CN110694109A - 一种复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及属于生物医用材料领域，提供一种复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其制备方法包括以下步骤：采用微乳液法制备载药的可降解高分子微球；配制粘结剂溶液；将载药高分子微球、磷酸钙骨水泥粉末和粘结剂溶液混合，获得混合浆料；将设计的多孔支架三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品；将多孔样品置于20~80°C、相对湿度为90%~100%的环境中养护1~14天，然后干燥，得到复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架。本发明支架的孔隙率高、三维连通性高，药物控释效果好，解决了现有的磷酸钙骨水泥支架孔隙率较低，难以控释药物的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及属于生物医用材料领域，特别涉及一种复合载药高分子微球的三维打印磷酸钙骨水泥支架及应用。
背景技术
磷酸钙骨水泥是临床上用于替代修复骨缺损的人工合成骨材料。磷酸钙骨水泥具有生物相容性和骨传导性好、可缓慢降解被吸收、可原位自固化、可注射等优点。相比于生物玻璃、硅酸钙和磷酸钙生物陶瓷，磷酸钙骨水泥不需要经过高温烧结，因此适合作为药物载体。但是，磷酸钙骨水泥内部缺乏大孔，无法提供足够的空间使新生骨组织和血管长入，因此其骨修复效率较低。此外，载药的磷酸钙骨水泥存在药物突释较严重，而且有部分药物因被晶粒包裹而长时间不释放，因此其载药缓释效果有待提高。
目前，用于制备多孔磷酸钙骨水泥的方法主要包括粒子沥滤法、冷冻干燥法、气体发泡法等。通过调整工艺参数可以调控磷酸钙骨水泥的孔径和大孔率，但是始终难以解决其三维连通性差的问题。但是三维打印磷酸钙骨水泥的孔隙率较低，而且其药物缓释性能仍有待提高。
发明内容
本发明提供了一种复合载药高分子微球的三维打印磷酸钙骨水泥支架及其应用，本发明支架的孔隙率高、三维连通性高，药物控释效果好，解决了现有的磷酸钙骨水泥支架孔隙率较低，难以控释药物的缺点。
一种复合载药高分子微球的三维打印磷酸钙骨水泥支架的制备方法，包括以下步骤：
S1.采用微乳液法制备载药的可降解高分子微球；
S2.配制粘结剂溶液；将载药高分子微球、磷酸钙骨水泥粉末和粘结剂溶液混合，获得混合浆料；
S3.将设计的多孔支架三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品；
S4.将步骤S3.得到多孔样品置于20~80°C、相对湿度为90%~100%的环境中养护1~14天，然后干燥，得到复合载药高分子微球的多孔磷酸钙骨水泥支架。
本发明中，由于磷酸钙骨水泥在一定温度和湿度下可发生水化反应，实现原位自固化的特点，复合载药微球的多孔磷酸钙骨水泥支架不需经过高温烧结即可形成稳定的结构；支架中纤维之间的孔隙构成了三维连通的大孔；支架中载药高分子微球包裹在纤维的内部；高分子微球保证了药物的缓释效果；高分子微球的降解速度明显快于磷酸钙骨水泥，微球降解后原位留下球状孔，从而提高了磷酸钙骨水泥支架的孔隙率。
进一步的，所述的可降解高分子选自明胶、壳聚糖、聚乳酸（PGA）、聚乳酸乙二醇酸酯（PLGA）、聚己内酯（PCL）中的至少一种。
进一步的，所述的可降解高分子微球的直径为1~100μm。
进一步的，所述的药物为抗生素、抗肿瘤药物、生长因子、抗骨质疏松药物中的至少一种；更优选的，所述药物为万古霉素、紫杉醇、BMP-2或阿伦磷酸钠。
本发明中，所述微乳液法制备载药可降解高分子微球，具体制备方法为：将高分子溶解，然后将药物分散于高分子溶液中；将高分子/药物的混合溶液滴入不混溶的液体中，搅拌成球，然后脱水。
进一步的，所述粘结剂溶液中的粘结剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚吡咯烷酮、聚乙烯醇中的至少一种。
进一步的，所述的磷酸钙骨水泥为“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统、“α-磷酸三钙”系统骨水泥的至少一种。
进一步的，所述的磷酸钙骨水泥支架的孔隙率50%~80%。
进一步的，所述的磷酸钙骨水泥支架的纤维直径为200~1000μm；纤维的水平间距为100~1000μm；纤维层垂直间距为100~800μm；支架的高分子微球降解后原位形成1~100μm的球状孔。
进一步的，本发明的磷酸钙骨水泥支架在模拟体液中浸泡1天的药物释放率为1%~20%，药物完全释放的周期为1~6个月。
本发明的载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架应用于填充修复骨质疏松、感染、骨肿瘤切除状态下的骨缺损。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架中的高分子微球可以对药物实现有效的控制释放。高分子降解后原位形成孔洞，提高了支架的孔隙率。
2、本发明的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架具有较高的孔隙率和三维连通的结构，而且未经过高温烧结，有利于促进材料降解、血管化和新生骨组织的快速长入，达到高效的骨缺损修复。
具体实施方式
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
应用载万古霉素的PLGA微球、甲基纤维素为粘结剂、“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架的步骤包括：
S1.采用微乳液法制备载万古霉素的PLGA微球，微球的平均粒径为50μm。
S2.将甲基纤维素溶于去离子水中，配制2%（W/V）甲基纤维素溶液。将步骤S1的载药高分子微球和磷酸钙骨水泥粉末的固态混合物以分散于粘结剂溶液中，混合后获得混合浆料。浆料中的液固比为0.6，固态混合物中载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的比例为1:2。
S3.将多孔支架的三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品。
S4.将步骤S3.得到的多孔样品置于80°C、相对湿度为90%的环境中养护1天，然后空气中自然干燥，得到复合载万古霉素PLGA微球的磷酸钙骨水泥支架。
所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架中的PLGA微球降解后留下的球状孔平均粒径为50μm，孔隙率75%，纤维直径为600μm，纤维的水平间距为400μm，纤维层垂直间距为250μm。体外药物释放实验结果表明，支架在模拟体液浸泡1天的药物释放率为10%，药物完全释放的周期为1个月。
实施例2
应用载BMP-2明胶微球、羟丙基甲基纤维素为粘结剂、“弱结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架的步骤包括：
S1.采用微乳液法制备载BMP-2的明胶微球，明胶微球的平均粒径为100μm。
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于去离子水中，配制1%（W/V）羟丙基甲基纤维素溶液。将步骤S1的载药明胶微球和磷酸钙骨水泥粉末的固态混合物以分散于羟丙基甲基纤维素溶液中，搅拌后获得混合浆料。浆料中的液固比为0.5，固态混合物中载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的比例为1:4。
S3.将多孔支架的三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品。
S4.将步骤S3.得到的多孔样品置于37°C、相对湿度为100%的环境中养护7天，然后空气中自然干燥，得到复合载BMP-2明胶微球的磷酸钙骨水泥支架。
所述的复合载BMP-2明胶微球的磷酸钙骨水泥支架中的明胶微球降解后留下的球状孔平均粒径为100μm，孔隙率65%，纤维直径为1000μm，纤维的水平间距为300μm，纤维层垂直间距为800μm。体外药物释放实验结果表明，支架在模拟体液浸泡1天的药物释放率为12%，药物完全释放的周期为3个月。
实施例3
应用载紫杉醇的PCL微球、羟丙基甲基纤维素为粘结剂、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架的步骤包括：
S1.采用微乳液法制备载紫杉醇的PCL微球，PCL微球的平均粒径为10μm。
S2.将甲基纤维素溶于去离子水中，配制1.5%（W/V）羟丙基甲基纤维素溶液。将步骤S1的载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的固态混合物分散于粘结剂溶液中，搅拌后获得混合浆料。浆料中的液固比为0.55，固态混合物中载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的比例为1:3。
S3.将多孔支架的三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品。
S4.将步骤S3.得到的多孔样品置于45°C、相对湿度为95%的环境中养护3天，然后空气中自然干燥，得到复合载紫杉醇PCL微球的多孔磷酸钙骨水泥支架。所述的复合载紫杉醇PCL微球的磷酸钙骨水泥支架中PCL降解后留下的球状孔平均粒径为10μm，孔隙率72%，纤维直径为300μm，纤维的水平间距为450μm，纤维层垂直间距为200μm。体外药物释放实验结果表明，支架在模拟体液浸泡1天的药物释放率小于8%，药物完全释放的周期为6个月。
实施例4
应用载阿伦磷酸钠的PGA微球、聚乙烯醇为粘结剂、“α-磷酸三钙”系统骨水泥制备复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架的步骤包括：：
S1.采用微乳液法制备载阿伦磷酸钠的PGA微球，PGA微球的平均粒径为60μm。
S2.将聚乙烯醇溶于去离子水中，配制2%（W/V）聚乙烯醇溶液。将步骤S1的载药PGA微球和磷酸钙骨水泥粉末的固态混合物分散于粘结剂溶液中，搅拌后获得混合浆料。浆料中的液固比为0.55，固态混合物中载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的比例为1:6。
S3.将多孔支架的三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品。
S4.将步骤S3.得到的多孔样品置于45°C、相对湿度为95%的环境中养护14天，然后干燥，得到复合载阿伦磷酸钠PGA微球的多孔磷酸钙骨水泥支架。
所述的复合载阿伦磷酸钠PGA微球的磷酸钙骨水泥支架中的PGA降解后留下的球状孔平均粒径为60μm，孔隙率55%，纤维直径为700μm，纤维的水平间距为300μm，纤维层垂直间距为400μm。体外药物释放实验结果表明，支架在模拟体液浸泡1天的药物释放率为8%，药物完全释放的周期为1.5个月。
实施例5
应用载紫杉醇PLGA微球、羟丙基甲基纤维素为粘结剂、“α-磷酸三钙”系统骨水泥制备复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架的步骤包括：
S1.采用微乳液法制备载紫杉醇的PLGA微球，微球的平均粒径为30μm。
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于去离子水中，配制2%（W/V）丙基甲基纤维素溶液。将步骤S1的载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的固态混合物分散于粘结剂溶液中，搅拌后获得混合浆料。浆料中的液固比为0.6，固态混合物中载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的比例为2:3。
S3.将多孔支架的三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔支架。
S4.将步骤S3.得到的多孔样品置于37°C、相对湿度为95%的环境中养护7天，然后干燥，得到复合载紫杉醇PLGA微球的磷酸钙骨水泥支架。所述的复合载紫杉醇PLGA微球的磷酸钙骨水泥支架中PLGA降解后留下的球状孔平均粒径为30μm，孔隙率80%，纤维直径为600μm，纤维的水平间距为1000μm，纤维层垂直间距为400μm。体外药物释放实验结果表明，支架在模拟体液浸泡1天的药物释放率为20%，药物完全释放周期为3个月。
实施例6
应用载阿伦磷酸钠的壳聚糖微球、聚吡咯烷酮为粘结剂、“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥制备复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架的步骤包括：
S1.采用微乳液法制备载阿伦磷酸钠的壳聚糖微球，微球的平均粒径为1μm。
S2.将聚吡咯烷酮溶于去离子水中，配制5%（W/V）聚吡咯烷酮溶液。将步骤S1的载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的固态混合物分散于粘结剂溶液中，搅拌后获得混合浆料。浆料中的液固比为0.55，固态混合物中载药微球和磷酸钙骨水泥粉末的比例为1:9。
S3.将多孔支架的三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品。
S4.将步骤S3.得到的多孔样品置于50°C、相对湿度为90%的环境中养护7天，然后干燥，得到复合载阿伦磷酸钠壳聚糖微球的多孔磷酸钙骨水泥支架。所述的复合载阿伦磷酸钠壳聚糖微球的磷酸钙骨水泥支架中的壳聚糖降解后留下的球状孔平均粒径为1μm，孔隙率50%，纤维直径为200μm，纤维的水平间距为100μm，纤维层垂直间距为100μm。体外药物释放实验结果表明，支架在模拟体液浸泡1天的药物释放率为1%，药物完全释放周期为4个月。
综上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：
S1.采用微乳液法制备载药的可降解高分子微球；
S2.配制粘结剂溶液；将载药高分子微球、磷酸钙骨水泥粉末和粘结剂溶液混合，获得混合浆料；
S3.将设计的多孔支架三维模型输入到三维打印设备机；将步骤S2配制的混合浆料置于三维打印机的料筒中，从打印机的喷头挤出的纤维根据设计的模型进行堆叠，得到多孔样品；
S4.将步骤S3.得到多孔样品置于20~80°C、相对湿度为90%~100%的环境中养护1~14天，然后干燥，得到复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架。
2.根据权利要求1所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，步骤S1所述的可降解高分子选自明胶、壳聚糖、聚乳酸、聚乳酸乙二醇酸酯、聚己内酯中的至少一种；所述的可降解高分子微球的直径为1~100μm。
3.根据权利要求1所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，步骤S1所述的药物为抗生素、抗肿瘤药物、生长因子、抗骨质疏松药物中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，步骤S2所述的粘结剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚吡咯烷酮、聚乙烯醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，所述的磷酸钙骨水泥为“磷酸四钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”系统、“α-磷酸三钙”系统骨水泥的至少一种。
6.根据权利要求1所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，所述磷酸钙骨水泥支架的纤维直径为200~1000μm；纤维的水平间距为100~1000μm；纤维层垂直间距为100~800μm。
7.根据权利要求6所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，所述复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架中的高分子微球降解后原位留下1~100μm的球形孔，支架的孔隙率为50%~80%。
8.根据权利要求7所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架，其特征在于，所述磷酸钙骨水泥支架在模拟体液中浸泡1天的药物释放率为1%~20%，药物完全释放周期为1~6个月。
9.一种权利要求1-8任一项所述的复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架的应用，其特征在于，所述复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架应用于填充修复骨质疏松、感染、骨肿瘤切除状态下的骨缺损。
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