CN114315675A - 一种热水不溶维生素ａ乙酸酯微粒的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种热水维生素A乙酸酯微粒的制备方法，该方法步骤包括：将壁材、抗氧化剂、水在砂磨机内进行混合，然后向体系内加入维生素A乙酸酯晶体，继续混合，乳液配制完成后进行喷雾，在流化干燥床内在光的作用下进行预交联，随后在交联流化床内进行交联，制备得到产品在热水中不溶。本工艺直接使用维生素A乙酸酯晶体进行制剂制备，避免了维生素A乙酸酯溶解过程中的损失，采用光催化在流化干燥床内预交联，然后在交联流化床中进行交联，提高产品的交联效果，增加了产品的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种热水不溶维生素A乙酸酯微粒的制备方法，具体涉及一种利用直接使用VA晶体制备维生素A乙酸酯微粒的方法。
背景技术
维生素A是一种油溶性的不饱和酯类，在光和氧气条件下易氧化，不稳定，所以应用范围有限，将其微胶囊化后制成固体粉末可扩大其应用范围。维生素A的微胶囊化通常是先将维生素A晶体与抗氧剂加热熔融后，与含保护胶体的水溶液一起混合乳化，再将乳液喷雾干燥得到。
专利CN1965657A介绍了一种制备维生素A微胶囊的方法，该方法将维生素A油加入到几小时前预先配制好的改性淀粉溶液中，在5000～20000rpm转速下高速分散乳化，然后在室温、10～40MPa下均质两次，最后离心喷雾干燥得到维生素A微胶囊。由于所得产品粒径细，主要用于面粉的强化。
专利CN102198116A《一种维生素A微胶囊的制备方法》公开了在无氧状态下，将维生素A与抗氧化剂(维生素E)混合后加入0.1％～0.5％的壳聚糖，搅拌45分钟；之后通过压滤器进行过滤，滤去壳聚糖，得到充分去除重金属的维生素A油溶液；将去除重金属后的维生素A油溶液和辛烯基琥珀酸淀粉酯溶液送入在线乳化机进行快速乳化，冷却，最后喷雾干燥得维生素A微胶囊。该专利申请创新性地使用壳聚糖去除维生素A中的重金属以增加维生素A微胶囊的稳定性。
专利CN101214219A则报道了制备维生素A、维生素E微胶囊的方法，其乳化过程用到了10000～20500rpm的高速剪切，并且需在40～60MPa下均质3次，而后经喷雾干燥制备微胶囊。上述高速剪切乳化加高压均质，然后经喷雾干燥制备维生素A微胶囊的方法在乳化过程分批进行时间长，乳化时剪切部位温度高，易使维生素A变质，能耗高；并且乳化后乳液易分层，影响最终产品的包埋效果和稳定性。
针对上述问题，专利CN101513394A中提出了一种连续化纳米分散维生素A微胶囊的制备方法。该法先将维生素A晶体与抗氧化剂、溶剂一起研磨配成维生素A分散液，然后用泵将上述分散液经预热升温溶解后冷却，再送入超重力旋转床析晶器中，同时将含有保护胶体的水溶液送入同一超重力旋转床析晶器中，出口得到纳米分散的维生素A分散液，将该分散液在带有流态化冷却装置的喷雾干燥器中喷雾干燥，即得到纳米分散的维生素A微胶囊。该发明采用超重力旋转床析晶器作为维生素A纳米化的手段，使得维生素A的生物利用度提高，产品适用面扩大。采用超重力旋转床析晶器及乳化器使乳化过程连续化，解决了维生素A在过程中易氧化损失的难题，但超重力旋转床设备大，投资能耗大，工业化生产具备一定困难。
为克服现有生产工艺中均存在的缺陷，需要寻找一种高收率，具备成本优势的新工艺。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种热水不溶维生素A乙酸酯微粒的制备方法，具有维生素A乙酸酯损耗低，产品稳定性高等优点。
为达到以上发明目的，本发明的技术方案如下：
1)将明胶、葡萄糖、抗氧化剂、水按照一定比例加入到砂磨机中，优选在10-50℃进行研磨，控制乳液粒径在0.01-1μm：
2)待乳液粒径＜1μm时，将维生素A乙酸酯晶体加入到步骤1)的乳液中，温度控制在10-50℃继续在砂磨机中进行研磨，控制乳液粒径在0.01-1μm：
3)将步骤2)研磨后的乳液在充满淀粉的喷雾造粒塔中进行喷雾造粒，温度控制在10-60℃；
4)将喷雾造粒后产品在流化干燥床中进行预交联，流化床内置紫外高压汞灯，优选波长在280-400nm；
5)预交联后的粗产品在交联流化床中进行交联，得到生素A乙酸酯微粒。
进一步的，所述明胶为猪明胶，冻力度在50-500bloom，优选100-200bloom。
进一步的，所述抗氧化剂可为乙氧基喹啉、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、茶多酚、维生素E、L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯的一种或多种，优选二丁基羟基甲苯、维生素E。
进一步的，所述明胶：葡萄糖质量比例在1-4:1，明胶：抗氧化剂质量比例在3-30：1，乳液固含在20-50％。
进一步的，所述维生素A乙酸酯晶体粒径D90在100-500μm，优选D90在200-400μm。
进一步的，所述维生素A乙酸酯用量与明胶质量比例在0.2-1:1。
进一步的，所述喷雾造粒塔中充满淀粉，淀粉粒径＜150μm，优选淀粉粒径＜100μm。
进一步的，所述喷雾造粒塔温度优选10-25℃。
进一步的，所述喷雾造粒后产品在流化干燥床中进行预交联，流化干燥床内高压汞灯波长范围在280-400nm，优选300-380nm。流化干燥床温度在60-80℃，时间2-4h。
进一步的，预交联后粗产品在交联流化床中进行交联2-4h，交联流化床温度在50-150℃，优选60-100℃；交联流化床内相对湿度在10-90％，优选40-80％；
进一步的，所述交联后产品在热水中不溶。
进一步的，交联完成的确认是通过测定交联后产品在90-100℃水中搅拌10-15min，水相浊度不高于100NTU，通过这一指标的确认，可以保证产品的稳定性好。
与现有技术相比，本发明的积极效果在于：
本发明使用砂磨机进行维生素A乙酸酯制剂的制备，直接使用维生素A乙酸酯晶体即可进行制剂产品的生产，避免了维生素A乙酸酯加热过程中的损失，在流化干燥床中引入光催化预交联，避免了产品直接交联时产生糊化黏连，提高了产品在交联过程中的稳定性，避免了产品损失，提高了产品收。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例和对比例中部分试剂规格及来源：
维生素A乙酸酯晶体(含量为280万IU/g)，万华化学集团股份有限公司；
明胶，购自罗赛洛有限公司；
其他试剂均为通用市售化学纯试剂。
主要分析方法及仪器：
液相色谱表征：安捷伦1260型液相色谱仪，色谱柱Sphersorb C18柱
紫外可见分光检测器Hitachi L7420，色谱工作站数据处理系统ChomatoPdc C-RIA，固定相Zorbax-SIL。色谱条件：流动相为甲醇/乙腈＝9/1(v/v)混合物，检测温度40℃，流速1mL/min，波长455nm。对产品组成进行定性、定量分析。
砂磨机：广东琅菱；
高压均质泵：上海东华均质机厂；
喷雾干燥塔：常州益思特干燥设备有限公司；
激光颗粒测试仪：赛斯威科技公司；
浊度仪：哈希浊度仪
交联流化床厂家：常州益思特干燥设备有限公司；
流化干燥床：常州益思特干燥设备有限公司；
包埋率计算公式:(1-微粒表面VA含量/微粒VA总含量)
损失率计算公式:(初始VA含量-剩余VA含量)/初始VA含量)
实施例1
1)在氮气保护下，将明胶2.3kg、葡萄糖1kg、抗氧化剂二丁基羟基甲苯0.7kg，6kg水加入到砂磨机中，30℃进行研磨，配成明胶水溶液，乳液粒径D90在0.2μm；
2)将维生素A乙酸酯晶体(D90＝260μm)1.8kg加入到砂磨机中，30℃进行研磨，乳液粒径D90在0.25μm；
3)将乳液雾化喷入10℃的充满淀粉的喷雾干燥塔中造粒，淀粉粒径＜100μm，得到约7.15Kg包裹淀粉的含水量为6.5％的维生素A乙酸酯微胶囊；
4)将上述维生素A乙酸酯微胶囊转到流化干燥床中，打开紫外汞灯，波长设定为330nm，用60℃空气进行预交联4h，得到预交联粗产品；
5)将预交联粗产品加入到交联流化床，用60℃，相对湿度80％的空气进行交联2h后，得到7Kg含水量为1.5％的维生素A乙酸酯微胶囊，取10g产品置于100g沸水中搅拌15min，静置测试水相浊度为30NTU。通过HPLC分析计算，其中维生素A乙酸酯的含量为36.3％，包埋率为99.9％。在25℃，40％相对湿度储存1年后，维生素A乙酸酯含量为36.1％，维生素A乙酸酯损失率0.55％。
实施例2
1)在氮气保护下，将明胶4kg、葡萄糖1kg、抗氧化剂二丁基羟基甲苯0.2kg，6kg水加入到砂磨机中，30℃进行研磨，配成明胶水溶液，乳液粒径D90在0.10μm；
2)将维生素A乙酸酯晶体(D90＝260μmm)1.15kg加入到砂磨机中，30℃进行研磨，乳液粒径D90在0.15μm；
3)将乳液雾化喷入15℃的充满淀粉的喷雾干燥塔造粒，淀粉粒径＜150μm得到约8Kg包裹淀粉的含水量为8％的维生素A乙酸酯微胶囊；
4)将上述维生素A乙酸酯微胶囊转到流化干燥床中，打开紫外汞灯，波长设定为360nm，用80℃的空气进行预交联3h，得到预交联粗产品；
5)将预交联粗产品加入到交联流化床，用80℃，相对湿度70％的空气进行交联3h后，得到7.1Kg含水量为0.8％的维生素A乙酸酯微胶囊，取10g产品置于100g90℃热水中搅拌15min，静置测试水相浊度为30NTU。经过HPLC分析计算，其中维生素A乙酸酯的含量为18.5％，包埋率为99.8％。在25℃，40％相对湿度储存1年后，维生素A乙酸酯含量为18.2％，维生素A乙酸酯损失率1.62％。
实施例3
1)在氮气保护下，将明胶2kg、葡萄糖2kg、抗氧化剂生育酚0.6kg，6kg水加入到砂磨机中，30℃进行研磨，配成明胶水溶液，乳液粒径D90在0.10μm；
2)将维生素A乙酸酯晶体(D90＝260μm)1.05kg加入到砂磨机中，30℃进行研磨，乳液粒径D90在0.1μm；
3)将乳液雾化喷入25℃的充满淀粉的喷雾造粒塔中造粒，淀粉粒径＜100μm，得到约7.1Kg包裹淀粉的含水量为7％的维生素A乙酸酯微胶囊；
4)将上述维生素A乙酸酯微胶囊转到流化干燥床中，打开紫外汞灯，波长设定为360nm，用80℃的空气进行预交联2h，得到预交联粗产品；
5)将预交联粗产品加入到交联流化床，用80℃，相对湿度70％的空气进行交联3h后，得到6.5Kg含水量为0.8％的维生素A乙酸酯微胶囊，取10g产品置于100g95℃热水中搅拌15min，静置测试水相浊度为20NTU。经HPLC分析计算，其中维生素A乙酸酯的含量为18.8％，包埋率为99.8％。在25℃，40％相对湿度储存1年后，含量为18.5％，维生素A乙酸酯损失率1.59％。
对比例1
1)在氮气保护下，将维生素A乙酸酯粗油(含量为250万IU/g)以12.3Kg/小时、抗氧剂乙氧基喹啉以1.5Kg/小时加入特制的结晶熔化器中，于65℃使粗油熔化，得到13.8Kg/小时维生素A乙酸酯熔油；
2)将明胶18.0kg、葡萄糖12.0kg、醋酸钠1.6kg，溶于55.5Kg 65℃水中，配成明胶水溶液；
3)将上述维生素A乙酸酯熔油用泵以13.8Kg/小时流量送入静态混合器中，同时将明胶水溶液以87.2Kg/小时流量送入同一静态混合器中，出口经高压均质泵40MPa循环得到固含量为45％的维生素A乙酸酯乳化液，粒径D90为0.68um；
4)将上述维生素A乙酸酯乳化液连续雾化喷入15℃的淀粉床中造粒，经1小时后，得到约51.1Kg含水量的维生素A乙酸酯微胶囊。将上述湿的维生素A乙酸酯微胶囊转到流化床中，用75℃热空气进行流态化干燥及交联处理，最后得到46.0Kg含水量为1.5％的维生素A乙酸酯微胶囊。经HPLC分析计算，其中维生素A乙酸酯的含量为18.4％，包埋率为99.8％，GPC图谱中仍然有1000左右的大分子杂质。在25℃，40％相对湿度贮存1年后，含量为维生素A乙酸酯14.8％，维生素A乙酸酯损失率为19.6％。
对比例2
1)在氮气保护下，将明胶2kg、葡萄糖2kg，6kg水加入到搅拌釜中，60℃进行搅拌溶解，配成明胶水溶液；
2)将维生素A乙酸酯晶体(D90＝260微米)1.05kg、抗氧化剂生育酚0.6kg在60℃加热溶解，配制成维生素A乙酸酯油相；
3)将维生素A乙酸酯油相加入到明胶水溶液中，高速剪切搅拌，粒径达到1μm；
4)将乳液雾化喷入25℃的充满淀粉的淀粉床中造粒，得到约7.1Kg含水量为6.5％的维生素A乙酸酯微胶囊。将上述维生素A乙酸酯微胶囊转到流化床中，用120℃的干热空气进行交联3h后，得到6.5Kg含水量为0.3％的维生素A乙酸酯微胶囊，取10g产品置于100g沸水中搅拌15min，静置测试水相浊度为80NTU。经HPLC分析计算，其中维生素A乙酸酯的含量为17.5％，包埋率为98.7％。在25℃，40％相对湿度储存1年后，维生素A乙酸酯含量为16.5％，维生素A乙酸酯损失率5.7％。
Claims (10)
1.一种热水不溶维生素A乙酸酯微粒的制备方法，包括如下步骤：
1)将明胶、葡萄糖、抗氧化剂、水按照一定比例加入到砂磨机中，优选在10-50℃进行研磨，控制乳液粒径在0.01-1μm：
2)待乳液粒径＜1μm时，将维生素A乙酸酯晶体加入到步骤1)的乳液中，温度控制在10-50℃继续在砂磨机中进行研磨，控制乳液粒径在0.01-1μm：
3)将步骤2)研磨后的乳液在充满淀粉的喷雾造粒塔中进行喷雾造粒，温度控制在10-60℃；
4)将喷雾造粒后产品在流化干燥床中进行预交联，流化床内置紫外高压汞灯；
5)预交联后粗产品在交联流化床中进行交联得到生素A乙酸酯微粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述明胶为猪明胶，冻力度在50-500bloom，优选100-200bloom。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述抗氧化剂为乙氧基喹啉、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、茶多酚、维生素E、L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯的一种或多种，优选二丁基羟基甲苯、维生素E。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述明胶：葡萄糖质量比例在1-4:1，明胶：抗氧化剂质量比例在3-30：1，乳液固含在20-50％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述维生素A乙酸酯晶体粒径D90在100-500μm，优选D90在200-400μm。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述维生素A乙酸酯晶体用量与明胶质量比例在0.2-1:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)中，所述喷雾造粒塔中充满淀粉，淀粉粒径＜150μm，优选淀粉粒径＜100μm，喷雾造粒塔温度优选10-25℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中，所述喷雾造粒后产品在流化干燥床中进行预交联，流化干燥床内高压汞灯波长范围在280-400nm，优选300-380nm；和/或，流化干燥床温度在60-80℃，时间2-4h。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：步骤5)中，预交联后粗产品在交联流化床中进行交联2-4h，交联流化床温度在50-150℃，优选60-100℃；流化床内相对湿度在10-90％，优选40-80％；所述交联后产品在热水中不溶。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：步骤5)中，所述交联后产品在90-100℃水中搅拌10-15min，水相浊度不高于100NTU。
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