JP2023110819A - 血液採取容器、血漿の分離方法、細胞外遊離核酸の分離方法及び細胞外小胞の分離方法 - Google Patents
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Abstract
Description
上記血液採取容器は、上記血液採取容器本体内に収容された血漿分離材を備える。上記血漿分離材として、従来公知の血漿分離材を用いることができる。上記血漿分離材としては、血漿分離用組成物、及び血漿分離用冶具等が挙げられる。血漿分離材の作製が容易であることから、上記血漿分離材は、上記血漿分離用組成物であることが好ましい。
上記血漿分離用組成物は、遠心分離時に血漿層と血球層との間に移動して隔壁を形成する組成物である。また、上記血漿分離用組成物は、遠心分離後に血漿層と血球層との間の成分移行を防止する目的で用いられる。上記血漿分離用組成物は、チクソトロピー性を有することが好ましい。上記血漿分離用組成物は、上記血液採取容器本体の底部に収容されていてもよく、内壁面上に配置されていてもよい。本発明の効果をより一層効果的に発揮する観点から、上記血漿分離用組成物は、上記血液採取容器本体の底部に収容されていることが好ましい。
上記「25℃で流動性を有する」とは、25℃での粘度が500Pa・s以下であることを意味する。
上記無機微粉末としては、微粉末シリカ、酸化チタン粉末、炭酸カルシウム粉末、酸化亜鉛粉末、アルミナ粉末、ガラス微粉末、タルク粉末、カオリン粉末、ベントナイト粉末、チタニア粉末、及びジルコニウム粉末等が挙げられる。
上記血漿分離用組成物は、本発明の効果を損なわない限り、上述した成分以外の他の成分を含んでいてもよい。上記他の成分としては、有機ゲル化剤、熱可塑性エラストマー、ポリアルキレングリコール、シリコーンオイル、補助溶媒、酸化防止剤、着色剤及び水等が挙げられる。上記他の成分はそれぞれ、1種のみが用いられてもよく、2種以上が併用されてもよい。
上記血漿分離用冶具は、遠心分離時に血漿層と血球層との間に移動して隔壁を形成する冶具である。また、上記血漿分離用冶具は、血漿層と血球層との間の成分移行を防止する目的で用いられる。
上記血液採取容器は、上記血液採取容器本体内に収容された水溶液を備える。上記水溶液は、抗凝固剤と、水とを含むことが好ましい。上記水溶液は、数平均分子量が2,000以上150,000以下の水溶性高分子化合物(以下、水溶性高分子化合物(X)と記載することがある)又は硫酸アンモニウムを含む。上記水溶液に含まれる溶質は、抗凝固剤を含む。上記水溶液に含まれる溶質は、水溶性高分子化合物(X)又は硫酸アンモニウムを含む。上記水溶液は、水溶性高分子化合物(X)と硫酸アンモニウムとを含んでいてもよい。
上記水溶液は、抗凝固剤を含む。上記抗凝固剤として、従来公知の抗凝固剤を用いることができる。上記抗凝固剤は、1種のみが用いられてもよく、2種以上が併用されてもよい。
上記水溶液は、数平均分子量が2,000以上150,000以下(2千以上15万以下)の水溶性高分子化合物(水溶性高分子化合物(X))を含むことが好ましい。水溶性高分子化合物(X)を用いることにより、分離された血漿中への白血球の混入を抑制することができる理由は、水溶性高分子化合物(X)が血液の粘度を良好に保つことで、遠心分離時の白血球の移動がよりスムーズに行われるためであると推察されるが、これに限定されない。また、水溶性高分子化合物(X)を用いることにより、血漿に混入している白血球からのDNAの漏出が抑えられる理由は、水溶性高分子化合物(X)が白血球の細胞膜を効果的に保護することによって、白血球を安定化させるためであると推察されるが、これに限定されない。なお、水溶性高分子化合物(X)における水溶性とは、25℃の水100gに、0.1g以上溶解することを意味する。水溶性高分子化合物(X)は、1種のみが用いられてもよく、2種以上が併用されてもよい。
上記水溶液は、硫酸アンモニウムを含むことが好ましい。本発明者らは、硫酸アンモニウムを用いることにより、分離された血漿中への白血球の混入をより一層抑制することができ、また、血漿に混入している白血球からのDNAの漏出が抑えられることを見出した。なお、上記水溶液が水溶性高分子化合物(X)と硫酸アンモニウムとを含む場合には、本発明の効果がより一層効果的に発揮される。
本発明の効果をより一層効果的に発揮する観点からは、上記水溶液は、トレハロースを含むことが好ましい。上記水溶液に含まれる溶質は、トレハロースを含むことが好ましい。トレハロースを用いることにより、白血球の細胞膜が効果的に保護され、白血球を安定化させることができ、その結果、血漿に混入している白血球からのDNAの漏出をより一層抑えることができる。
本発明の効果をより一層効果的に発揮する観点からは、上記水溶液は、グルコース、アデニン又はイノシトールを含むことが好ましい。上記水溶液に含まれる溶質は、グルコース、アデニン又はイノシトールを含むことが好ましい。この場合に、上記水溶液は、グルコース、アデニン及びイノシトールの内の1種のみを含んでいてもよく、2種以上を含んでいてもよい。これらの化合物を用いることにより、白血球へ栄養源が供給されるので、白血球の生存率を高めることができ、その結果、血漿に混入している白血球からのDNAの漏出をより一層抑えることができる。
本発明の効果をより一層効果的に発揮する観点からは、上記水溶液は、プロピレングリコールを含むことが好ましい。上記水溶液に含まれる溶質は、プロピレングリコールを含むことが好ましい。
上記水溶液は、上述した成分(抗凝固剤、水溶性高分子化合物(X)、硫酸アンモニウム、トレハロース、グルコース、アデニン、イノシトール及びプロピレングリコール)以外の他の成分を含んでいてもよい。
上記血液採取容器本体の形状としては、特に限定されない。上記血液採取容器本体は、有底の管状容器であることが好ましい。
上記血液採取容器は、栓体を備えることが好ましい。上記栓体として、従来公知の栓体を用いることができる。上記栓体は、血液採取容器本体の開口に、気密的かつ液密的に取付けることが可能な素材、形状からなる栓体であることが好ましい。上記栓体は、採血針が刺通され得るように構成されていることが好ましい。
上記血液採取容器は、所定量の血液が採取される血液採取容器である。上記血液の上記所定量は、血液採取容器のサイズ及び内圧等により適宜変更される。上記血液の上記所定量は、1mL以上であってもよく、2mL以上であってもよく、4mL以上であってもよく、12mL以下であってもよく、11mL以下であってもよく、10mL以下であってもよい。
上記血液採取容器を用いて、血液から血漿を分離することができる。本発明に係る血漿の分離方法は、上述した血液採取容器内に血液を採取する工程と、上記血液が採取された上記血液採取容器を遠心分離する工程とを備える。
本発明に係る細胞外遊離核酸の分離方法は、上述した血液採取容器内に血液を採取する工程と、上記血液が採取された上記血液採取容器を遠心分離して、血液から血漿を分離する工程と、分離された上記血漿から、細胞外遊離核酸を分離する工程とを備える。
(メタ)アクリル系樹脂:
アクリル酸-2-エチルヘキシルとアクリル酸ブチルとをアゾ系重合開始剤の存在下で溶液重合法によりラジカル重合させ、25℃で流動性を有する(メタ)アクリル酸エステル系重合体を得た。
石油樹脂(イーストマンケミカル社製「リガライトS5090」)
ジシクロペンタジエン樹脂1(コロン社製「スコレッツSU500」)
ジシクロペンタジエン樹脂2(コロン社製「スコレッツSU90」)
トリメリット酸エステル(ベンゼンポリカルボン酸アルキルエステル誘導体、DIC社製「モノサイザーW700」)
親水性シリカ(微粉末シリカ、日本アエロジル社製「200CF」)
疎水性シリカ(微粉末シリカ、日本アエロジル社製「R974」)
酸化チタン粉末(石原産業社製「A-100」)
シリコーンオイル(東レダウコーニング社製「SF8410」)
有機ゲル化剤(新日本理化社製「ゲルオールD」)
1-メチル-2-ピロリドン(補助溶媒)
表1に記載の配合割合で、25℃で流動性を有する有機成分と無機微粉末とその他の成分とを混合し、血漿分離用組成物A,Bを作製した。
表1に記載の25℃で流動性を有する有機成分の材料を配合し、130℃で加熱溶解し、混合して、25℃で流動性を有する有機成分を作製した。次いで、表1に記載の配合割合で、25℃で流動性を有する有機成分と無機微粉末とその他の成分とを混合し、血漿分離用組成物Cを作製した。
エチレンジアミン四酢酸二カリウム二水和物(EDTA2K・2H2O)
デキストラン(数平均分子量:70,000)
ポリエチレングリコール(数平均分子量:3,000)
ポリビニルピロリドン(数平均分子量:10,000)
デキストラン(数平均分子量:200,000)
ポリエチレングリコール(数平均分子量:500,000)
アデニン
myo-イノシトール
塩化ナトリウム(浸透圧調整剤)
表2に示す成分を水に溶解して水溶液を得た。得られた水溶液の成分の種類及び濃度を表2に示す。
血漿分離用組成物の種類、及び水溶液の組成を表2~4のように変更した。これら以外は、実施例1と同様にして、血液採取容器を作製した。
抗凝固剤24重量部を、水76重量部に溶解して、混合液を得た。1.2gの血漿分離用組成物Aを、血液採取容器本体の底部に収容した。また、得られた混合液60mgを、血液採取容器本体の内壁面に塗布し、乾燥させた。血液採取容器内部を、血液採取量が8mLとなるように減圧し、ブチルゴム栓により密封した。このようにして血液採取容器を作製した。
(1)混合液の浸透圧
得られた血液採取容器に生理食塩水8mLを採取した。生理食塩水を採取した後、転倒混和して、生理食塩水と血液採取容器内に収容された水溶液(実施例1~9及び比較例2,3)又は水溶成分(比較例1)とを混合し、混合液を得た。得られた混合液の浸透圧を、浸透圧計(アークレイ社製「OM-6060」)を用いて、氷点降下法により測定した。
3名の血液を用意し、それぞれについて以下の操作を行った。血液採取容器を各1本用意し、それぞれに血液8mLを採取した。血液を採取した後、転倒混和して、血液と血液採取容器内に収容された水溶液(実施例1~9及び比較例2,3)又は水溶成分(比較例1)とを混合した。次いで、血液採取容器を1500Gで15分間遠心分離した。遠心分離後、血漿分離用組成物により形成された隔壁よりも上方に血漿が位置していた。上記隔壁よりも上方に位置する血漿をピペッティングにより撹拌し、該隔壁上に堆積して残存した血球を懸濁してから、血漿を回収した。多項目自動血球分析装置(シスメックス社製「XE5000」)を用いて、回収した血漿を分析することにより、血漿中の白血球数を測定した。また、用意した血液(全血サンプル)についても、同様にして、全血サンプル中の白血球数を測定した。なお、上記白血球数は、用意した3名の血液で評価して得られた結果の平均値である。下記式により、白血球の残存率を算出した。
〇:白血球の残存率が10%未満
×:白血球の残存率が10%以上
3名の血液を用意し、それぞれについて以下の操作を行った。血液採取容器を各2本用意し、それぞれに血液8mLを採取した。血液を採取した後、転倒混和して、血液と血液採取容器内に収容された水溶液(実施例1~9及び比較例2,3)又は水溶成分(比較例1)とを混合した。次いで、血液採取容器を1500Gで15分間遠心分離した。遠心分離後、血漿分離用組成物により形成された隔壁よりも上方に血漿が位置していた。
[B]:精製後の抽出液の全用量(mL)
[C]:DNA精製に使用した血漿の用量(mL)
〇〇:cfDNA濃度の増加量が10ng/血漿1mL未満である
○:cfDNA濃度の増加量が10ng/血漿1mL以上70ng/血漿1mL未満である
×:cfDNA濃度の増加量が70ng/血漿1mL以上である
2…血液採取容器本体
3…血漿分離用組成物
4…水溶液
5…栓体
Claims (19)
- 血液採取容器本体と、
前記血液採取容器本体内に収容された血漿分離材と、
前記血液採取容器本体内に収容された水溶液とを備え、
前記血漿分離材の25℃での比重が、1.030以上1.060以下であり、
前記水溶液が、抗凝固剤を含み、かつ、数平均分子量が2,000以上150,000以下の水溶性高分子化合物又は硫酸アンモニウムを含む、血液採取容器。 - 前記水溶液が、前記数平均分子量が2,000以上150,000以下の水溶性高分子化合物を含む、請求項1に記載の血液採取容器。
- 前記水溶液が、前記硫酸アンモニウムを含む、請求項1又は2に記載の血液採取容器。
- 前記水溶液が、前記数平均分子量が2,000以上150,000以下の水溶性高分子化合物と、前記硫酸アンモニウムとを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 前記数平均分子量が2,000以上150,000以下の水溶性高分子化合物が、デキストラン、ポリエチレングリコール、又はポリビニルピロリドンである、請求項1~4のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 前記水溶液が、トレハロースをさらに含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 前記水溶液が、グルコース、アデニン又はイノシトールをさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 所定量の血液が採取される血液採取容器であり、
血液採取容器に採取される血液の所定量と等量の生理食塩水を血液採取容器内に採取して、前記生理食塩水と前記水溶液とが混合された混合液を得たときに、前記混合液の浸透圧が、300mOsm/L以上である、請求項1~7のいずれか1項に記載の血液採取容器。 - 前記水溶液が、プロピレングリコールをさらに含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 前記血漿分離材が、血漿分離用組成物である、請求項1~9のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 前記血漿分離用組成物が、25℃で流動性を有する有機成分と、無機微粉末とを含み、 前記有機成分が、樹脂を含み、
前記無機微粉末が、微粉末シリカを含む、請求項10に記載の血液採取容器。 - 前記微粉末シリカが、親水性シリカを含む、請求項11に記載の血液採取容器。
- 前記血漿分離用組成物100重量%中、前記親水性シリカの含有量が、0.01重量%以上2.50重量%以下である、請求項12に記載の血液採取容器。
- 前記微粉末シリカが、親水性シリカと疎水性シリカとを含む、請求項11~13のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 前記血漿分離用組成物の25℃での比重が1.050以上であり、
前記無機微粉末が、前記微粉末シリカよりも比重が大きい無機微粉末を含む、請求項11~14のいずれか1項に記載の血液採取容器。 - 血液中の細胞外遊離核酸又は細胞外小胞を分離するために用いられる、請求項1~15のいずれか1項に記載の血液採取容器。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の血液採取容器内に血液を採取する工程と、
前記血液が採取された前記血液採取容器を遠心分離する工程とを備える、血漿の分離方法。 - 請求項1~16のいずれか1項に記載の血液採取容器内に血液を採取する工程と、
前記血液が採取された前記血液採取容器を遠心分離して、血液から血漿を分離する工程と、
分離された前記血漿から、細胞外遊離核酸を分離する工程とを備える、細胞外遊離核酸の分離方法。 - 請求項1~16のいずれか1項に記載の血液採取容器内に血液を採取する工程と、
前記血液が採取された前記血液採取容器を遠心分離して、血液から血漿を分離する工程と、
分離された前記血漿から、細胞外小胞を分離する工程とを備える、細胞外小胞の分離方法。
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