CN114195713B - 一种催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，将式(1)所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入催化剂和有机碱添加剂，加热进行脱氢反应，得到式(2)二氢异喹啉类化合物；其中，Rx为‑H、‑F、‑Cl、‑CH3和‑OCH3中的一种或两种；R1和R2各自独立的为‑H、‑CH3或‑OCH3；所述催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸化铜、醋酸亚铜或碘化铜。本发明方法能实现高选择性部分脱氢，二氢异喹啉产物收率高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种异喹啉类化合物的合成方法，具体地说是一种催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法。
背景技术
四氢异喹啉化合物作为一类重要的有机胺化合物，广泛存在于天然产物及生物活性分子中。手性四氢异喹啉生物碱通常具有非常好的生物活性，同时也是一类重要的药物中间体。其中，索非那新((+)-Solifenacin)琥珀酸盐(aito,R.；Yonetoku,Y.；Okamoto,Y.；Toyoshima,A.；Ikeda,K.；Takeuchi,M.J.Synthesis and antimuscarinic properties ofquinuclidin-3-yl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate derivatives asnovel muscarinic receptor antagonists[J].J.Med.Chem.2005,48,6597-6606.)，是一种以四氢异喹啉为核心骨架的手性胺化合物，它是一种新型毒蕈碱受体拮抗剂，用于治疗膀胱过度活动症，目前已成功上市。据统计，仅2014年索非那新在美国销售总额高达9.95亿美元。
目前，工业上主要通过动力学拆分策略来获得手性四氢异喹啉化合物。即采用外消旋混合物为原料，利用手性拆分试剂如L-扁桃酸，通过成盐形成非对映异构体，将外消旋混合物中的两种对映异构体有效地分离，可以获得对映纯手性四氢异喹啉化合物(Trinadhachari,G.N.；Kamat,A.G.；Balaji,B.V.；Prabahar,K.J.；Naidu,K.M.；Babu,K.R.；Sanasi,P.D.An improved process for the preparation of highly puresolifenacin succinate via resolution through diastereomeric crystallisation[J].Org.Process Res.Dev.2014,18,934-940.)。然而，动力学拆分策略最大的问题则在于其最高理论收率只有50％，造成手性资源的严重浪费。为了避免手性资源的浪费，通常需将拆分所得另一构型四氢异喹啉化合物先氧化为二氢异喹啉，再还原为相应的四氢异喹啉外消旋体混合物。这样，通过循环氧化还原策略，就可以将手性四氢异喹啉化合物的理论收率提高至100％。因此，发展一种高效的、高选择性的四氢异喹啉化合物的催化脱氢体系是具有重要研究意义的。
在过去的几十年，四氢异喹啉化合物的选择性氧化脱氢反应吸引了科学家们的广泛兴趣。相关的机理研究显示四氢异喹啉化合物的脱氢经过一个高活性环状亚胺中间体，随后进一步脱氢芳构化。理论上来说，通过控制脱氢反应条件可以获得亚胺中间体。大量文献研究显示，四氢异喹啉化合物脱氢反应更倾向于形成具有芳香稳定性的完全脱氢的产物，而亚胺中间体在脱氢过程中是一种瞬态中间体。因此，鲜少有经部分脱氢得到环状亚胺的例子的报道。2013年，Turner小组创造性地将氨氧化酶MAO-N D11C应用于胺的选择性氧化(Ghislieri,D.；Green,A.P.；Pontini,M.；Willies,S.C.；Rowles,I.；Frank,A.；Grogan,G.；Turner,N.J.J.Am.Chem.Soc.2013,135,10863.)。酶催化胺的脱氢反应，虽然反应条件温和，但美中不足的是由于酶具有高度的专一性，即反应立体专一性强，底物适用范围窄，对于不同的胺类底物的脱氢反应，则需要对酶的结构进行不断地修饰。2014年，Stahl小组成功地报道了一种双功能化的锌/醌配合物催化的胺的有氧氧化得到亚胺的反应，并取得了优异的收率(Wendlandt,A.E.；Stahl,S.S.J.Am.Chem.Soc.2014,136,506)。在锌/醌催化脱氢体系中，醌作为配体参与反应，其生产成本高且反应体系复杂。2015年，周永贵研究员课题组采用K3PO4·3H2O修饰的Pd/C为催化剂，成功地实现了取代四氢异喹啉高选择性部分脱氢，避免了当量有害氧化剂的使用(Ji,Y.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Chin.J.Catal.2015,36,33-39)。钯碳作为贵金属催化剂，其价格昂贵，反应中催化剂用量大，不利于进一步的工业化生产。
尽管过渡金属催化氧化脱氢合成二氢异喹啉的研究已经取得了一定的研究进展，但其中仍然存在着一些问题，包括脱氢选择性差、催化剂昂贵、反应条件苛刻、底物适用范围窄等，目前，急需解决的根本性问题是如何抑制芳构化产物，提高脱氢选择性。因此，研究一种高效的合成方法来实现四氢异喹啉化合物的高选择性氧化脱氢，具有重要研究价值和现实意义。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，以达到用操作简便、温和且对环境友好的反应条件实现四氢异喹啉化合物的选择性氧化脱氢的目的。
本发明通过一下技术方案实现：
一种催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，将式(1)所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入催化剂和有机碱添加剂，加热进行脱氢反应，得到式(2)二氢异喹啉类化合物；
其中，Rx为-H、-F、-Cl、-CH3和-OCH3中的一种或两种；R1和R2各自独立的为-H、-CH3或-OCH3；
所述催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸化铜、醋酸亚铜或碘化铜。
优选的，所述有机碱添加剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。
优选的，R1和R2均为-H。
优选的，R1和R2均为-OCH3。
优选的，所述催化剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(10～20)。
优选的，所述有机碱添加剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(5～10)。
优选的，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或甲醇。
优选的，所述脱氢反应温度为30～60℃。
优选的，所述脱氢反应时间为9～24h。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明采用铜类化合物为催化剂，催化四氢异喹啉选择性氧化脱氢合成二氢异喹啉，能实现高选择性部分脱氢，二氢异喹啉产物收率高，最高可以达到95％。此外，本发明采用的催化剂廉价易得，反应操作方便且实用。本发明适用于二异喹啉类化合物的合成，尤其适用于四氢异喹啉化合物的选择性氧化脱氢。
进一步的，本发明在脱氢反应过程中加入有机碱添加剂，可增加脱氢反应的反应活性，提高反应速率。
进一步的，本发明所提供的催化四氢异喹啉选择性氧化脱氢合成二氢异喹啉的方法，反应条件温和，活性高，产物易分离，所得目标产物的收率最高可以达到95％。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的1-苯基-3,4-二氢异喹啉的氢核磁谱图；
图2是本发明实施例1中制备的1-苯基-3,4-二氢异喹啉的碳核磁谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行描述，这些描述只是进一步解释本发明的特征和优点，并非用于限制本发明的权利要求。
本发明合成方法为：取四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，再依次加入催化剂、有机碱添加剂，加热进行脱氢反应，即可实现所述四氢异喹啉类化合物的选择性氧化脱氢。
其化学反应式为：
其中，Rx为-H、-F、-Cl、-CH3和-OCH3中的一种或两种；
R1和R2各自独立的为-H、-CH3或-OCH3；
所述催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸化铜、醋酸亚铜或碘化铜；所述催化剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(10～20)；
所述添加剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。所述添加剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(5～10)。
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或甲醇；
所述脱氢反应温度为30～60℃；
所述脱氢反应时间为9～24h。
实施例1一种1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成方法
本实施例提供一种1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成方法，它是分别称取1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(104.6mg)、碘化亚铜(9.5mg)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg)，加入到3mL乙腈中，持续搅拌溶解，加热到60℃，维持60℃反应10h，利用TLC检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得98.0mg的1-苯基-3,4-二氢异喹啉,收率95％，化学反应式为
1-苯基-3,4-二氢异喹啉(1-Phenyl-3,4-dihydroisoquinoline):Pale yellowoil,95％yield.Rf＝0.45(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.53(m,2H),7.49–7.33(m,4H),7.24(m,3H),4.00–3.70(m,2H),2.86–2.70(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,139.0,138.9,130.7,129.3,128.8,128.2,128.0,127.4,126.6,47.7,26.4.其氢核磁谱图如图1所示，碳核磁谱图如图2所示。
实施例2～14一种1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成方法
本实施例2～14分别提供一种1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成方法，所述合成方法均与实施例1基本相同，区别仅在于原料及部分工艺参数不同，具体数据见表1。
表1：实施例2～14所提供的1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成方法工艺参数表
其它步骤均与实施例1相同，所述反应均为1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉经脱氢反应合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉，其反应方程式为
从实施例1-14结果可以看出，碘化亚铜和溴化亚铜的催化效果相对于其他催化剂更好一些，采用乙腈作为溶剂时相对于其他溶剂效果更好，采用添加剂4-二甲氨基吡啶能大幅提高目标产物的收率。
实施例15一种1-(2-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法
本实施例提供一种1-(2-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法，它是分别称取1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(111.7mg)、碘化亚铜(9.5mg)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg)，加入到3mL乙腈中，持续搅拌溶解，加热到60℃，维持60℃反应24h，利用TLC检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得103.3mg的1-苯基-3,4-二氢异喹啉,收率93％，化学反应式为
1-(2-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉(1-(o-Tolyl)-3,4-dihydroisoquinoline):Pale yellow solid,93％yield.Rf＝0.34(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.20(m,6H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(m,2H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,139.0,137.4,135.8,130.8,130.2,129.6,128.7,128.5,127.4,127.3,127.0 125.8,47.6,26.1,19.7.
实施例16一种1-(3-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法
本实施例提供一种1-(3-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法，它是分别称取1-(3-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(111.7mg)、碘化亚铜(9.5mg)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg)，加入到3mL乙腈中，持续搅拌溶解，加热到60℃，维持60℃反应24h，利用TLC检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得103.6mg的一种1-(3-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉,收率93％，化学反应式为
1-(3-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉(1-(m-Tolyl)-3,4-dihydroisoquinoline):Pale yellow oil,93％yield.Rf＝0.39(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.37(m,2H),7.33–7.18(m,5H),3.93–3.74(m,2H),2.88–2.70(m,2H),2.39(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,139.0,138.8,137.9,130.9,130.7,130.1,129.4,128.9,128.0,127.9,127.4,126.6,126.0,47.6,26.4,21.4.
实施例17一种1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法
本实施例提供一种1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法，它是分别称取1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(119.7mg)、碘化亚铜(9.5mg)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg)，加入到3mL乙腈中，持续搅拌溶解，加热到60℃，维持60℃反应24h，利用TLC检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得106.8mg的一种1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉,收率90％，化学反应式为
1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉(1-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydroisoquinoline)：Pale yellow solid,90％yield.Rf＝0.44(ethyl acetate).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.33–7.19(m,3H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.83–3.77(m,2H),2.86–2.69(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,160.6,139.1,131.5,130.5,130.3,128.9,128.0,127.4,126.5,55.4,47.5,26.4.
实施例18一种1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法
本实施例提供一种1-(2-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉的合成方法，它是分别称取1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-二氢异喹啉(113.6mg)、碘化亚铜(9.5mg)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg)，加入到3mL乙腈中，持续搅拌溶解，加热到60℃，维持60℃反应9h，利用TLC检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得103.6mg的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉,收率92％，化学反应式为
一种1-(2-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉(1-(4-Fluorophenyl)-3,4-dihydroisoquinoline)：Pale yellow oil,92％yield.Rf＝0.50(petroleum ether/ethylacetate 2:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.42–7.35(m,1H),7.25(m,3H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),3.92–3.75(m,2H),2.87–2.70(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,163.6(d,J＝248.6Hz),138.9,135.1,135.1,130.8(d,J＝4.7Hz),130.7,128.6,127.7,127.5,126.7,115.1(d,J＝21.6Hz),47.6,26.3.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-111.9.
实施例19一种6,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成方法
本实施例提供一种6,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成方法，它是分别称取6,7-二甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(134.7mg)、碘化亚铜(9.5mg)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg)，加入到3mL乙腈中，持续搅拌溶解，加热到60℃，维持60℃反应24h，利用TLC检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得121.1mg的6,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉,收率91％，化学反应式为
6,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉(6,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline)：Pale yellow solid,91％yield.Rf＝0.60(dichloromethane/methanol 15/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝6.3,3.0Hz,2H),7.47-7.36(m,3H),6.85-6.72(m,2H),3.94(d,J＝3.1Hz,3H),3.87-3.77(m,2H),3.72(d,J＝2.7Hz,3H),2.72(dd,J＝10.3,4.3Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,151.0,147.1,139.2,132.6,129.3,128.8,128.1,121.6,111.7,110.3,56.2,56.0,47.7,26.0.
本发明所使用催化剂廉价易得，反应操作简单实用，条件温和，所得产物收率以及纯度高。本发明适用于二氢异喹啉化合物的合成，尤其适用于四氢异喹啉化合物的选择性氧化脱氢反应。
Claims (7)
1.一种催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，其特征在于，将式（1）所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入催化剂和有机碱添加剂，在不通氧气条件下，加热进行脱氢反应，得到式（2）二氢异喹啉类化合物；
其中，Rx为-H、-F、-Cl、-CH3和-OCH3中的一种或两种；R1和R2各自独立的为-H、-CH3或-OCH3；
所述催化剂为碘化亚铜；
所述有机碱添加剂为4-二甲氨基吡啶；所述有机溶剂为乙腈。
2.根据权利要求1所述的催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，其特征在于，R1和R2均为-H。
3.根据权利要求1所述的催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，其特征在于，R1和R2均为-OCH3。
4.根据权利要求1所述的催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，其特征在于，所述催化剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:（10~20）。
5.根据权利要求1所述的催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，其特征在于，所述有机碱添加剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:（5~10）。
6. 根据权利要求1所述的催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，其特征在于，所述脱氢反应温度为30~60 ℃。
7. 根据权利要求1所述的催化四氢异喹啉选择性脱氢合成二氢异喹啉的方法，其特征在于，所述脱氢反应时间为9~24 h。
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