CN114225049A - 白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物及组合物及制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
一种白藜芦醇‑氨基酸‑环糊精或环糊精衍生物三元包合物及组合物及制备方法及用途，包括白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物，所述白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1‑10:10:1；所述氨基酸是脂肪族氨基酸；所述环糊精衍生物为羟丙基‑β‑环糊精或磺丁基醚‑β‑环糊精，本发明将白藜芦醇、氨基酸与环糊精形成三元包合物，相比于二元包合物，本发明加入的氨基酸，使得在包合过程中，白藜芦醇被环糊精包合的更多，进而白藜芦醇的溶解度更好，人体对白藜芦醇的吸收能力更高。
Description
技术领域
本发明涉及白藜芦醇深加工及应用技术领域，特别涉及一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物及组合物及制备方法及用途。
背景技术
白藜芦醇是日本科学家从白藜芦中发现的一种天然产物，主要来源于花生、葡萄(红葡萄酒)、虎杖等植物中。现代研究表明白藜芦醇是一种非常重要的食品添加剂和预防医药用品，其对炎症、心血管疾病、抗疲劳方面有良好的效果。
随着科研人员对白藜芦醇深入的研究，发现白藜芦醇能够增强运动能力，具有抗疲劳效果，但是由于白藜芦醇的水溶解度小，导致白藜芦醇的使用受限。
发明内容
有鉴于此，针对上述不足，有必要提出一种提高白藜芦醇水溶性的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物。
还提出了一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的制备方法。
还提出了一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物药物组合物。
还提出了一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的用途。
一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，包括白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物，所述白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-10:10:1。
优选地，所述氨基酸是脂肪族氨基酸。
优选地，所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
优选地，白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-2:2:1。
优选地，所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
优选地，所述环糊精选自a-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精的一种。
优选地，所述氨基酸选自牛磺酸，γ-氨基丁酸，丙氨酸的一种。
如上所述的一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的制备方法，其特征在于：取环糊精或环糊精衍生物加水溶解，在室温下边搅拌边加入白藜芦醇、氨基酸，加入的白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-10:10:1，使所述环糊精或环糊精衍生物与白藜芦醇、氨基酸完全反应，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液过滤，滤液在-80℃冰箱冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物。
如上所述的一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的药物组合物，包括辅料，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物和辅料的重量比为10:90-90:10。
如上所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物在制备抗运动性疲劳药物中的应用，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的单次用量(折算成白藜芦醇的用量)5mg/kg-20mg/kg。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明制备的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物属于一个新的三元物系，属于新药分类中的2.1类新药；本发明将白藜芦醇、氨基酸与环糊精形成三元包合物，相比于二元包合物，本发明加入的氨基酸，使得形成的三元包合物的稳定常数更大，进而使得白藜芦醇被环糊精包合的更多，白藜芦醇的溶解度进一步增加。
附图说明
图1为白藜芦醇的红外图谱。
图2为γ-氨基丁酸的红外图谱的红外图谱。
图3为羟丙基-β-环糊精的红外图谱的红外图谱。
图4为白藜芦醇-氨基酸-羟丙基-β-环糊精物理混合物的红外图谱。
图5为白藜芦醇-氨基酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物的红外图谱。
图6为实施例、对比例中包合物的稳定性曲线。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对结合实施例作进一步的说明。
一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，包括白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物，所述白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-10:10:1；
所述氨基酸是脂肪族氨基酸；
所述氨基酸选自牛磺酸，γ－氨基丁酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸的一种，所述氨基酸为脂肪族氨基酸，使得白藜芦醇的溶解度提高；
所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明制备的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物属于一个新的三元物系，属于新药分类中的2.1类新药；本发明将白藜芦醇、氨基酸与环糊精形成三元包合物，相比于二元包合物，本发明加入链状的氨基酸，使得形成的三元包合物的稳定常数更大，进而使得白藜芦醇被环糊精包合的更多，白藜芦醇的溶解度进一步增加。
进一步的，所述白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-2:2:1。
进一步的，所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
进一步的，所述环糊精选自a-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精的一种。
进一步的，所述氨基酸选自牛磺酸，γ-氨基丁酸，丙氨酸的一种。
一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的制备方法，取环糊精或环糊精衍生物加水溶解，在室温下边搅拌边加入白藜芦醇、氨基酸，加入的白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-10:10:1，继续搅拌，使所述环糊精或环糊精衍生物与白藜芦醇、氨基酸完全反应，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液用微孔滤膜过滤，滤液在-80℃冰箱冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物；在反应过程中，在环糊精或环糊精衍生物的水溶液中加入氨基酸，使得包合常数增大，进而环糊精或环糊精衍生物中包合更多的白藜芦醇，使得白藜芦醇的溶解度进一步提高。
所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精；
所述氨基酸是脂肪族氨基酸；
氨基酸选自牛磺酸，γ-氨基丁酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸的一种。
进一步的，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物中的白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-2:2:1。
白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的制备方法还可以采用超声法和研磨法：
超声法：
精密称取白藜芦醇、氨基酸和环糊精或环糊精衍生物加入水溶解，在环糊精或环糊精衍生物水溶液中加入白藜芦醇、氨基酸后，立即超声至溶解透明，加入白藜芦醇、氨基酸摩尔数与环糊精或环糊精衍生物的摩尔数的比例为1:1:1-10:10:1，超声完成后，将上述溶液过微孔滤膜过滤，滤液在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物。
研磨法：
精密称取精密称取环糊精或环糊精衍生物，加入适量蒸馏水将环糊精研匀，在研磨条件下，缓慢分次加入白藜芦醇、氨基酸，充分研磨，将获得的糊状物在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，加入的白藜芦醇、氨基酸摩尔数与环糊精或环糊精衍生物的摩尔数的比例为1:1：1～10:10：1。
一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物药物组合物，包括一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物和制药学上可接受的辅料，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物药物组合物是以白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物为活性成分，所述辅料为药剂上任意可以接收的赋形剂，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物和辅料的重量比为10:90-90:10；
所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物含有白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物，所述白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-10:10:1；
所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精；
所述氨基酸是脂肪族氨基酸；
氨基酸选自牛磺酸，γ-氨基丁酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸的一种。
具体的，包含一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物和制药学上可接受的辅料的药物组合物，是以白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物为活性成分，所述辅料为药剂上任意可以接受的赋形剂，赋形剂可以为蔗糖、乳糖、葡萄糖、酒的一种或几种任意组合而成的稳定剂。在具体实施例中，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物和辅料的重量比可以为10:90、20:80、25:85、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、60:60、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10。
进一步的，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物中的白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-2:2:1。
如上所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物在制备抗运动性疲劳药物中的应用，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的单次用量(折算成白藜芦醇的用量)5mg/kg-20mg/kg。
具体的，通过以下实施例及对比例具体说明；
实施例：白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物的制备
取0.5mmol羟丙基-β-环糊精，加20mL水溶解，在室温下边搅拌边加入0.5mmol白藜芦醇、0.5mmolγ-氨基丁酸，继续搅拌，使所述白藜芦醇、γ-氨基丁酸和羟丙基-β-环糊精完全反应，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液用微孔滤膜过滤，滤液在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物，所述白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物的收率为89％以上。
图1至图3分为白藜芦醇、γ-氨基丁酸、羟丙基-β-环糊精的红外图谱，由图4白藜芦醇-氨基酸-羟丙基-β-环糊精物理混合物的红外吸收峰为：3400,2931,2184,1587,1460,1426,1401,1336,1308,1155,1083,1033,947,852,758,707,581；图5白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物的红外吸收峰：3393,2929,1589,1515,1455,1405,1264,1155,1083,1033,947,841,757,706,583。
由图4、图5可知，白藜芦醇-氨基酸-羟丙基-β-环糊精物理混合物和白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物对比，白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物红外光谱的吸收峰有些发生红移，白藜芦醇-氨基酸-羟丙基-β-环糊精物理混合物红外光谱的吸收峰有些吸收强度变弱，有的甚至消失，进而证明白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物或组合物的形成。
对比例1：白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物的制备
取0.5mmol羟丙基-β-环糊精，加20mL水溶解，在室温下边搅拌边加入0.5mmol白藜芦醇、继续搅拌，使所述白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精完全反应，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液用微孔滤膜过滤，滤液在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物，所述白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物的收率为80％以上。
对比例2：白藜芦醇、γ-氨基丁酸混合物溶液的制备
取0.5mmol白藜芦醇、0.5mmolγ-氨基丁酸，加20mL水溶解，将上述溶液用微孔滤膜过滤，得到白藜芦醇、γ-氨基丁酸混合物溶液。
将实施例、对比例1及对比例2进行溶解度检测：
1.将得到的白藜芦醇-γ－氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物，采用相溶解度法，计算氨基酸与羟丙基-β-环糊精对白藜芦醇的增溶倍数，发现白藜芦醇的最大溶解度提高了近83倍以上，(S＝0.0140g/L，S1’＝1.1700g/L)。
2.将得到的白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物，采用相溶解度法，计算羟丙基-β-环糊精对白藜芦醇的增溶倍数，发现白藜芦醇的最大溶解度提高了近40倍以上，(S＝0.0140g/L，S2’＝0.5800g/L)。
3.将得到的白藜芦醇、γ-氨基丁酸混合物溶液，通过紫外检测，计算γ-氨基丁酸对白藜芦醇的溶解度的影响，发现白藜芦醇的溶解度影响不大，(S＝0.0140g/L，S3’＝0.0160g/L)。
通过对比例2与实施例对比可知氨基酸对白藜芦醇对白藜芦醇的溶解度影响不大；对比例1与实施例对比可知白藜芦醇-γ－氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物是白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物对白藜芦醇的增溶效果的两倍，说明氨基酸与羟丙基-β-环糊精对白藜芦醇有显著的增溶效果。
请参看图6，将白藜芦醇、白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物、白藜芦醇-γ－氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物进行365nm光照稳定性实验，可知白藜芦醇单体、白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物与白藜芦醇-γ－氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物之间对比，在365nm光照条件下，白藜芦醇单体降解最多，最不稳定；二元包合物、三元包合物较白藜芦醇单体更加稳定，且三元包合物降解最少，最稳定。
将实施例、对比例1进行抗疲劳效果试验：
选取无特定病原体级(SPF级)雄性小鼠65只，4周龄，体重(20±2)g，将小鼠常规饲养3天，适应性游泳3天后，淘汰个别不适应游泳训练的小鼠，最终选取60只小鼠随机分为4组，每组15只。A组为正常饲养小鼠进行游泳训练，B组为灌胃白藜芦醇小鼠进行游泳训练；C组为灌胃白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物小鼠进行游泳训练；D组为灌胃白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物小鼠进行游泳训练。
各组小鼠自由进水进食，每日下午13时B组的小鼠灌胃白藜芦醇10mg/kg、C组小鼠为灌胃白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物(折算成白藜芦醇)10mg/kg、D组的小鼠灌胃白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物(折算成白藜芦醇)10mg/kg，A组小鼠用等体积蒸馏水灌胃，按照上述标准对各组小鼠连续灌胃6周。
在6周内，A、B、C和D组小鼠游泳训练时间从20min起，每隔2天游泳时间递增5min，每周训练5天，休息1天，共6周,具体训练时间安排如表1所示，小鼠每天训练2次，开始时间为上午9时和下午15时。
末次给予药物30min后，将小鼠置于游泳想中游泳至力竭，记录游泳时间。力竭判断标准：小鼠沉入水下超过10s不能自行浮出，四肢运动不协调，置于台面上不能做翻转动作，可判断为力竭。
表1小鼠的计划游泳训练时间安排
注′为分钟。
采用SPSS 20.0统计软件进行数据统计分析，计量资料以均值±标准差
表示，组间比较采用单因素方差分析，P≦0.05；具体如表2所示。
表2白藜芦醇-γ－氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物对游泳训练小鼠运动耐力的影响
| 分组 | N(小鼠个数) | 力竭平均时间/min |
| A训练组 | 15 | 237±38 |
| B白藜芦醇单体组 | 15 | 314±42<sup>*</sup> |
| C二元包合物组 | 15 | 396±45<sup>#</sup> |
| D三元包合物组 | 15 | 431±47<sup>Δ</sup> |
与A组比较*P<0.05；与B组比较#P<0.05；与B组比较ΔP<0.01。
综上所述，在训练强度相同的情况下，A组与B组对比，B组对小鼠灌胃白藜芦醇，B组的小鼠的游泳时间增长，说明白藜芦醇增强小鼠的游泳运动能力；B组与C组对比，C组对小鼠灌胃白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物，小鼠力竭的时间更长，说明白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物使得小鼠游泳运动能力增强；C组与D组对比，D组对小鼠灌胃白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物，小鼠力竭的时间更长，说明白藜芦醇-γ-氨基丁酸-羟丙基-β-环糊精三元包合物相较于白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精二元包合物，小鼠游泳运动能力更强。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，其特征在于：包括白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物，所述白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-10:10:1。
2.如权利要求1所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，其特征在于：所述氨基酸是脂肪族氨基酸。
3.如权利要求1所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，其特征在于：所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
4.如权利要求1所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，其特征在于：白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-2:2:1。
5.如权利要求1所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，其特征在于：所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
6.如权利要求1所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，其特征在于：所述环糊精选自a-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精的一种。
7.如权利要求1所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物，其特征在于：所述氨基酸选自牛磺酸，γ-氨基丁酸，丙氨酸的一种。
8.一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的制备方法，其特征在于：取环糊精或环糊精衍生物加水溶解，在室温下边搅拌边加入白藜芦醇、氨基酸，加入的白藜芦醇、氨基酸、环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1:1:1-10:10:1，使所述环糊精或环糊精衍生物与白藜芦醇、氨基酸完全反应，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液过滤，滤液在-80℃冰箱冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥，得固体白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的一种白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物、辅料，所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物和辅料的重量比为10:90-90:10。
10.如权利要求1至5任意一项所述的白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物在制备抗运动性疲劳药物中的应用，其特征在于：所述白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物的单次用量5mg/kg-20mg/kg。
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