CN114259604A - 一种3d打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

一种3d打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法及其产品和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法及其产品和应用，制备两种3D打印“墨水”，其一为以α‑TCP为主体的自固化磷酸钙骨水泥墨水；另一种载药墨水为在上述墨水中加入促血管化生长因子。采用双喷头3D打印模式，按模型设计将两种墨水逐层打印，使载药墨水的路径保持径向一致，打印完毕后，室温下静置24h使磷酸钙骨水泥自然固化，得到促有序血管化的载药骨修复支架。本发明以磷酸钙骨修复支架为载体，具有良好的骨传导性，可促进骨组织愈合，同时该支架力学性能良好，具有一定承重能力。

Description

一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法及其 产品和应用
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法及其产品和应用，一种通过3D打印图案化设计制备促有序血管化的载药骨修复支架的方法。
背景技术
骨组织工程为临床解决大面积骨缺损提供了新的思路，人工骨修复材料有望取代天然骨成为新的修复填充材料。其中，磷酸钙基骨修复材料受到了广泛的研究和关注，羟基磷灰石或缺钙型羟基磷灰石的化学成分与天然骨的无机成分相近，通过材料自身的生物降解释放Ca、P元素，能促进骨细胞的生物矿化，具有良好的生物相容性和骨传导性。近年来，3D打印技术应用于临床，通过CT数据重建，构建符合患者创伤形状的修复模型，被证明在临床个性化治疗方面具有良好的应用前景。骨组织工程方面，3D打印技术不仅可用于构建与缺损匹配的材料模型，也可用于调控修复材料的孔径、孔隙率，使其更适合细胞和血管生长，提升创伤的治愈修复能力。
骨修复材料内部血管化是临床骨修复面临的一个重大挑战[Cassell, Br. J.Plast. Surg., 2002]，缺少血液供给，新骨生长无法得到持续的物质来源，材料与周围骨组织不能发生骨性融合，使骨修复材料不能被新生“活骨”替代。目前的研究中，通常基于生长因子负载、内皮细胞共培养等组织工程方法构建血管网络的生成，而新生的血管网络常存在无序和扭曲等缺陷，这使其容易形成血栓、血管瘤及异常血管等，血管生成不可控，新生血管不能进行充分灌注及与宿主血管有效整合，导致重构血管网络的功能极差[White,Tissue Eng Part A.,2014]。因此，利用3D打印的图案化设计，进行有序的促血管化网络设计，是促进材料内血管网络有序生成的一种潜在方式。
发明内容
本发明目的在于提供一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法。
本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的3D打印促有序血管化的载药骨修复支架产品。
本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。
本发明目的通过下述方案实现：一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按摩尔比2:1混合磷酸氢钙与碳酸钙，干燥后用马弗炉在1250-1400℃煅烧2-4h后取出，鼓风环境下急速冷却，之后用氧化锆球磨，乙醇为球磨介质，450rpm湿法球磨4-6h，80℃烘箱中干燥，得到粒径均一的α-TCP粉末；
（2）配制浓度为5-10%（w/v）的明胶溶液，将上述明胶溶液与甘油按体积比10：1进行混合，同时，将上述α-TCP粉末按与明胶溶液固液比0.6-1g/mL加入混合溶液中，得到自固化磷酸钙骨水泥3D打印“墨水”，另一份上述墨水中加入促血管化生长因子，得到载药墨水；
（3）将两种墨水装入打印喷头，出料针头选用0.3-0.5mm。3D打印机采用双喷头打印模式，30℃依次打印两种材料，打印完毕后，材料在室温下静置24h，使磷酸钙骨水泥部分自然固化，得到促有序血管化的载药骨修复支架。
步骤（1）所述的磷酸氢钙与碳酸钙的混合方式为纯水介质中湿法球磨，球磨速度为400rpm，球磨时间为2-4h；干燥方式为置于80℃烘箱中干燥过夜。
步骤（2）所述的促血管化生长因子包括VEGF、PDGF、SVVYGLR多肽生物活性因子。
步骤（3）所述的3D打印机为逐层堆积式生物3D打印机，载药墨水的打印方式为方向一致的径向。
本发明提供一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架，根据上述任一所述方法制备得到。
本发明提供一种支架在制备3D打印促有序血管化的载药骨修复支架材料中的应用。
制备两种3D打印“墨水”，其一为以α-TCP为主体的自固化磷酸钙骨水泥墨水；另一种载药墨水为在上述墨水中加入促血管化生长因子。采用双喷头3D打印模式，按模型设计将两种墨水逐层打印，使载药墨水的路径保持径向一致，打印完毕后，室温下静置24h使磷酸钙骨水泥自然固化，得到促有序血管化的载药骨修复支架。
本发明包括以下步骤：
1、将磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1混合均匀。所述混合方式为使用无水乙醇为混合介质的球磨混合，转速400rpm，球磨时间为1-4h，混合后的悬浊液通过旋转蒸发除去乙醇后放入60℃烘箱中干燥；
2、将干燥后的磷酸氢钙与碳酸钙混合物在1250-1400℃炉中锻烧2-4h后取出，在鼓风环境下急速冷却，之后采用氧化锆球磨罐湿法球磨的方式得到粒径均一的α-TCP粉末；
3、配制浓度为5-10%（w/v）的明胶溶液，与甘油按体积比10：1进行混合，混合方式为37℃下磁力搅拌混合，得到骨水泥固化液；
4、将上述α-TCP粉末与骨水泥固化液按固液比0.6-1g/mL进行混合，得到自固化磷酸钙骨水泥3D打印“墨水”；
5、另一份上述墨水中加入促血管化生长因子，得到载药墨水；
6、将两种墨水装入打印喷头，出料针头选用0.3-0.5mm。3D打印机采用双喷头打印模式，30℃依次打印两种材料，打印完毕后，材料在室温下静置24h，使磷酸钙骨水泥部分自然固化，得到促有序血管化的载药骨修复支架。
本发明利用3D打印的图案化设计，制备了一种负载促血管化生长因子的骨修复支架，使支架内部血管能按一定方向有序形成。制备两种3D打印“墨水”，其一为以α-TCP为主体的自固化磷酸钙骨水泥墨水；另一种载药墨水为在上述墨水中加入促血管化生长因子。采用双喷头3D打印模式，按模型设计将两种墨水逐层打印，使载药墨水的路径保持径向一致，打印完毕后，室温下静置24h使磷酸钙骨水泥自然固化，得到促有序血管化的载药骨修复支架。本发明以磷酸钙骨修复支架为载体，具有良好的骨传导性，可促进骨组织愈合，同时该支架力学性能良好，具有一定承重能力；促血管化生长因子负载在同一径向延伸的骨修复材料内，使血管能延该径向形成有序，最终形成有利于“活骨”替代的血管网络，满足临床应用的需要。
本发明的优点在于：
1、磷酸钙骨水泥固化后形成缺钙型羟基磷灰石支架，具有良好的骨传导性，可促进骨组织愈合，同时该支架力学性能良好，具有一定承重能力；
2、促血管化生长因子负载在同一径向延伸的骨修复材料内，使血管能延该径向形成有序，最终形成有利于“活骨”替代的血管网络。
附图说明
附图1是双喷头依次逐层打印示意图；
附图2是载药骨修复支架实物图。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1
一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架，按以下步骤制备：
（1）α-TCP的制备：
按摩尔比2:1混合磷酸氢钙与碳酸钙，使用适量无水乙醇为介质湿法球磨，转速400rpm，球磨时间4h，球磨珠与粉末质量比为2:1，原料混合液通过旋转蒸发除去乙醇，置于60℃烘箱中干燥24h；干燥后用马弗炉在1400℃煅烧2h后取出，鼓风环境下急速冷却，之后，将冷却后的粉末以无水乙醇为介质，450rpm湿法球磨，用氧化锆球磨罐球磨6h，球磨珠与粉末质量比为4:1，所得的粉末悬浊液置于80℃烘箱中干燥，得到粒径均一的α-TCP粉末；
（2）称取明胶5g加入50mL超纯水中，在50℃水浴中磁力搅拌溶解，配制浓度为10%（w/v）的明胶溶液；取5mL上述明胶溶液，加入0.5mL甘油，于37℃水浴中搅拌均匀后，加入步骤（1）制备的3g 上述α-TCP粉末，磁力搅拌10min得到自固化磷酸钙骨水泥墨水1；
（3），另一份打印墨水中加入10 μg VEGF粉末，混合均匀，得到载药墨水2；
（4）将步骤（2）和步骤（3）两种墨水装入打印喷头3D打印模式，在30℃下，如附图1方式进行打印，采用双喷头3打印模式，依次打印两种材料，打印完毕后，材料在室温下自然固化24h，得到促有序血管化的载药骨修复支架4，实物见图2所示。
实施例2
其他与实施例1相同，只是步骤（3）中VEGF替换为SVVYGLR多肽，制备得到促有序血管化的载药骨修复支架。
实施例3
其他与实施例1相同，只是步骤（3）中VEGF替换为血小板原性生长因子PDGF，制备得到促有序血管化的载药骨修复支架。

Claims (7)

1.一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按摩尔比2:1混合磷酸氢钙与碳酸钙，干燥后用马弗炉在1250-1400℃煅烧2-4h后取出，鼓风环境下急速冷却，之后用氧化锆球磨，乙醇为球磨介质，450rpm湿法球磨4-6 h，80℃烘箱中干燥，得到粒径均一的α-TCP粉末；
（2）配制浓度为5-10%（w/v）的明胶溶液，将所述的明胶溶液与甘油按体积比10：1进行混合，同时，将步骤（1）制备的α-TCP粉末中一份按固液比0.6-1g/mL与明胶溶液混合，得到自固化磷酸钙骨水泥3D打印“墨水”；
（3），在步骤（2）所得的自固化磷酸钙骨水泥3D打印墨水中加入促血管化生长因子，得到载药墨水；
（4）将步骤（2）和步骤（3）两种墨水装入打印喷头，出料针头选用0.3-0.5mm，3D打印机采用双喷头打印模式，30℃依次打印两种材料，打印完毕后，材料在室温下静置24h，使磷酸钙骨水泥部分自然固化，得到促有序血管化的载药骨修复支架。
2.根据权利要求1所述的一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的磷酸氢钙与碳酸钙的混合方式为纯水介质中湿法球磨，球磨速度为400rpm，球磨时间为2-4h；干燥方式为置于80℃烘箱中干燥过夜。
3.根据权利要求1所述的一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的促血管化生长因子包括VEGF、PDGF、SVVYGLR多肽生物活性因子。
4.根据权利要求1所述的一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的3D打印机为逐层堆积式生物3D打印机，载药墨水的打印方式为方向一致的径向。
5.根据权利要求1至4任一项所述的一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：
（1）α-TCP的制备：
按摩尔比2:1混合磷酸氢钙与碳酸钙，使用适量无水乙醇为介质湿法球磨，转速400rpm，球磨时间4h，球磨珠与粉末质量比为2:1，原料混合液通过旋转蒸发除去乙醇，置于60℃烘箱中干燥24h；干燥后用马弗炉在1400℃煅烧2h后取出，鼓风环境下急速冷却，之后，将冷却后的粉末以无水乙醇为介质，450rpm湿法球磨，用氧化锆球磨罐球磨6h，球磨珠与粉末质量比为4:1，所得的粉末悬浊液置于80℃烘箱中干燥，得到粒径均一的α-TCP粉末；
（2）称取明胶5g加入50mL超纯水中，在50℃水浴中磁力搅拌溶解，配制浓度为10%（w/v）的明胶溶液；取5mL上述明胶溶液，加入0.5mL甘油，于37℃水浴中搅拌均匀后，加入步骤（1）制备的3g 上述α-TCP粉末，磁力搅拌10min得到自固化磷酸钙骨水泥墨水；
（3），另一份打印墨水中加入10 μg VEGF粉末，混合均匀，得到载药墨水；
（4）将步骤（2）和步骤（3）两种墨水装入打印喷头3D打印模式，在30℃下，如附图1方式进行打印，采用双喷头打印模式，依次打印两种材料，打印完毕后，材料在室温下自然固化24h，得到促有序血管化的载药骨修复支架。
6.一种3D打印促有序血管化的载药骨修复支架，其特征在于根据权利要求1-5任一所述方法制备得到。
7.根据权利要求6所述支架在制备3D打印促有序血管化的载药骨修复支架材料中的应用。
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