CN114315616A

CN114315616A - 苯草醚杂质及其制备和应用

Info

Publication number: CN114315616A
Application number: CN202111552287.5A
Authority: CN
Inventors: 祝静; 曹伟
Original assignee: Changzhou Watson Fine Chemical Co ltd
Current assignee: Changzhou Watson Fine Chemical Co ltd
Priority date: 2021-12-17
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2022-04-12

Abstract

本发明公开了苯草醚杂质及其制备和应用，其为式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还包括了式(III)所示化合物的制备方法以及检测方法。本发明提供的苯草醚杂质化合物的制备方法，无需苛刻的反应条件，反应温和，操作简便，不需要柱层析纯化，产物纯度高，适于规模化制备。所得到的草醚杂质可以用于杂质或苯草醚的定性和定量分析，可以提高苯草醚的质量和用药安全。

Description

苯草醚杂质及其制备和应用

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种苯草醚杂质化合物及其制备方法和用途。

背景技术

苯草醚，化学名为2-氯-6-硝基-3-苯氧基苯胺，结构式如下：

苯草醚属二苯醚类除草剂，是原卟琳氧化酶的抑制剂。芽前施用，可防除向日葵、马铃薯和冬小麦田等阔叶杂草和禾本科杂草。对胡萝卜、豌豆和蚕豆的田间试验表明：施用时，对风草的防效为97％，对鼠尾看麦娘的防效超过90％，这与其对照药剂绿麦隆相当。而对繁缕、野芝麻、猪殃殃、田野勿忘草、常青藤、外婆婆纳、波斯水苦荬和田堇菜等防效均超过对照药剂；对养麦蔓和母菊的防效低于对照药剂。对作物安全无害，土壤翻耕后，在施药后4周即可种植。

苯草醚中的一种杂质为N-(2，3-二氯-6-硝基苯基)-2-氨基3-硝基-6-苯氧基苯胺，其结构式如下。目前的现有技术中并没有该杂质的合成方法，市面上也没有其标准品销售。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供了一种苯草醚杂质化合物及其制备方法。

本发明的另一目的是提供一种苯草醚杂质化合物的检测方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

一种式(III)所示的苯草醚杂质化合物的制备方法A，其由式(I)化合物与式(II)化合物在碱性条件下反应，得到式(III)化合物；

在方法A中，反应在有机溶剂中进行，碱性条件由无机碱提供。

在方法A中，反应在加热条件下进行，优选的反应温度为70～150℃，更优选的温度为100～130℃。反应时间为1～40小时，优选1.5～5小时。

在方法A中，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:0.9～1.9，优选1:1.0～1.5；

在方法A中，有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。有机溶剂的使用量可以根据具体情况进行调节，优选的，式(I)化合物与有机溶剂的重量比为1:2～10。

在方法A中，无机碱可选自氢氧化钠或氢氧化钾。式(I)化合物与无机碱的摩尔比为1:1～5，优选1:1～2。

在方法A中，本发明通过合理的条件使得式(I)与式(II)化合物进行选择性的反应，制备得到式(III)杂质。其具体的方法包括：将式(I)与式(II)化合物加入有机溶剂中，然后加入无机碱，升温至特定的温度反应一段时间，然后减压蒸出溶剂后残余物加入自来水中，抽滤。滤饼用一定量甲醇打浆纯化，抽滤，烘干得产品。在后处理中式(I)化合物和甲醇的重量比优选为1:1.0～5.0。

方法A无需苛刻的反应条件，操作简便，不需要柱层析纯化，产物纯度高(可以达到99.5％以上)，适于规模化制备。

一种式(III)所示的苯草醚杂质化合物的制备方法B，其由式(I)化合物与式(II)化合物，在碱、催化剂和配体化合物存在下进行反应，得到式(III)化合物；

在方法B中，反应在有机溶剂中进行。有机溶剂可以选自乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。有机溶剂的使用量可以根据具体情况进行调节，优选的，式(I)化合物和有机溶剂的重量比为1:2～10。

在方法B中，反应可以在相对温和的条件下进行，优选的反应温度为30～80℃，更优选的反应温度为50～80℃。

在方法B中，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:0.9～1.9，优选1:1.0～1.5。

在方法B中，碱可选自碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯。式(I)化合物和碱的摩尔比为1:1.0～3.0。

在方法B中，催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜。式(I)化合物和催化剂的摩尔比为1:0.01～0.20，优选1:0.02～0.10，也可计为催化剂的使用量为式(I)化合物摩尔量的1％～20％，或者2％～10％。

在方法B中，配体选自联萘酚、1,10-菲罗啉或L-脯氨酸。式(I)化合物和配体的摩尔比为1:0.01～0.20，优选0.02～0.10，也可计为配体的使用量为式(I)化合物摩尔量的1％～20％，或者2％～10％。

在方法B中，本发明通过合理的条件使得式(I)与式(II)化合物在相对低温的条件下进行选择性的反应，制备得到式(III)杂质。其具体的方法包括：将式(I)与式(II)化合物加入有机溶剂中，然后加入碱、催化剂和配体化合物，升温至特定温度反应一段时间，然后过滤，减压蒸出溶剂后残余物加入甲醇打浆纯化，抽滤，水洗，烘干得产品。在后处理中式(I)化合物和甲醇的重量比优选为1:1.0～5.0。

方法B可以在无需无水无氧的反应条件进行，其反应温和，操作简便，不需要柱层析纯化，产物纯度高(达到99.5％以上)，适于规模化制备。

本发明还提供了一种式(III)化合物的检测方法，它以含有式(III)所示化合物的苯草醚为样品，采用高效液相色谱法对其进行检测，其高效液相色谱法条件包括：色谱柱为Phenomenex Luna C18，稀释剂为乙腈与水的混合溶剂，流动相为乙腈与水的混合溶剂，流速为0.5ml/min，柱温为30℃，检测波长为210nm。

在优选的检测方法中，稀释剂中乙腈与水的体积比为70～80:30～20，以75:25为更优。流动相中乙腈与水的体积比为70～80:30～20，以75:25为更优。进样量为5μL，运行时间为30min。

本发明的检测方法可以从样品中有效地分离式(III)苯草醚杂质与苯草醚，可以分析或纯化样品，也可以对苯草醚的质量和纯度进行检测。

本发明的式(III)所示的化合物可以应用在苯草醚质量控制方面，特别是用来检测苯草醚的纯度及所含有的杂质等方面。

本发明提供的苯草醚杂质化合物的制备方法，无需苛刻的反应条件，反应温和，操作简便，不需要柱层析纯化，产物纯度高，适于规模化制备。所得到的草醚杂质可以用于杂质或苯草醚的定性和定量分析，可以提高苯草醚的质量和用药安全。

附图说明

图1为式(III)化合物的LCMS图谱；

图2为式(III)化合物的H NMR图谱；

图3为实施例16所得到的色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于以下各例。

实施例1、式(III)苯草醚杂质化合物的制备方法A

在1L反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物I(即式(I)化合物，下同)，(111.7g，0.54mol)化合物II(即式(II)化合物，下同)，396.9g N,N-二甲基甲酰胺，(30g，0.75mol)氢氧化钠，升温至130℃，反应24小时后，减压蒸馏溶剂，然后加入200g自来水，降温至30℃抽滤。然后将滤饼加入264g甲醇中搅拌2小时后抽滤，烘干得119g产品，收率55.7％，纯度99.7％。图1的LCMS图谱分析结果为：435.1，M+1；457.0，M+Na⁺。图2的H NMR分析结果如下：

实施例2-7、式(III)苯草醚杂质化合物的制备方法A

其制备方法同实施例1，各条件略有调整，相关条件和结果见表1。

表1、实施例2-7的反应条件和结果

对比例1

在1L反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物I，(111.7g，0.54mol)化合物II，396.9g N,N-二甲基甲酰胺，(30g，0.75mol)氢氧化钠，升温至50℃，反应24小时后，减压蒸馏溶剂，然后加入200g自来水，降温至30℃抽滤。然后将滤饼加入264g甲醇中搅拌2小时后抽滤，烘干得201g粗品，纯度5.8％。

对比例2

在1L反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物I，(111.7g，0.54mol)化合物II，396.9g乙腈，(30g，0.75mol)氢氧化钠，升温至80℃，反应24小时后，减压蒸馏溶剂，然后加入200g自来水，降温至30℃抽滤。然后将滤饼加入264g甲醇中搅拌2小时后抽滤，烘干得185g粗品，纯度11.4％。

实施例8、式(III)苯草醚杂质化合物的制备方法B

在1L反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物I，(111.7g，0.54mol)化合物II，396.9g乙腈，(103.6g，0.75mol)碳酸钾，然后加入5％mol碘化亚铜，5％mol联萘酚，升温至75℃，反应5小时后，趁热过滤，滤液减压蒸馏溶剂，然后加入264g甲醇中搅拌1小时后抽滤，烘干得106.6g产品，收率49％，纯度99.5％。

实施例9-15、式(III)苯草醚杂质化合物的制备方法B

其制备方法同实施例8，各条件略有调整，相关条件和结果见表2。

表2、实施例9-15的反应条件和结果

对比例3

在1L反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物I，(111.7g，0.54mol)化合物II，396.9g乙腈，(103.6g，0.75mol)碳酸钾，升温至75℃，反应5小时后，中控分析，反应未进行，未获得任何目标产品。

实施例16、式(III)苯草醚杂质的检测方法

某苯草醚样品中发现杂质异常增大，初步判断其含有式(III)杂质。对该样品采用高效液相色谱法对其进行检测。

液相检测条件：

进样顺序：稀释剂1针，样品溶液1针。

稀释剂：乙腈:水＝75:25(体积百分比)，过滤并脱气。

检测仪器：AGILENT 1200。

色谱柱：Phenomenex Luna C18(2)4.6mm*250mm*5μm。

色谱条件：流动相:乙腈：水＝75:25(体积百分比)，流速：0.5ml/min，柱温：30℃，检测波长：210nm，进样量：5μL，运行时间：30min。

检测结果：色谱图如图3所示。

各物质出峰时间：苯草醚：约12.7min，特征杂质(式(III)化合物)：约14.9min。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明保护范围之内。

Claims

1.式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

2.一种式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于由式(I)化合物与式(II)化合物在碱性条件下反应，得到式(III)化合物；

3.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于反应在有机溶剂中进行，所述碱性条件由无机碱提供；反应温度为70～150℃，优选110～130℃；所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜；所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。

4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于所述式(I)化合物与无机碱的摩尔比为1:1～5；式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.0～1.5；式(I)化合物与有机溶剂的重量比为1:2～10；反应时间为1～40小时。

5.一种式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于由式(I)化合物与式(II)化合物，在碱、催化剂和配体化合物存在下进行反应，得到式(III)化合物；

6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于反应在有机溶剂中进行，反应温度为30～80℃，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述碱选自碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯；所述催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜；所述配体选自联萘酚、1,10-菲罗啉或L-脯氨酸。

7.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.0～1.5；式(I)化合物和有机溶剂的重量比为1:2～10；式(I)化合物和碱的摩尔比为1:1.0～3.0；式(I)化合物和催化剂的摩尔比为1:0.02～0.10；式(I)化合物和配体的摩尔比为0.02～0.10。

8.一种式(III)所示的化合物的检测方法，其特征在于以含有式(III)化合物的苯草醚为样品，采用高效液相色谱法对其进行检测，其高效液相色谱法条件包括：色谱柱为Phenomenex Luna C18，稀释剂为乙腈与水的混合溶剂，流动相为乙腈与水的混合溶剂，流速为0.5ml/min，柱温为30℃，检测波长为210nm；

9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于所述稀释剂中乙腈与水的体积比为75:25，流动相中乙腈与水的体积比为75:25，进样量为5μL，运行时间为30min。

10.权利要求1所述的化合物在苯草醚质量控制方面的应用。