素的摩尔比为1：1.5～1.9；上述步骤（2）中混合物料的加入方式为：开启高温捏合-螺旋推进反应器，待腔体温度升至反应温度加入混合物料。
上述步骤（2）中加入混合物料的腔体内温度为160～240℃。采用自动控温设备调控腔体反应温度。
上述步骤（2）中高温捏合-螺旋推进反应器腔体长度0.5～2.0m，优选腔体长度为1.0m。
上述步骤（2）中1-溴代金刚烷与尿素混合物料的加料速度为2.0～6.0kg/h。
上述步骤（3）中氢氧化钠用量以调节体系pH=14为基准。
上述步骤（3）中反应终点以体系没有金刚烷胺被蒸出为基准。
上述步骤（4）中采用稀盐酸进行成盐、脱色、结晶、过滤和干燥等操作得到金刚烷胺盐酸盐。
本发明人在研究过程中发现，使用高温捏合-螺旋推进反应器作为反应设备，在高温下加入1-溴代金刚烷和尿素的混合物料，得到氨解物进行水解和精制得到金刚烷胺盐酸盐，收率可以稳定在92% ～97%。
本发明的突出特点是：采用高温捏合-螺旋推进反应器作为反应设备，可以连续生产氨解物料，可以控制氨解物料在设备内的保留时间，减少副反应的生成，可以分时段把设备内氨解物料移出设备，在加料过程，避免体系温度剧烈飞升，在反应收率高的条件下，设备体积小，操作安全、简单，具有很好的工业化应用价值。
具体实施方式
以下就本发明的实施事例举例说明。
实施例1
向高温捏合-螺旋推进反应器夹套通入热的导热油，将反应器腔体预热至160℃，将11.25Kg的1-溴代金刚烷和尿素(摩尔比1.0:1.5)混合物料加入加料器，打开加料阀，控制加料速度为6.0Kg/h，连续进样物料在腔体内保温反应，氨解物在螺旋推进器的作用下持续被移出，得到的氨解物料进入蒸馏釜加入碱水进行溶解，进行水蒸气蒸馏，得金刚烷胺收集物，进行过滤得到金刚烷胺粗品，将金刚烷胺粗品加入精制釜进行成盐，加入盐酸调节体系至pH为3-4，加入活性炭脱色，升温至70℃，搅拌1.0小时，过滤，结晶得到金刚烷胺盐酸盐6.4Kg，含量99.2%，收率92%。
实施例2
向高温捏合-螺旋推进反应器夹套通入热的导热油，将反应器腔体预热至180℃，将11.25Kg 的1-溴代金刚烷和尿素(摩尔比1.0:1.6)混合物料加入加料器，打开加料阀，控制加料速度为5.0Kg/h，连续进样物料在腔体内保温反应，氨解物在螺旋推进器的作用下持续被移出，得到的氨解物料进入蒸馏釜加入碱水进行溶解，进行水蒸气蒸馏，得金刚烷胺收集物，进行过滤得到金刚烷胺粗品，将金刚烷胺粗品加入精制釜进行成盐，加入盐酸调节体系至pH为3-4，加入活性炭脱色，升温至70℃，搅拌1.0小时，过滤，结晶得到金刚烷胺盐酸盐6.3kg，含量99.5%，收率92%。
实施例3
向高温捏合-螺旋推进反应器夹套通入热的导热油，将反应器腔体预热至200℃，将11.25Kg 的1-溴代金刚烷和尿素(摩尔比1.0:1.7)混合物料加入加料器，打开加料阀，控制加料速度为4.0Kg/h，连续进样物料在腔体内保温反应，氨解物在螺旋推进器的作用下持续被移出，得到的氨解物料进入蒸馏釜加入碱水进行溶解，进行水蒸气蒸馏，得金刚烷胺收集物，进行过滤得到金刚烷胺粗品，将金刚烷胺粗品加入精制釜进行成盐，加入盐酸调节体系至pH为3-4，加入活性炭脱色，升温至70℃，搅拌1.0小时，过滤，结晶得到金刚烷胺盐酸盐6.2kg，含量99.1%，收率93%。
实施例4
向高温捏合-螺旋推进反应器夹套通入热的导热油，将反应器腔体预热至220℃，将11.25Kg 的1-溴代金刚烷和尿素(摩尔比1.0:1.8)混合物料加入加料器，打开加料阀，控制加料速度为3.0Kg/h，连续进样物料在腔体内保温反应，氨解物在螺旋推进器的作用下持续被移出，得到的氨解物料进入蒸馏釜加入碱水进行溶解，进行水蒸气蒸馏，得金刚烷胺收集物，进行过滤得到金刚烷胺粗品，将金刚烷胺粗品加入精制釜进行成盐，加入盐酸调节体系至pH为3-4，加入活性炭脱色，升温至70℃，搅拌1.0小时，过滤，结晶得到金刚烷胺盐酸盐6.4kg，含量99.3%，收率97%。
实施例5
向高温捏合-螺旋推进反应器夹套通入热的导热油，将反应器腔体预热至240℃，将11.25Kg 的1-溴代金刚烷和尿素(摩尔比1.0:1.9)混合物料加入加料器，打开加料阀，控制加料速度为2.0Kg/h，连续进样物料在腔体内保温反应，氨解物在螺旋推进器的作用下持续被移出，得到的氨解物料进入蒸馏釜加入碱水进行溶解，进行水蒸气蒸馏，得金刚烷胺收集物，进行过滤得到金刚烷胺粗品，将金刚烷胺粗品加入精制釜进行成盐，加入盐酸调节体系至pH为3-4，加入活性炭脱色，升温至70℃，搅拌1.0小时，过滤，结晶得到金刚烷胺盐酸盐6.1kg，含量99.5%，收率95%。
以上所述仅是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域内的普通技术人员来说，在不脱离本发明的原理的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。
捏合机反应器：见说明书附图。
图1是本发明中反应器的A-A剖视图。
部件序号1、出料口2、气体放空口3、加料口4、减速器5、电机6、连接轴7、电机8、螺旋推进器9、搅拌10、腔体11、导热油。

Claims (9)

1.一种制备金刚烷胺盐酸盐的方法，其特征在于，以1-溴代金刚烷和尿素为原料，采用高温捏合-螺旋推进反应器作为反应设备，经过以下步骤：
向高温捏合-螺旋推进反应器夹套通入热的导热油，将反应器腔体预热至160～240℃，将1-溴代金刚烷和尿素进行粉碎，混合均匀后加入加料器，打开加料阀，控制加料速度，氨解物料在螺旋推进器的作用下持续被移出，得到的氨解物料进入蒸馏釜加入碱液进行溶解，进行水蒸气蒸馏，得金刚烷胺收集物，过滤得到金刚烷胺粗品，将金刚烷胺粗品加入精制釜进行成盐，加入盐酸调节体系至pH为3-4，加入活性炭脱色、过滤、结晶、过滤及干燥得到金刚烷胺盐酸盐。
2.按照权利要求1的方法，其中所述的1-溴代金刚烷与尿素的加料温度为160～240℃。
3.按照权利要求2的方法，其中所述的1-溴代金刚烷与尿素的摩尔比为1：1.5～1.9。
4.按照权利要求3的方法，其中所述的高温捏合-螺旋推进反应器腔体长度0.5～2.0m，优选腔体长度为1.0m。
5.按照权利要求1的方法，其中所述的1-溴代金刚烷与尿素混合物料的加料方式为：待腔体温度升至反应温度，开启高温捏合-螺旋推进反应器，加入混合物料。
6.按照权利要求5的方法，其中所述的1-溴代金刚烷与尿素混合物料的加料速度为2.0～6.0kg/h。
7.按照权利要求1的方法，其中所述的碱液为氢氧化钠溶液。
8.按照权利要求7的方法，其中所述氢氧化钠溶液用量为调节氨解物料体系pH=14为基准。
9.按照权利要求1的方法，采用稀盐酸进行成盐、脱色、结晶、过滤和干燥等操作得到金刚烷胺盐酸盐。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111960949A (zh) * 2020-08-26 2020-11-20 中涛新材料有限公司 一种高收率的金刚烷胺制备方法
CN113372225A (zh) * 2021-06-08 2021-09-10 四川众邦制药有限公司 盐酸金刚烷胺生产中溴素与金刚烷胺结合的废水的处理方法
CN114409547A (zh) * 2022-01-27 2022-04-29 浙江普洛康裕制药有限公司 一种金刚烷胺的连续化生产方法及装置
CN115819248A (zh) * 2022-11-28 2023-03-21 四川化工职业技术学院 一种基于连续流微反应器合成金刚烷胺盐酸盐的工艺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3283001A (en) * 1961-10-26 1966-11-01 Du Pont 1-aminoadamantane and process for purifying same
CN1400205A (zh) * 2002-08-30 2003-03-05 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的制备方法
CN101429129A (zh) * 2008-11-17 2009-05-13 庞明 金刚烷胺的提取方法
CN101759573A (zh) * 2009-10-29 2010-06-30 浙江师范大学 一种n-甲基金刚烷胺的合成方法
CN105348111A (zh) * 2015-12-15 2016-02-24 天津民祥生物医药科技有限公司 一种高收率制备盐酸金刚烷胺的工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3283001A (en) * 1961-10-26 1966-11-01 Du Pont 1-aminoadamantane and process for purifying same
CN1400205A (zh) * 2002-08-30 2003-03-05 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的制备方法
CN101429129A (zh) * 2008-11-17 2009-05-13 庞明 金刚烷胺的提取方法
CN101759573A (zh) * 2009-10-29 2010-06-30 浙江师范大学 一种n-甲基金刚烷胺的合成方法
CN105348111A (zh) * 2015-12-15 2016-02-24 天津民祥生物医药科技有限公司 一种高收率制备盐酸金刚烷胺的工艺

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIRI BURKHARD等: "Adamantane and its derivatives. XXX. Alkyladamantylamines and alkyladamantylureas", 《SBORNIK VYSOKE SKOLY CHEMICKO-TECHNOLOGICKE V PRAZE, D: TECHNOLOGIE PALIV》 *
丁方华等: "金刚烷胺的合成", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技第I辑》 *
兰州大学化学系: "金刚烷胺盐酸盐的合成", 《医药工业》 *
李娅琼: "金刚烷胺及其衍生物的合成", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111960949A (zh) * 2020-08-26 2020-11-20 中涛新材料有限公司 一种高收率的金刚烷胺制备方法
CN113372225A (zh) * 2021-06-08 2021-09-10 四川众邦制药有限公司 盐酸金刚烷胺生产中溴素与金刚烷胺结合的废水的处理方法
CN113372225B (zh) * 2021-06-08 2023-09-01 四川众邦新材料股份有限公司 盐酸金刚烷胺生产中溴素与金刚烷胺结合的废水的处理方法
CN114409547A (zh) * 2022-01-27 2022-04-29 浙江普洛康裕制药有限公司 一种金刚烷胺的连续化生产方法及装置
CN115819248A (zh) * 2022-11-28 2023-03-21 四川化工职业技术学院 一种基于连续流微反应器合成金刚烷胺盐酸盐的工艺

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