CN114340493A - 血液采集容器和血浆的分离方法 - Google Patents

血液采集容器和血浆的分离方法 Download PDF

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CN114340493A CN202080056716.7A CN202080056716A CN114340493A CN 114340493 A CN114340493 A CN 114340493A CN 202080056716 A CN202080056716 A CN 202080056716A CN 114340493 A CN114340493 A CN 114340493A
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驹井邦哉
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Sekisui Medical Co Ltd
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Abstract

本发明提供能够抑制白细胞向血浆中的混入的血液采集容器。本发明的血液采集容器是采集给定量的血液的血液采集容器，其中，所述血液采集容器具备：血液采集容器主体、容纳在所述血液采集容器主体内的血浆分离材料、渗透压调节剂和抗凝剂，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上1.120以下，在用与所述血液采集容器中采集的血液的给定量等量的生理盐水来溶解容纳在所述血液采集容器主体内的所述渗透压调节剂和所述抗凝剂而得到渗透压测定用溶液的情况下，所述血浆分离材料在25℃下的比重和所述渗透压测定用溶液的渗透压满足特定的关系。

Description

血液采集容器和血浆的分离方法
技术领域
本发明涉及血液采集容器。此外，本发明还涉及使用了所述血液采集容器的血浆的分离方法。
背景技术
临床检查中，用于采集血液的采血管等血液采集容器被广泛使用。通过将血液采集至容纳有血浆分离材料的血液采集容器中后，对血液采集容器进行离心分离，能够将血液分离为血浆和血细胞。此时，血浆位于血浆分离材料上侧，血细胞位于下侧。作为容纳有血浆分离材料的血液采集容器，已知有容纳有包含树脂和无机粉末等的血浆分离用组合物的血液采集容器(例如，专利文献1)、容纳有血浆分离用夹具的血液采集容器(例如，专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2010/053180A1
专利文献2：WO2010/132783A1
发明内容
发明所解决的技术问题
在临床检查中，进行使用了血浆的检查。在使用以往的血液采集容器从血液中分离血浆的情况下，分离出的血浆中可能混入白细胞。当血浆中混入白细胞时，白细胞可能被破坏等，白细胞中的蛋白质和核酸等成分可能会漏出至血浆中，影响检查结果。
例如，在对血浆中的细胞外游离核酸(例如无细胞DNA)进行检测的检查中，由于从白细胞中漏出的核酸，而导致检查结果发生较大变动。
本发明的目的在于：提供能够抑制白细胞向血浆中的混入的血液采集容器。此外，本发明的目的还在于：提供使用了所述血液采集容器的血浆的分离方法。
解决问题的技术手段
根据本发明的广泛方案，提供一种血液采集容器，其为采集给定量的血液的血液采集容器，其中，所述血液采集容器具备：血液采集容器主体、容纳在所述血液采集容器主体内的血浆分离材料、容纳在所述血液采集容器主体内的渗透压调节剂、和容纳在所述血液采集容器主体内的抗凝剂，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上1.120以下，在用与所述血液采集容器中采集的血液的给定量等量的生理盐水来溶解容纳在所述血液采集容器主体内的所述渗透压调节剂和所述抗凝剂而得到渗透压测定用溶液的情况下，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上且小于1.040时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为300mOsm/L以上，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.040以上且小于1.050时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为330mOsm/L以上，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.050以上且小于1.060时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为350mOsm/L以上，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.060以上且小于1.070时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为500mOsm/L以上，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.070以上1.120以下时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为650mOsm/L以上。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述血浆分离材料为血浆分离用组合物。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述血浆分离用组合物包含在25℃下具有流动性的有机成分和无机微粉，所述有机成分包含树脂，所述无机微粉包含二氧化硅微粉。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述血浆分离用组合物100重量％中，所述亲水性二氧化硅的含量为0.01重量％以上2.50重量％以下。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，在所述血浆分离用组合物在25℃下的比重为1.05以上的情况下，所述无机微粉包含比重比所述二氧化硅微粉大的无机微粉。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述树脂包含石油树脂、环戊二烯类树脂、聚酯树脂或(甲基)丙烯酸类树脂。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述渗透压调节剂以粉末的状态或溶解于液体的状态而容纳在所述血液采集容器主体内，所述抗凝剂以粉末的状态或溶解于液体的状态而容纳在所述血液采集容器主体内。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述渗透压调节剂配置在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上，所述抗凝剂配置在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖。
本发明的血液采集容器的一个特定方案中，所述血液采集容器适宜用于检测血液中的细胞外游离核酸。
根据本发明的广泛方案，提供一种血浆的分离方法，其是使用了所述血液采集容器的血浆的分离方法，所述分离方法具备：将血液采集至所述血液采集容器内的工序、和对采集有所述血液的所述血液采集容器进行离心分离的工序。
发明效果
本发明的血液采集容器是采集给定量的血液的血液采集容器，所述血液采集容器具备：血液采集容器主体、容纳在所述血液采集容器主体内的血浆分离材料、容纳在所述血液采集容器主体内的渗透压调节剂、和容纳在所述血液采集容器主体内的抗凝剂。本发明的血液采集容器中，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上1.120以下。本发明的血液采集容器中，在用与该血液采集容器中采集的血液的给定量等量的生理盐水来溶解容纳在所述血液采集容器主体内的所述渗透压调节剂和所述抗凝剂而得到渗透压测定用溶液的情况下，满足以下的构成(1)～(5)。(1)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上且小于1.040时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为300mOs m/L以上。(2)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.040以上且小于1.050时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为330mOsm/L以上。(3)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.050以上且小于1.060时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为350mOsm/L以上。(4)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.060以上且小于1.070时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为500mOsm/L以上。(5)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.070以上1.120以下时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为650mOsm/L以上。本发明的血液采集容器中，由于具备所述构成，因此能够抑制白细胞向血浆中的混入。
附图说明
[图1]图1是本发明的第1实施方式的血液采集容器的正视截面图。
[图2]图2是本发明的第2实施方式的血液采集容器的正视截面图。
具体实施方式
以下，详细地对本发明进行说明。
本发明的血液采集容器是采集给定量的血液的血液采集容器，所述血液采集容器具备：血液采集容器主体、容纳在所述血液采集容器主体内的血浆分离材料、容纳在所述血液采集容器主体内的渗透压调节剂、和容纳在所述血液采集容器主体内的抗凝剂。本发明的血液采集容器中，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上1.120以下。本发明的血液采集容器中，在用与该血液采集容器中采集的血液的给定量等量的生理盐水来溶解容纳在所述血液采集容器主体内的所述渗透压调节剂和所述抗凝剂而得到渗透压测定用溶液的情况下，满足以下的构成(1)～(5)。
(1)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上且小于1.040时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为300mOsm/L以上。
(2)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.040以上且小于1.050时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为330mOsm/L以上。
(3)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.050以上且小于1.060时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为350mOsm/L以上。
(4)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.060以上且小于1.070时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为500mOsm/L以上。
(5)所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.070以上1.120以下时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为650mOsm/L以上。
本发明的血液采集容器中，由于具备所述构成，因此能够抑制白细胞向血浆中的混入。
此外，本发明的血液采集容器中，由于具备所述构成，因此还能够抑制红细胞向血浆中的混入。
在使用以往的血液采集容器从血液中分离血浆的情况下，分离出的血浆中可能混入白细胞。当血浆中混入白细胞时，白细胞中的成分可能漏出至血浆中，影响血浆的检查。在以往的血液采集容器的情况下，难以充分抑制白细胞向血浆中的混入。需要说明的是，为了抑制对检查结果的影响，有时使用容纳有使血细胞稳定化的细胞稳定化剂的血液采集容器，但是细胞稳定化剂价格较高，并且存在因其种类和浓度而对人体、环境有害的风险。
与之相对，本发明的血液采集容器比以往的血液采集容器更能抑制白细胞向血浆中的混入。当将血液采集至本发明的血液采集容器内时，渗透压调节剂和抗凝剂等溶解在血液中，血液的渗透压增大。因此，白细胞内的水分和红细胞内的水分向血细胞外移动，白细胞和红细胞的比重增大。通过对血液采集容器进行离心分离，比重变大的白细胞和红细胞良好地移动至具有特定的比重的血浆分离材料的下方。其结果，能够抑制白细胞和红细胞向血浆中的混入。
本发明中，用与血液采集容器中采集的血液的给定量等量的生理盐水来溶解容纳在所述血液采集容器主体内的所述渗透压调节剂和所述抗凝剂，得到渗透压测定用溶液，测定得到的渗透压测定用溶液的渗透压。
所述渗透压测定用溶液，具体而言，以下述方式制备。
将与血液采集容器中采集的血液的给定量等量的生理盐水添加至血液采集容器中。例如，在采集有5mL的血液的血液采集容器中，将5mL的生理盐水添加至该血液采集容器。添加后，进行转倒混和，用生理盐水溶解所述渗透压调节剂和所述抗凝剂。需要说明的是，在血液采集容器内容纳有可溶解于生理盐水中的所述渗透压调节剂和所述抗凝剂以外的其他成分的情况下，其他成分也溶解于生理盐水中。由此，能够得到渗透压测定用溶液。
所述渗透压测定用溶液的渗透压使用渗透压计(例如，ARKRAY公司制“OM-6060”)，通过冰点下降法来测定。
在所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上且小于1.040的情况下，所述渗透压测定用溶液的渗透压为300mOsm/L以上，优选为320mOsm/L以上，更优选为350mOsm/L以上。当所述渗透压为所述下限以上时，能够有效地增大白细胞和红细胞的比重，能够进一步有效地抑制白细胞和红细胞向血浆中的混入。需要说明的是，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上且小于1.040的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压的上限没有特别限定。所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上且小于1.040的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压，例如可以为1500mOsm/L以下，也可以为1000mOsm/L以下。
在所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.040以上且小于1.050的情况下，所述渗透压测定用溶液的渗透压为330mOsm/L以上，优选为350mOsm/L以上，更优选为400mOsm/L以上，进一步优选为500mOsm/L以上。当所述渗透压为所述下限以上时，能够有效地增大白细胞和红细胞的比重，能够进一步有效地抑制白细胞和红细胞向血浆中的混入。需要说明的是，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.040以上且小于1.050的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压的上限没有特别限定。所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.040以上且小于1.050的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压，例如可以为1500mOsm/L以下，也可以为1000mOsm/L以下。
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.050以上且小于1.060的情况下，所述渗透压测定用溶液的渗透压为350mOsm/L以上，优选为380mOsm/L以上，更优选为450mOsm/L以上，进一步优选为500mOsm/L以上。当所述渗透压为所述下限以上时，能够有效地增大白细胞和红细胞的比重，能够进一步有效地抑制白细胞和红细胞向血浆中的混入。需要说明的是，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.050以上且小于1.060的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压的上限没有特别限定。所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.050以上且小于1.060的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压，例如可以为1500mOsm/L以下，也可以为1000mOsm/L以下。
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.060以上且小于1.070的情况下，所述渗透压测定用溶液的渗透压为500mOsm/L以上，优选为550mOsm/L以上，更优选为600mOsm/L以上，进一步优选为700mOsm/L以上。当所述渗透压为所述下限以上时，能够有效地增大白细胞和红细胞的比重，能够进一步有效地抑制白细胞和红细胞向血浆中的混入。需要说明的是，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.060以上且小于1.070的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压的上限没有特别限定。所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.060以上且小于1.070的情况下的所述渗透压测定用溶液的渗透压，例如可以为1000mOsm/L以下，也可以为800mOsm/L以下。
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.070以上1.120以下的情况下，所述渗透压测定用溶液的渗透压为650mOsm/L以上，优选为700mOsm/L以上，更优选为800mOsm/L以上。当所述渗透压为所述下限以上时，能够有效地增大白细胞和红细胞的比重，能够进一步有效地抑制白细胞和红细胞向血浆中的混入。需要说明的是，所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.070以上1.120以下情况的所述渗透压测定用溶液的渗透压的上限没有特别限定。所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.070以上1.120以下情况的所述渗透压测定用溶液的渗透压，例如可以为1500mOsm/L以下，也可以为1000mOsm/L以下。
(血浆分离材料)
所述血液采集容器具备容纳在所述血液采集容器主体内的血浆分离材料。所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上1.120以下。作为所述血浆分离材料，可使用以往公知的血浆分离材料。作为所述血浆分离材料，可举出血浆分离用组合物和血浆分离用夹具等。从易于制备血浆分离材料的观点出发，所述血浆分离材料优选为所述血浆分离用组合物。
所述血浆分离材料在25℃下的比重可以为1.040以上，可以为1.050以上，可以为1.060以上，可以超过1.060，也可以为1.070以上。所述血浆分离材料在25℃下的比重可以小于1.070，可以小于1.060，可以小于1.050，也可以小于1.040。
就所述血浆分离材料的容纳位置而言，只要是所述血液采集容器主体内就没有特别限定。所述血浆分离材料可以配置在所述血液采集容器主体的底部，也可以配置在内壁面上。
<血浆分离用组合物>
所述血浆分离用组合物是在离心分离时移动至血浆层和血细胞层之间并形成间隔壁的组合物。此外，所述血浆分离用组合物用于防止离心分离后血浆层和血细胞层之间的成分转移。所述血浆分离用组合物优选具有触变性。所述血浆分离用组合物可以容纳在所述血液采集容器主体的底部，也可以配置在内壁面上。从进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述血浆分离用组合物优选为容纳在所述血液采集容器主体的底部。
作为所述血浆分离用组合物，可使用以往公知的血浆分离用组合物。
所述血浆分离用组合物优选包含在25℃下具有流动性的有机成分和无机微粉。所述在25℃下具有流动性的有机成分和所述无机微粉分别可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
在25℃下具有流动性的有机成分：
所述“在25℃下具有流动性”是指，在25℃下的粘度为500Pa·s以下。
所述有机成分在25℃下的粘度优选为30Pa·s以上，更优选为50Pa·s以上，优选为200Pa·s以下，更优选为100Pa·s以下。当所述粘度为所述下限以上和所述上限以下时，能够提高血浆分离用组合物的流动性、提高间隔壁的强度。
所述有机成分在25℃下的粘度使用E型粘度计(例如，东机产业公司制“TVE-35”)，以25℃和剪切速率1.0秒-1的条件进行测定。
作为所述有机成分，可举出树脂、和树脂与增塑剂等有机化合物的混合物等。因此，所述有机成分优选包含所述树脂，更优选包含所述树脂和所述有机化合物。在所述有机成分为所述树脂与所述有机化合物的混合物的情况下，作为该混合物(所述有机成分)而具有流动性即可，该树脂或该有机化合物可以不具有流动性。在所述有机成分为所述树脂与所述有机化合物的混合物的情况下，该树脂例如可以是在25℃下为固体的树脂。所述树脂和所述有机化合物分别可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为所述树脂，可举出：石油树脂、环戊二烯类树脂、聚酯树脂、聚氨酯树脂、(甲基)丙烯酸类树脂、聚硅氧烷树脂、α-烯烃-富马酸酯共聚物、癸二酸和2,2-二甲基-1,3-丙二醇和1,2-丙二醇的共聚物、聚醚聚氨酯类树脂和聚醚聚酯类树脂等。所述树脂可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
所述树脂优选包含石油树脂、环戊二烯类树脂、聚酯树脂或(甲基)丙烯酸类树脂。
作为所述石油树脂的市售品，可举出EASTMAN CHEMICAL公司制“REGALITE S5090”等。
作为所述环戊二烯类树脂，可举出：环戊二烯类单体的聚合物、环戊二烯类单体与芳香族类单体的共聚物、二环戊二烯树脂等。所述环戊二烯类树脂可以被氢化。所述环戊二烯类单体的聚合物、和所述环戊二烯类单体与芳香族类单体的共聚物可以是低聚物。
作为所述环戊二烯类单体，可举出：环戊二烯、二环戊二烯和环戊二烯的烷基取代衍生物等。
作为所述芳香族类单体，可举出：苯乙烯、甲基苯乙烯、茚和甲基茚等。
作为所述二环戊二烯树脂的市售品，可举出COLON公司制“Sukorettsu(スコレッツ)SU500”和“Sukorettsu SU90”等。
作为所述聚酯树脂，可举出聚对苯二甲酸亚烷基酯树脂和聚萘二甲酸亚烷基酯树脂等。作为所述聚对苯二甲酸亚烷基酯树脂，可举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚对苯二甲酸-1,4-环己烷二甲酯等。
作为所述聚氨酯树脂，可举出多元醇化合物和异氰酸酯化合物的反应物等。
作为所述(甲基)丙烯酸类树脂，可举出：通过使至少1种(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得到的树脂和通过使至少1种(甲基)丙烯酸酯单体和至少1种该(甲基)丙烯酸酯单体以外的单体聚合而得到的树脂。
作为所述(甲基)丙烯酸酯单体，例如可举出：具有碳原子数为1以上20以下的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸聚亚烷基二醇酯、(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、(甲基)丙烯酸苄基酯、(甲基)丙烯酸苯氧基烷基酯、(甲基)丙烯酸环己基酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯和(甲基)丙烯酸烷氧基甲硅烷基烷基酯等。所述(甲基)丙烯酸酯单体可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为所述有机化合物，可举出苯多羧酸烷基酯衍生物等。所述有机化合物优选为苯多羧酸烷基酯衍生物。因此，所述有机成分优选为所述树脂与所述苯多羧酸烷基酯衍生物的混合物。
作为所述苯多羧酸烷基酯衍生物，可举出：苯二甲酸酯、偏苯三酸酯和均苯四酸酯等。所述苯多羧酸烷基酯衍生物可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为所述偏苯三酸酯，可举出：偏苯三酸三正辛酯、偏苯三酸三异辛酯和偏苯三酸三异癸酯等。
作为所述均苯四酸酯，可举出均苯四酸四异辛酯等。
作为所述偏苯三酸酯的市售品，可举出DIC公司制“MONOSIZER W700”和“MONOSIZER W-750”、新日本理化公司制“SANSO CIZER TOTM”和“SANSO CIZER TITM”等。
作为所述均苯四酸酯的市售品，可举出DIC公司制“MONOSIZERW-7010”等。
所述苯多羧酸烷基酯衍生物优选为苯二甲酸酯、偏苯三酸酯或均苯四酸酯，更优选为偏苯三酸酯。
无机微粉：
作为所述无机微粉，可举出：二氧化硅微粉、氧化钛粉末、氧化锌粉末、氧化铝粉末、玻璃微粉、滑石粉粉末、高岭土粉末、膨润土粉末、二氧化钛粉末和锆粉末等。
在得到25℃下的比重为1.05以上的血浆分离用组合物(优选为25℃下的比重为1.050以上的血浆分离用组合物)的情况下，所述无机微粉更优选包含二氧化硅微粉和与二氧化硅微粉不同的无机微粉。所述与二氧化硅微粉不同的无机微粉优选为比重比二氧化硅微粉大的无机微粉，更优选为氧化锌粉末、氧化钛粉末、氧化铝粉末等比重为3以上的无机微粉。
从进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述无机微粉优选包含二氧化硅微粉。
作为所述二氧化硅微粉，可举出天然二氧化硅和合成二氧化硅。作为合成二氧化硅，可举出亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。就亲水性二氧化硅而言，通过粒子表面的羟基彼此氢键合，而在赋予血浆分离用组合物触变性的同时，具有调节比重的作用。另一方面，疏水性二氧化硅与亲水性二氧化硅相比，触变性的赋予效果较小。
从血浆分离用组合物的比重和触变性这两者同时保持在适宜的范围的观点出发，所述二氧化硅微粉优选包含亲水性二氧化硅，更优选包含亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。所述二氧化硅微粉优选至少包含亲水性二氧化硅。
在所述血浆分离用组合物100重量％中，亲水性二氧化硅的含量优选为0.01重量％以上，更优选为0.1重量％以上，进一步优选为0.3重量％以上，优选为2.50重量％以下，更优选为2.00重量％以下。所述亲水性二氧化硅的含量为所述下限以上和所述上限以下时，能够将血浆分离用组合物的比重和触变性这两者进一步保持在适宜的范围内。
所述二氧化硅微粉的平均粒径没有特别限定。所述二氧化硅微粉的平均粒径为1nm以上，也可以为10nm以上，可以为500nm以下，也可以为100nm以下。
所述二氧化硅微粉的平均粒径是以体积基准测定的平均径，是50％处的中值粒径(D50)的值。所述体积平均粒径(D50)可通过激光衍射·散射法、图像解析法、库尔特法和离心沉降法等测定。所述体积平均粒径(D50)优选通过基于激光衍射·散射法或图像解析法的测定而求出。
在不损害本发明的效果的范围内，所述血浆分离用组合物可以包含所述成分以外的其他成分。例如，作为所述其他成分，所述血浆分离用组合物可以包含有机凝胶化剂、热塑性弹性体、聚亚烷基二醇、硅油、辅助溶剂、抗氧化剂、着色剂和水等。所述其他成分分别可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
所述血浆分离用组合物在25℃下的比重为1.030以上1.120以下。
所述血浆分离用组合物在25℃下的比重如下测定：依次将1滴血浆分离用组合物添加到以0.002的间隔阶段性地调节比重的25℃的食盐水中，通过食盐水中的浮沉进行测定。
所述血浆分离用组合物在25℃下的粘度优选为100Pa·s以上，更优选为150Pa·s以上，优选为500Pa·s以下，更优选为400Pa·s以下。所述粘度为所述下限以上和所述上限以下时，能够进一步有效地发挥本发明的效果。
所述血浆分离用组合物在25℃下的粘度使用E型粘度计(例如，东机产业公司制“TVE-35”)，以25℃和剪切速率1.0秒-1的条件进行测定。
<血浆分离用夹具>
所述血浆分离用夹具是在离心分离时移动至血浆层和血细胞层之间而形成间隔壁的夹具。此外，所述血浆分离用夹具用于防止血浆层和血细胞层之间的成分转移。
作为所述血浆分离用夹具，可使用以往公知的血浆分离用夹具。作为所述血浆分离用夹具，例如可举出WO2010/132783A1等中所述的机械性隔膜(血浆分离用夹具)等。
作为所述血浆分离用夹具的材料，例如可举出弹性体等。
(渗透压调节剂)
所述血液采集容器具备容纳在所述血液采集容器主体内的渗透压调节剂。作为所述渗透压调节剂，可使用以往公知的渗透压调节剂。所述渗透压调节剂可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为所述渗透压调节剂，可举出：氯化钠、氯化钾、葡萄糖、二羟基丙酮、以及D-甘露醇和D-山梨糖醇等糖醇等。
从进一步有效地发挥本发明的效果的观点出发，所述渗透压调节剂优选为氯化钠或葡萄糖。
所述渗透压调节剂可以以粉末的状态下容纳在所述血液采集容器主体内，也可以以溶解于液体的状态下容纳在所述血液采集容器主体内。需要说明的是，所述渗透压调节剂也可以以粉末的状态和溶解于液体的状态这两者的状态下存在于所述血液采集容器主体内。
作为所述液体，可举出水和乙醇等。
此外，所述渗透压调节剂优选配置在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上。需要说明的是，所述渗透压调节剂可以配置在所述血液采集容器主体的内壁面上，可以配置在所述血浆分离材料的表面上，也可以配置在所述血液采集容器主体的内壁面和所述血浆分离材料的表面这两者上。
在所述渗透压调节剂以粉末的状态下容纳的情况下，粉末状的渗透压调节剂优选附着在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上。
就容纳在所述血液采集容器主体内的所述渗透压调节剂的量而言，只要所述渗透压测定用溶液的渗透压满足所述范围就没有特别限定。
(抗凝剂)
所述血液采集容器具备容纳在所述血液采集容器主体内的抗凝剂。作为所述抗凝剂，可使用以往公知的抗凝剂。所述抗凝剂可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为所述抗凝剂，可举出肝素、乙二胺四乙酸(EDTA)和柠檬酸等。
所述抗凝剂可以以粉末的状态下容纳在所述血液采集容器主体内，也可以以溶解于液体的状态下容纳在所述血液采集容器主体内。需要说明的是，所述抗凝剂也可以以粉末的状态和溶解于液体的状态这两者的状态下存在于所述血液采集容器主体内。
作为所述液体，可举出水和醇等。
此外，所述抗凝剂优选配置在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上。需要说明的是，所述抗凝剂可以配置在所述血液采集容器主体的内壁面上，可以配置在所述血浆分离材料的表面上，也可以配置在所述血液采集容器主体的内壁面和所述血浆分离材料的表面这两者上。
在所述抗凝剂以粉末的状态下容纳的情况下，粉末状的抗凝剂优选附着在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上。
就容纳在所述血液采集容器主体内的所述抗凝剂的量而言，只要不阻碍本发明的效果就没有特别限定。
(血液采集容器主体)
作为所述血液采集容器主体的形状，没有特别限定，优选为有底的管状容器。
所述血液采集容器主体的原材料没有特别限定。作为所述血液采集容器主体的原材料，可举出：聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等热塑性树脂；不饱和聚酯树脂、环氧树脂、环氧-丙烯酸酯树脂等热固化性树脂；乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙基纤维素、乙基几丁质等改性天然树脂；钠钙玻璃、磷硅酸盐玻璃、硼硅酸盐玻璃等硅酸盐玻璃、石英玻璃等玻璃。所述血液采集容器主体的原材料可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
(栓体)
所述血液采集容器优选具备栓体。作为所述栓体，可使用以往公知的栓体。所述栓体优选是由能够以气密性并且液密性的方式安装在血液采集容器主体的开口处的原材料、形状制成的栓体。所述栓体优选以使得采血针能够刺穿的方式构成。
作为所述栓体，可举出：具有与血液采集容器主体的开口嵌合的形状的栓体、片状的密封栓体等。
此外，所述栓体可以是具备橡胶栓等栓主体和由塑料等构成的帽部件的栓体。在这种情况下，血液采集后，从血液采集容器主体的开口拔出栓体时，能够抑制血液与人体接触的风险。
作为所述栓体(或所述栓主体)的材料，例如可举出：合成树脂、弹性体、橡胶、金属箔等。作为所述橡胶，可举出丁基橡胶和卤化丁基橡胶等。作为所述金属箔，可举出铝箔等。从提高密封性的观点出发，所述栓体的材料优选为丁基橡胶。所述栓体(或所述栓主体)优选为丁基橡胶栓。
(血液采集容器的其他详细信息)
所述血液采集容器优选为采血管。所述血液采集容器主体优选为采血管主体。
所述血液采集容器用于从血液中分离血浆。所述血液采集容器特别适合用于检测血液中的细胞外游离核酸。本发明中，由于能够抑制白细胞向血浆中的混入，因此可通过检测血浆中的细胞外游离核酸，来精度良好地对被检者的血液中的细胞外游离核酸进行检测。作为所述细胞外游离核酸，可举出无细胞DNA(cfDNA)、无细胞RNA(cfRNA)等。
以溶解于液体的状态下容纳有所述渗透压调节剂和所述抗凝剂的所述血液采集容器，例如可以以下述方式制造。
将所述渗透压调节剂、所述抗凝剂以及根据需要使用的其他成分溶解在水等溶剂中，得到混合液。将得到的混合液添加至血液采集容器主体内。此外，在添加混合液之前或添加后，将血浆分离用组合物容纳在血液采集容器主体内。
需要说明的是，可通过使所述混合液中的溶剂挥发等或将所述渗透压调节剂和所述抗凝剂等以粉末的状态下添加至血浆分离用组合物的表面上，而得到所述渗透压调节剂和所述抗凝剂以粉末的状态下配置在所述血浆分离用组合物的表面上的所述血液采集容器。
所述渗透压调节剂和所述抗凝剂以粉末的状态下配置在所述血液采集容器主体的内壁面上的所述血液采集容器，例如可以下述方式制造。
将所述渗透压调节剂、所述抗凝剂以及根据需要使用的其他成分溶解在水等溶剂中，得到混合液。将所述混合液涂布至血液采集容器主体的内壁面上，使其干燥。此外，在涂布混合液之前或涂布后，将血浆分离用组合物容纳在血液采集容器主体内。
图1是本发明的第1实施方式的血液采集容器的正视截面图。
图1表示的血液采集容器1具备：血液采集容器主体2、血浆分离用组合物3、包含所述渗透压调节剂、所述抗凝剂和水的混合液4、栓体5。血液采集容器主体2在一端具有开口，在另一端具有封闭底部。血浆分离用组合物3容纳在血液采集容器主体2的底部。栓体5插入血液采集容器主体2的开口。
包含所述渗透压调节剂、所述抗凝剂和水的混合液4配置在血浆分离用组合物3的表面上，更具体而言，配置在血浆分离用组合物3的上面(一端侧的表面)。就混合液4而言，当血液采集容器处于正立状态时，配置在血浆分离用组合物3的表面上。就所述渗透压调节剂和所述抗凝剂而言，在溶解于液体的状态下，容纳在血液采集容器主体2内。
图2是本发明的第2实施方式的血液采集容器的正视截面图。
图2表示的血液采集容器1A具备：血液采集容器主体2、血浆分离用组合物3、所述渗透压调节剂和所述抗凝剂的混合粉末4A、栓体5。血液采集容器主体2在一端具有开口，在另一端具有封闭底部。血浆分离用组合物3容纳在血液采集容器主体2的底部。栓体5插入血液采集容器主体2的开口。
所述渗透压调节剂和所述抗凝剂的混合粉末4A配置在血液采集容器主体2的内壁面2a上。混合粉末4A附着于血液采集容器主体2的内壁面2a上。即，所述渗透压调节剂和所述抗凝剂附着于血液采集容器主体2的内壁面2a上。所述渗透压调节剂和所述抗凝剂以粉末的状态下容纳于血液采集容器主体2内。混合粉末4A配置在血浆分离用组合物3的一端侧。
本发明的血液采集容器中，可以所述血浆分离用组合物配置在所述血液采集容器主体的内壁面上，并且所述混合液在血液采集容器处于正立状态时，配置在血液采集容器主体的底部。此外，本发明的血液采集容器中，可以所述血浆分离用组合物配置在所述血液采集容器主体的内壁面上，并且所述混合粉末配置在所述血液采集容器主体的内壁面上或所述血浆分离用组合物的表面上。本发明的血液采集容器中，可以所述血浆分离用组合物配置在所述血液采集容器主体的内壁面上，并且所述混合粉末配置在所述血液采集容器主体的底部。此外，可以使用所述血浆分离用夹具代替所述血浆分离用组合物。
所述血液采集容器的内压没有特别限定。就所述血液采集容器而言，可以在内部排气后，作为由所述密封部件密封的真空采血管使用。在真空采血管的情况下，无论采血者的技术差异如何，都能够简便的进行一定量的血液采集。
从防止细菌感染的观点出发，血液采集容器的内部优选根据ISO和JIS的基准进行灭菌。
(血浆的分离方法)
本发明的血浆的分离方法是使用了所述血液采集容器的血浆的分离方法，所述分离方法具备：将血液采集至所述血液采集容器内的工序、和对采集有所述血液的所述血液采集容器进行离心分离的工序。
就所述进行离心分离的工序中的离心分离条件而言，只要能够通过所述血浆分离材料形成间隔壁，使血浆和血细胞分离，就没有特别限定。作为所述离心分离条件，例如可举出：在400G以上4000G以下在10分钟以上120分钟以下进行离心分离的条件等。
以下，将例举实施例对本发明进行更详细的说明。本发明不限于以下的实施例。
作为血浆分离用组合物的材料，准备如下。
(在25℃下具有流动性的有机成分的材料)
(甲基)丙烯酸类树脂：
在偶氮类聚合引发剂的存在下通过溶液聚合法使丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸丁酯进行自由基聚合，得到在25℃下具有流动性的(甲基)丙烯酸酯类聚合物。
其它的树脂：
石油树脂(EASTMAN CHEMICAL公司制“REGALITE S5090”)
二环戊二烯树脂1(COLON公司制“MALCOM SU500”)
二环戊二烯树脂2(COLON公司制“MALCOM SU90”)
有机化合物：
偏苯三酸酯(苯多羧酸烷基酯衍生物，DIC公司制“MONOSIZER W700”)
(无机微粉)
亲水性二氧化硅(二氧化硅微粉，日本AEROSIL公司制“200CF”)
疏水性二氧化硅(二氧化硅微粉，日本AEROSIL公司制“R974”)
氧化钛粉末(石原产业公司制“A-100”)
(其它成分)
硅油(东丽道康宁公司制“SF8410”)
有机凝胶化剂(新日本理化公司制“GELOLD”)
1-甲基-2-吡咯烷酮(辅助溶剂)
血浆分离用组合物A～I的制备：
以表1、2所述的配合比例，将在25℃下具有流动性的有机成分和无机微粉和其它成分混合，制备血浆分离用组合物A～I。
血浆分离用组合物J的制备：
配合表2中所述的在25℃下具有流动性的有机成分的材料，在130℃下加热溶解，进行混合，制备在25℃下具有流动性的有机成分。接着，以表2所述的配合比例，将在25℃下具有流动性的有机成分和无机微粉和其它成分混合，制备血浆分离用组合物J。
Figure BDA0003499693070000171
Figure BDA0003499693070000181
(渗透压调节剂)
氯化钠
葡萄糖
(抗凝剂)
乙二胺四乙酸二钾盐二水合物(EDTA2K·2H2O)
(实施例1)
将渗透压调节剂和抗凝剂溶解于水中，得到混合液。将得到的混合液的配合成分的种类和配合量示于表3。
准备长度为100mm、开口部的内径为14mm的PET有底管(血液采集容器主体)。将1.0g的血浆分离用组合物A容纳在所述血液采集容器主体的底部。此外，将得到的混合液1.0mL添加至血浆分离用组合物A的表面上。对血液采集容器内部进行减压，通过丁基橡胶栓进行密封。由此制备血液采集容器。在得到的血液采集容器中，所述渗透压调节剂和所述抗凝剂以溶解于液体的状态下配置在所述血浆分离用组合物的表面上。此外，得到的血液采集容器是用于采集4mL的血液的容器。
(实施例2～12和比较例2～5)
将血浆分离用组合物、渗透压调节剂和抗凝剂的种类和组成进行如表3～6所示的变更，除此之外，以与实施例1同样的方式制备血液采集容器。
(比较例1)
将抗凝剂溶解于水中，得到混合液。将得到的混合液的配合成分的种类和配合量示于表6。
准备长度为100mm、开口部的内径为14mm的PET有底管(血液采集容器主体)。将1.0g的血浆分离用组合物B容纳在所述血液采集容器主体的底部。此外，将得到的混合液30mg涂布在血液采集容器主体的内壁面上，使其干燥。对血液采集容器内部进行减压，通过丁基橡胶栓进行密封。由此制备血液采集容器。在得到的血液采集容器中，所述抗凝剂以粉末状态配置在所述血液采集容器主体的内壁面上。此外，得到的血液采集容器是用于采集4mL的血液的容器。
(评价)
(1)血浆分离用组合物在25℃下的比重
在比重以0.002的间隔阶段性地调节的25℃的食盐水中依次滴加1滴得到的血浆分离用组合物，通过食盐水中的浮沉测定比重。
(2)渗透压测定用溶液的渗透压
将生理盐水4mL添加至得到的血液采集容器中。添加后，进行转倒混和，用生理盐水溶解所述渗透压调节剂和所述抗凝剂，得到渗透压测定用溶液。使用渗透压计(ARKRAY公司制“OM-6060”)，通过冰点下降法测定得到的渗透压测定用溶液的渗透压。
(3)间隔壁的形成性
准备3人的血液，依次进行以下的工序。
血液采集工序：
将血液4mL采集至得到的血液采集容器内。
离心分离工序：
对血液采集容器以1500G进行15分钟离心分离。
肉眼观察：
通过肉眼观察确认在离心分离前容纳在血液采集容器主体的底部的血浆分离用组合物是否在离心分离后移动至血细胞层和血浆层之间而良好地形成间隔壁。具体而言，通过以下方法评价间隔壁的形成性。
试验(1)：通过肉眼观察离心分离后的血液采集容器。将血浆分离用组合物位于血细胞层和血浆层之间的情况判定为良好。另一方面，在血浆分离用组合物的全部量都位于血细胞层下方的情况下，判定为不良。
试验(2)：以使血液采集容器的底部向上翻转90°的方式静置离心分离后的血液采集容器。此时，相对于血浆分离用组合物位于血液采集容器主体的底部侧的血细胞成分，移动至比血浆分离用组合物更靠近血液采集容器主体的开口端侧，通过肉眼观察该血细胞成分是否与血浆混合。该血细胞成分未与血浆混合的情况下，判定为良好。另一方面，该血细胞成分与血浆混合的情况下，判定为不良。
[间隔壁的形成性的判定基准]
○：试验(1)和试验(2)的判定结果为同时良好
×：试验(1)或试验(2)的判定结果为不良
需要说明的是，比较例4、5中，间隔壁的形成性的结果为不良，因此未进行以下的(4)血浆中的白细胞的混入的评价。
(4)血浆中的白细胞的混入
准备3人的血液，依次进行以下的工序。
血液采集工序：
将血液4mL采集至得到的血液采集容器内。
离心分离工序：
对血液采集容器以1500G进行15分钟离心分离。
离心分离后，通过移液对位于由血浆分离用组合物形成的间隔壁上方的血浆进行搅拌，使堆积并残存在由血浆分离用组合物形成的间隔壁上的血细胞悬浮，然后回收。
使用多项目自动血细胞分析装置(SYSMEX公司制“XE5000”)，对回收的血浆进行分析，从而测定血浆中的白细胞数。此外，对于准备的血液(全血样品)，同样地测定全血样品中的白细胞数。需要说明的是，所述白细胞数是用准备的3人的血液评价而得到的结果的平均值。
通过下述公式计算白细胞的残存率。
白细胞的残存率(％)＝(分离的血浆中包含的白细胞的数(cells))/(全血样品中包含的白细胞的数(cells))×100
[血浆中的白细胞的混入的判定基准]
○：白细胞的残存率小于10％
×：白细胞的残存率为10％以上
将组成和结果示于下述表3～6。
Figure BDA0003499693070000221
Figure BDA0003499693070000231
Figure BDA0003499693070000241
Figure BDA0003499693070000251
符号说明
1、1A…血液采集容器
2…血液采集容器主体
2a…内壁面
3…血浆分离用组合物
4…混合液
4A…混合粉末
5…栓体。

Claims (13)

1.一种血液采集容器，其为采集给定量的血液的血液采集容器，其中，
所述血液采集容器具备：
血液采集容器主体、
容纳在所述血液采集容器主体内的血浆分离材料、
容纳在所述血液采集容器主体内的渗透压调节剂、和
容纳在所述血液采集容器主体内的抗凝剂，
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上1.120以下，
在用与所述血液采集容器中采集的血液的给定量等量的生理盐水来溶解容纳在所述血液采集容器主体内的所述渗透压调节剂和所述抗凝剂而得到渗透压测定用溶液的情况下，
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.030以上且小于1.040时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为300mOsm/L以上，
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.040以上且小于1.050时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为330mOsm/L以上，
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.050以上且小于1.060时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为350mOsm/L以上，
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.060以上且小于1.070时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为500mOsm/L以上，
所述血浆分离材料在25℃下的比重为1.070以上1.120以下时，所述渗透压测定用溶液的渗透压为650mOsm/L以上。
2.根据权利要求1所述的血液采集容器，其中，
所述血浆分离材料为血浆分离用组合物。
3.根据权利要求2所述的血液采集容器，其中，
所述血浆分离用组合物包含在25℃下具有流动性的有机成分和无机微粉，
所述有机成分包含树脂，
所述无机微粉包含二氧化硅微粉。
4.根据权利要求3所述的血液采集容器，其中，
所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅。
5.根据权利要求4所述的血液采集容器，其中，
所述血浆分离用组合物100重量％中，所述亲水性二氧化硅的含量为0.01重量％以上2.50重量％以下。
6.根据权利要求3～5中任一项所述的血液采集容器，其中，
所述二氧化硅微粉包含亲水性二氧化硅和疏水性二氧化硅。
7.根据权利要求3～6中任一项所述的血液采集容器，其中，
在所述血浆分离用组合物在25℃下的比重为1.05以上的情况下，所述无机微粉包含比重比所述二氧化硅微粉大的无机微粉。
8.根据权利要求3～7中任一项所述的血液采集容器，其中，
所述树脂包含石油树脂、环戊二烯类树脂、聚酯树脂或(甲基)丙烯酸类树脂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的血液采集容器，其中，
所述渗透压调节剂以粉末的状态或溶解于液体的状态而容纳在所述血液采集容器主体内，
所述抗凝剂以粉末的状态或溶解于液体的状态而容纳在所述血液采集容器主体内。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的血液采集容器，其中，
所述渗透压调节剂配置在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上，
所述抗凝剂配置在所述血液采集容器主体的内壁面上或配置在所述血浆分离材料的表面上。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的血液采集容器，其中，
所述渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的血液采集容器，其用于检测血液中的细胞外游离核酸。
13.一种血浆的分离方法，其是使用了权利要求1～12中任一项所述的血液采集容器的血浆的分离方法，
所述分离方法具备：
将血液采集至所述血液采集容器内的工序、和
对采集有所述血液的所述血液采集容器进行离心分离的工序。
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