CN114315589B - 一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法，以式Ⅰ所示的芳香硝基衍生物为原料，在惰性气氛保护下，经催化体系作用与氘源试剂发生氘代反应，反应产物经过分离提纯而得；所述催化体系包括银催化剂、配体、溶剂和缚酸剂。本发明工艺方法普适性好，可用于多种芳香硝基衍生物氘代产物的制备；具有安全、绿色、廉价的特点。

Description

一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法。
背景技术
随着对含氘有机物认识的增加，含氘有机物变得越来越重要。在核磁检测中，氘代试剂如CDCl3，氘代DMSO等可以用于避免普通溶剂的氢原子的干扰，从而可以准确地分析出有机分子的氢元素比例；由于氘的质量相对较大，碳氘键比碳氢键更为稳定，所以在药物以及功能材料等方面的氘代研究逐渐发展起来。
芳香硝基衍生物是一种重要的有机化合物，是有机合成的核心砌块之一，通过它可以实现一系列官能团衍生化，因此以氘代的芳香硝基化合物为底物可进一步衍生出一系列氘代有机化合物。芳香硝基衍生物在功能材料、医药以及石油化工等方面有着广泛应用。比如硝基在药物化学中被认为是一种用途广泛且独特的官能团。它具有很强的电子吸引能力，能在分子中形成局部缺电子位点，并与生命系统中存在的生物亲核试剂(如蛋白质、氨基酸、核酸和酶)相互作用。相互作用可以通过涉及氧化和还原的亲核加成和电子转移发生，也可以通过简单的分子络合发生，以诱导所希望的或不希望的生物变化因此，开展了许多药物化学运动，以研究含有硝基的化合物。因此，含有硝基的药物作为抗肿瘤药物、抗生素已有很长的使用历史和抗寄生虫药物。此外，硝基可以被还原，并可能作为前药，因为它们通过酶还原产生活性物种，并最终诱导生物效应。一些硝基芳香族或硝基杂芳香族化合物可以通过不同的黄酮酶或DNA和/或其他细胞亲核试剂的烷基化反应产生的单电子还原循环来诱导治疗效果激活过程。
目前芳香硝基衍生物的芳香环上的氘代研究仍处于起步阶段，多数氘代芳香硝基衍生物采用化学手段进行制备，且多以经典的有机反应为基础从全氘代苯出发经多步骤的反应制备，反应较为繁杂；近年来，过渡金属对芳香环上的氢氘交换反应的催化报到最多的就是Ir，比如[(cod)Ir(IMES)PR3]PF6在氘气条件下有不错的氘代效果；也有脱卤素氘代，比如[Pd(allyl)Cl]2在以碳酸铯为碱甲苯为溶剂下得到不错的氘代效果，且选择性良好；而银盐催化剂是实际工艺中最为常见且回避了贵金属催化剂，价格低廉，其开发相应的方法具有较好的可操作性和稳定性，催化效率高，产物易分离等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法，该方法以活泼性氘试剂为氘源，在合适的配体进行邻(间)位活化的基础上，在碱性环境下完成芳香硝基类衍生物邻(间)位氘代产物的生成，具有可操作性高、氘代效果好的优点。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法，以式Ⅰ所示的芳香硝基衍生物为原料，在惰性气氛保护下，经催化体系作用与氘源试剂发生氘代反应，反应产物经过分离提纯而得；所述催化体系包括银催化剂、配体、溶剂和缚酸剂；
作为优选，所述氘源试剂选自重水、单氘代甲醇、单氘代乙醇中一种或两种。
作为优选，所述惰性气氛为由氮气或氩气所构成的气体环境。
作为优选，所述银催化剂选自碳酸银、氯化银、三氟甲磺酸银、溴化银、氟化银、乙酸银、三氟乙酸银、氧化银中的一种或多种。
作为优选，所述配体为三苯基膦、环己基二苯基膦、三环己基膦、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基、2-二环己膦基-2′-(N,N-二甲胺)联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2′-甲基联苯中的一种。
作为优选，所述溶剂为乙腈、甲苯、甲叔醚、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、环己烷中的一种。
作为优选，所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸铯中的一种或多种。
作为优选，氘代反应各物料的摩尔用量比为芳香硝基衍生物：氘源试剂：银催化剂：配体：溶剂：缚酸剂＝1：10-500：0.05-0.20：0.15-0.60：1.0-2.0：0.4-3.0。
作为优选，氘代反应的反应温度控制为100-120℃。
作为优选，所述R选自氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、硝基、胺基、酯基、醛基、羟基、磺酸基中的一种或多种；R选择邻位、间位或对位。R可以独立地选择邻、间、对位；R可以是一个取代基也可以是两个取代基，取代基种类可以相同，也可以不同；硝基衍生物的母核可以是苯、萘、蒽、芴、吡啶、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉，喹喔啉，且硝基的位于苯环上的任意位置。
本发明的有益效果是：在常规条件下即可完成，一锅法反应无需中途替换溶剂，且反应可操作性高，氘代效果好；工艺方法普适性好，可用于多种芳香硝基衍生物氘代产物的制备；具有安全、绿色、廉价的特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
总实施方案
一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法，以式Ⅰ所示的芳香硝基衍生物为原料，在惰性气氛保护下，经催化体系作用与氘源试剂发生氘代反应，反应产物经过分离提纯而得；所述催化体系包括银催化剂、配体和溶剂；
所述氘源试剂选自重水、单氘代甲醇、单氘代乙醇中一种或两种。所述惰性气氛为由氮气或氩气所构成的气体环境。所述银催化剂选自碳酸银、氯化银、三氟甲磺酸银、溴化银、氟化银、乙酸银、三氟乙酸银、氧化银中的一种或多种。所述配体为三苯基膦、环己基二苯基膦、三环己基膦、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基、2-二环己膦基-2′-(N,N-二甲胺)联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2′-甲基联苯中的一种。所述溶剂为乙腈、甲苯、甲叔醚、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、环己烷中的一种。氘代反应各物料的摩尔用量比为芳香硝基衍生物：氘源试剂：银催化剂：配体：溶剂：缚酸剂＝1：10-500：0.05-0.20：0.15-0.60：1.0-2.0：0.4-3.0。氘代反应的反应温度控制为100-120℃。
所述R选自氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、硝基、胺基、酯基、醛基、羟基、磺酸基中的一种或多种。R选择邻位、间位或对位。
实施例1硝基苯邻位氘代产物的合成
于15mL干燥的封管中，依次加入碳酸银5mol％(13.7mg)，三苯基膦15mol％(39.3mg)，碳酸氢钾50mol％(50mg)，碳酸钾50mol％(79mg)，硝基苯1mmol，甲叔醚0.1mL，D2O(99.9％，1mL)，在氮气气氛中置于120℃下反应16h。反应结束后，依次加入5mL乙酸乙酯,2mL H2O，在室温下搅拌约1小时。
反应后，反应体系经乙酸乙酯萃取，HPLC分析粗产物收率为97％。粗产物经柱层析分离后的目标化合物。1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.23(dd,0.14H),7.75–7.66(m,1H),7.55(dd,1.95H).MS(EI)125.1。
实施例2硝基苯邻间位氘代产物的合成
于15mL干燥的封管中，依次加入碳酸银40mol％(110mg)，三苯基膦120mol％(314mg)，碳酸钾100mol％(138mg)，硝基苯1mmol，甲叔醚0.1mL，D2O(99.9％,1mL)，在氮气气氛中置于140℃下反应24h。反应结束后，依次加入5mL乙酸乙酯,2mL H2O，在室温下搅拌约1小时。
反应后，反应体系经乙酸乙酯萃取，HPLC分析粗产物收率为78％。粗产物经柱层析分离后的目标化合物。1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.23(dd,0.06H),7.75–7.66(m,1H),7.55(dd,0.20H).MS(EI)129.1。
实施例3硝基苯衍生物邻间位氘代产物的合成
于15mL干燥的封管中，依次加入碳酸银20mol％(55mg)，三苯基膦60mol％(157mg)，碳酸钾100mol％(138mg)，硝基苯1mmol，甲叔醚0.2mL，D2O(99.9％,1mL)，在氮气气氛中置于120℃下反应24h。反应结束后，依次加入5mL乙酸乙酯,2mL H2O，在室温下搅拌约1小时。
反应后，反应体系经乙酸乙酯萃取，HPLC分析粗产物收率为97％。粗产物经柱层析分离后的目标化合物。
从各取代的芳香硝基衍生物出发，在上述条件下得到芳香硝基衍生物氘代产物，其结果如下表所示：
化合物编号 氘代度(％D) 产率(％)
2-d 380 64
3-d 257 83
4-d 236 90
5-d 377 66
6-d 318 95
7-d 177 84
8-d 270 94
9-d 279 60
10-d 387 94
11-d 394 66
对氯硝基苯(4-Chloronitrobenzene)(2-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.51(s,1H).MS(EI)161.1。
间硝基甲苯(3-Nitrotoluene)(3-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,0.04H),8.00(d,J＝3.5Hz,0.02H),7.52–7.44(m,0.75H),7.41(dd,J＝7.7,4.1Hz,0.57H),2.45(s,3H).MS(EI)140.1。
对硝基苯甲醚(4-Nitroanisole)(4-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.19(s,0.08H),6.94(d,J＝7.1Hz,0.18H),3.90(s,3H).MS(EI)157.1。
邻硝基甲苯(2-Nitrotoluene)(5-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ7.99–7.90(m,0.5H),7.49(dd,J＝9.6,5.4Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),2.65–2.50(m,3H).MS(EI)140.1。
间硝基苯甲醚(3-Nitroanisole)(6-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.76(m,0.04H),7.69(d,J＝5.9Hz,0.04H),7.40(s,0.63H),7.20(dd,J＝11.4,7.4Hz,0.09H),3.87(s,3H).MS(EI)156.1。
对硝基二苯甲酮(4-Nitrobenzophenone)(7-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝8.6Hz,0.44H),7.91(d,J＝23.8Hz,1.70H),7.80(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H).MS(EI)229.1。
对苄氧基硝基苯(p-benzyloxynitrobenzene)(8-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.20(t,J＝4.4Hz,0.44H),7.47–7.35(m,5H),7.03(t,J＝4.4Hz,0.66H).MS(EI)166.1。
对三氟甲基硝基苯(4-Nitrobenzotrifluoride)(9-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.38–8.31(m,0.05H),7.83(s,1.00H).MS(EI)194.1。
对溴硝基苯(1-Bromo-4-nitrobenzene)(10-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,0.74H),7.69(d,J＝10.9Hz,1H).MS(EI)206.1。
对硝基甲苯(4-Nitrotoluene)(11-d).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.17–8.05(m,0.98H),7.38–7.27(m,2H),2.44(dd,J＝8.4,6.2Hz,0.18H).MS(EI)141.1。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (2)

1.一种氘代芳香硝基类化合物的制备方法，其特征在于，以式Ⅰ所示的芳香硝基衍生物为原料，在惰性气氛保护下，经催化体系作用与氘源试剂发生氘代反应，反应产物经过分离提纯而得；所述催化体系包括银催化剂、配体、溶剂和缚酸剂；
；
所述配体为三苯基膦；
所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸铯中的一种或多种；
氘代反应各物料的摩尔用量比为芳香硝基衍生物：氘源试剂：银催化剂：配体：溶剂：缚酸剂= 1：10-500：0.05-0.20：0.15-0.60：1.0-2.0：0.4-3.0；氘代反应的反应温度控制为100-120℃；
所述氘源试剂为重水；所述银催化剂为碳酸银；
所述溶剂为甲苯、甲叔醚、四氢呋喃、二氧六环、环己烷中的一种；
式Ⅰ所示的芳香硝基衍生物选自硝基苯、对氯硝基苯、对硝基苯甲醚、对硝基二苯甲酮、对苄氧基硝基苯、对三氟甲基硝基苯、对溴硝基苯、对硝基甲苯中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气氛为由氮气或氩气所构成的气体环境。
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