CN114224906A - 一种刺激-响应型双靶点dna纳米治疗体系及其构建方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种纳米治疗体系，特别是指一种刺激‑响应型双靶点DNA纳米治疗体系及其构建方法和应用。将三条单链直链DNA溶于体外缓冲盐溶液中，退火自组装形成具有三磷酸腺苷(ATP)响应的DNA纳米结构；95℃慢退火至4℃，完成双靶点DNA纳米治疗体系的构建。该DNA纳米治疗体系在生物体内ATP作用下解链后，分别作用不同的靶点，发挥治疗作用。本发明所构建的刺激‑响应型双靶点DNA纳米结构，制备方法简单，不仅可提高单独适配体的稳定性，还可以增强双靶点DNA纳米治疗体系的靶向性，主要通过调控细胞信号通路发挥生物治疗作用。

Description

一种刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系及其构建方法和 应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种纳米治疗体系，特别是指一种刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系及其构建方法和应用。
背景技术
核酸适配体是指单链RNA或从大量的寡核苷酸随机文库中筛选而来，具有高特异性、低免疫原性、易大规模合DNA分子，可通过折叠形成独特的二级或三级结构，并能够与靶分子特异性结合。适配体可通过SELEX技术成且批次间变化小、物理稳定性好以及易于化学修饰等特点。
类风湿关节炎( rheumatoid arthritis，RA) 是一种常见的、以慢性滑膜炎症为特征的自身免疫性疾病，其病理特征表现为滑膜组织异常炎性增生、血管新生、血管翳形成、关节软骨和骨的不可逆性破坏，甚至引发畸形病变以及严重的并发症。RA患者关节滑膜微环境中常显示关节腔缺氧、众多炎性因子浸润、内皮细胞损伤和应激等特点，均可导致内皮细胞通透性改变，从而增加免疫细胞粘附，释放三磷酸腺苷（ATP）。在生理条件下，细胞外ATP浓度约为10 nM，由锚定在质膜中的外核苷酸酶调控。然而，在病理进程中，细胞外ATP浓度可达到数百个微摩尔水平。细胞外ATP水平升高可激活腺苷受体P2，常导致炎症反应，而抗炎反应则通过腺苷与特定的腺苷受体P1结合而发生。ATP作为一种与损伤相关的分子模式 (DAMP)，通过正反馈，在促进RA早期的炎症过程和延长免疫激活方面发挥着重要作用。
肿瘤坏死因子（TNF-α）是一种重要的促炎因子，在各种慢性炎症尤其是RA的发病机制中起着至关重要的作用。TNF-α主要通过结合TNF受体1（TNFR1）和TNF受体2（TNFR2）来发挥其活性。研究表明，TNFR1激活不仅可以引发促炎反应，而且也可诱导凋亡的相关信号通路。核酸适配体TR1可以特异性结合TNFR1，阻断下游相关信号通路，从而达到治疗类风湿性关节炎的效果。
DEK是一种能够转移到细胞质，并进一步被分泌到细胞外的核蛋白，参与自身免疫反应。研究发现DEK蛋白在中性粒细胞胞外网状陷阱（NETs）的形成中发挥着至关重要的作用，核酸适配体DTA (41 nt) 可特异性结合DEK蛋白，抑制NETs形成，进而发挥抗关节炎的作用。
分别针对肿瘤坏死因子（TNF-α）和DEK蛋白的研究均有，然而能同时靶向TNF-α和DEK的体系并没有，并且如何将不同靶向的适配体结合到一起，并且保有二者的功能，同时还可以提高载药体系的稳定性，是本课题要解决的技术问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出一刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系及其构建方法和应用，克服了传统药物递送系统存在的技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，步骤如下：
（1）将三条ssDNA（DTA-S12、TR1S-9、AptATP）溶于缓冲盐溶液中，慢退火自组装形成ATP响应性的双靶点DNA纳米结构溶液（DAT）；
（2）向步骤（1）得到的DNA纳米结构溶液中加入ATP溶液，孵育后得双靶点DNA纳米治疗体系。
优选的，所述步骤（1）中三条单链直链DNA的核苷酸序列如SEQ ID NO.1、SEQ IDNO.2、SEQ ID NO.3。
优选的，所述ssDNA的物质的量浓度为2.5 μΜ，三条链物质的量比为1:1:1。
优选的，所述步骤（1）中缓冲盐溶液中含有终浓度为100 mM NaCl、10 mM Tris溶液和0.1 mM EDTA。
优选的，所述步骤（1）中慢退火自组装的条件为95℃保持5 min、12 h内由95℃降温至4℃，4℃保持30 s。
优选的，所述步骤（2）中ATP溶液的浓度为2.5 mM。
优选的，所述孵育的条件为37℃孵育1 h。
上述的方法得到的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系。
上述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系在制备靶向类风湿性关节炎药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明所构建的刺激-响应型DNA纳米治疗体系，将具有抗炎活性的核酸适配体DTA和TR1组装成刺激-响应型DNA纳米结构，不仅可促进细胞内生物大分子的递送，还可以提高二者的稳定性。ATP刺激后，智能释放出DTA和TR1，通过抑制NETs的形成和调节NF-κB信号通路，发挥协同治疗作用。有利于生物大分子药物DTA和TR1在体内的精准递送，从而发挥较好的抗炎作用。
2、本发明所构建的刺激-响应型DNA纳米治疗体系，到达作用部位后，在局部高浓度ATP的作用下，DNA纳米结构解链，释放出DTA和TR1，分别与靶标蛋白结合，在空间位置上更好地保留适配体自身的活性位点，从而达到药物精准靶向、高效治疗的目的。
3、本发明所构建的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系可以同时作用于TNFR1和DEK蛋白，不仅通过TR1与细胞表面的TNFR1作用调控下游细胞信号通路，还可以抑制DEK蛋白阻止NETs的形成从而发挥抗炎作用，是一种较好的多机制生物治疗手段，可避免传统化学治疗的毒副作用，有望成为一种新的治疗方法应用于类风湿性关节炎治疗。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为DAT非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳图；其中从第1泳道到第6泳道依次为50bpDNA Marker, AptATP, TR1S-9, DTAS-12, DAT, DAT+ATP。
图2为DAT与含10%胎牛血清的培养基孵育不同时间后的琼脂糖凝胶电泳图；从第1泳道到第6泳道依次为50bp DNA Marker, 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 h。
图3为ATP响应型双靶点DNA纳米治疗体系对NETs形成影响（标尺50 μm）。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本实施例一种刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的合成：
将三条单链DNA (DTAS-12、TR1S-9、AptATP) 等摩尔混合，并加入缓冲液（100 mMNaCl、10 mM Tris溶液、0.1 mM EDTA），使单链终浓度为2.5 μΜ，低速涡旋使其混合均匀。将样品置于PCR仪中，先于95℃变性5 min，然后缓慢降温至4℃并保持30 s。刺激-响应型DAT纳米结构合成，于4℃保存。
三条单链DNA (DTAS-12、TR1S-9、AptATP)的核苷酸序列如下表：
Figure 896206DEST_PATH_IMAGE002
向烧杯中依次加入H2O、30%丙烯酰胺、5×TAE·Mg搅拌混匀后，加入10%的过硫酸铵溶液与TEMED溶液，混合均匀后，立即将胶注入玻璃板间，插入梳子，室温下聚合30 min。安装电泳装置，将1×TAE·Mg电泳液注入电泳槽中，拔出梳子，提前将电泳槽置于冰中降温，使电泳尽量在低温环境下运行。将6×DNA上样缓冲液与样品以1:5的体积比混合，低速涡旋使其混合均匀后立即上样。在110 V条件下运行110 min，停止电泳。取出凝胶，将其置于EB染色液中在室温下轻轻摇晃10 min，将凝胶放入超纯水中漂洗5 min后，用Bio-Rad凝胶成像仪对凝胶进行拍照处理。结果显示游离的AptATP迁移速率最快，随着碱基数目的增加，电泳条带迁移逐渐减慢，TR1S-9比DTAS-12迁移慢，其中三条链组装后迁移速率最慢。各结构之间的迁移速率差别初步表明刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系构建成功。
向刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系溶液中加入ATP，孵育后电泳。该结果显示，所制备的刺激-响应型DNA纳米治疗体系可在刺激物ATP的作用下解链，解链后第六泳道条带推测为AtpATP、TR1S-9、DTAS-12，以及部分未完全与AtpATP解链的DTAS-12（图1）。
实施效果例1
实施例1的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系体外稳定性研究
称取1.00 g琼脂糖粉末于100 mL锥形瓶中，加入40 mL的1×TBE电泳液，用微波炉加热煮沸2 min使琼脂糖粉末完全溶解均匀，取出锥形瓶，待溶液冷却至80℃左右后加入1.6 μL的EB（溴化乙锭）溶液，混匀后倒入模具中，插入梳子，室温冷却35 min，即得2.5%的琼脂糖凝胶。将制得的琼脂糖凝胶转移至水平电泳槽中，加入新鲜配制的1×TBE电泳液使各个加样孔中均充满电泳液，并确保电泳液液面高出琼脂糖凝胶2-3 mm。使用含有10% BSA的培养基将2.5 μM的响应型DAT纳米体系稀释至1.25 μM，在37℃条件下进行孵育，分别于0h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h取样。将上述样品与6×Loading buffer按照5:1的比例混匀后加入各加样孔中，冰浴条件下，以100 V的电压电泳1 h。图2表明在37℃的条件下，DAT可在含10% 胎牛血清（FBS）的细胞培养基中至少可以稳定地存在4 h，故DAT在细胞培养基中具有较好的稳定性。
实施效果例2
实施例1的ATP响应型双靶点DNA纳米治疗体系的体外抗炎活性评价
本发明构建的ATP响应型双靶点DNA纳米治疗体系主要通过调控相关细胞信号通路发挥作用，建立TNF-α刺激L929的炎症细胞模型，通过免疫印迹（Western Blot）实验检测信号通路中相关蛋白的表达。结果表明，与对照组相比，TR1组和DTA组均可以引起L929细胞中p-IκB蛋白表达减少，尤其是ATP刺激组的效果更加明显，这说明在DAT在ATP响应后，可以更好的结合分别的靶点，从而调控相关信号通路，推测在该细胞炎症模型中通过抑制NF-κB激活，使p-IκB蛋白的表达减少，从而发挥一定的抗炎效果。
实施效果例3
实施例1的ATP响应型双靶点DNA纳米治疗体系对抑制形成中性粒细胞网络陷阱（NETs）评价
通过抗原抗体特异性结合原理，由一抗先与目的蛋白结合，再由连有荧光基团的二抗识别对应的一抗，最后利用DAPI对细胞核进行定位，通过共聚焦显微镜观察细胞形态。本实验中使用标记CY3荧光基团的二抗，识别并特异性结合羊抗鼠的一抗髓过氧化物酶（MPO）后呈红色荧光，4'，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染料经荧光激发后细胞核呈亮蓝色。
本发明构建的ATP响应型双靶点DNA纳米治疗体系可以通过抑制DEK蛋白的表达，从而影响中性粒细胞形成中性粒细胞网络陷阱（NETs）。正常的中性粒细胞细胞核多呈分叶状或弯曲杆状，分叶状细胞核多为2-3叶。通过豆蔻酰佛波醇乙酯（PMA）诱导小鼠中性粒细胞形成NETs，细胞膜破损，核质凝聚，释放出典型的DNA网状纤维结构。免疫荧光实验表明，DEK靶向的适配体减少了NETs的形成，与单独的DTA组和TR1组相比，ATP刺激组可以使得NETs结构形成明显减少，细胞膜趋于完整 (图3)。由于DEK蛋白是形成NETs的主要骨架，因此DEK是关节炎症形成的关键。通过作用DEK蛋白，从而使得DEK蛋白趋化中性粒细胞形成炎症的能力减弱，发挥一定的抗炎效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
<110> 郑州大学
<120> 一种刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系及其构建方法和应用
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
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<212> DNA
<213> 未知(Unknown)
<400> 1
ggggttaaat attcccacat tgcctgcgcc agtacaaata gtttttacct tcctccgc 58
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<211> 27
<212> DNA
<213> 未知(Unknown)
<400> 3
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Claims (9)

1.一种刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将三条ssDNA溶于缓冲盐溶液中，慢退火自组装形成ATP响应性的双靶点DNA纳米结构溶液；
（2）向步骤（1）得到的DNA纳米结构溶液中加入ATP溶液，孵育后得双靶点DNA纳米治疗体系。
2.如权利要求1所述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，其特征在于：所述步骤（1）中三条单链直链DNA的核苷酸序列如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ IDNO.3。
3.如权利要求2所述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，其特征在于：所述ssDNA的物质的量浓度为2.5 μΜ，三条链物质的量比为1:1:1。
4.如权利要求1所述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，其特征在于：所述步骤（1）中缓冲盐溶液中含有终浓度为100 mM NaCl、10 mM Tris溶液和0.1 mM EDTA。
5.如权利要求1所述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，其特征在于：所述步骤（1）中慢退火自组装的条件为95℃保持5 min、12 h内由95℃降温至4℃，4℃保持30 s。
6.如权利要求1所述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，其特征在于：所述步骤（2）中ATP溶液的浓度为2.5 mM。
7.如权利要求6所述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系的构建方法，其特征在于：所述孵育的条件为37℃孵育1 h。
8.权利要求1-7任一项所述的方法得到的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系。
9.权利要求8所述的刺激-响应型双靶点DNA纳米治疗体系在制备靶向类风湿性关节炎药物中的应用。
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