CN114163395A - 一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用 - Google Patents

一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体来说是一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用。本发明首次使用具有氢键给体和季铵中心的新型双功能相转移催化剂，系统考察其催化伯胺、缩水甘油衍生物和CO2三组份反应，用以制备手性噁唑啉酮；进而以此为关键步骤合成含手性噁唑啉酮骨架的药物，包括利奈唑胺、利发沙班。CO2活化和固定、相转移催化和多组分反应均属绿色有机合成范畴，符合当今绿色化学发展潮流。该反应是原子经济型反应，为含有手性噁唑啉酮骨架的药物如利奈唑胺、利伐沙班等的绿色合成提供捷径。

Description

一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和 利伐沙班中的应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体来说是一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用。
背景技术
手性噁唑啉酮是构成药物的重要结构单元，手性噁唑啉酮除了唑胺类和沙班类药物以外，还存在于沙酮类抗抑郁药物中，如托洛沙酮Toloxatone、西莫沙酮Cimoxatone和贝氟沙酮Befloxatone等，含手性噁唑啉酮单元的药物结构如图32所示。
现有技术中，有关制备噁唑啉酮的方法如图13所示，可分为两大类，一类是从开链化合物(如氨基醇)和CO2或CO2替代物(如光气、碳酸二乙酯等)反应制备；另一类是将环状化合物(如环碳酸酯、环氧乙烷、氮丙啶等)和取代芳烃进行反应来制备；这两大类方法各有利弊，其中一些用到了剧毒光气、重金属盐和特殊试剂，不符合绿色合成工艺要求。
发明内容
针对目前存在的上述问题，本发明提供了一类手性噁唑啉酮衍生物及合成方法及其在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用，于温和反应条件下，利用双功能相转移催化剂高效催化伯胺、缩水甘油衍生物和CO2反应，来制备手性噁唑啉酮衍生物，并以这一反应为关键步骤，建立了合成手性噁唑啉酮类药物的绿色合成工艺，尤其提供了制备利奈唑胺、利伐沙班的绿色合成工艺。
本发明具体是通过以下技术方案实现的：
一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
以伯胺、缩水甘油衍生物和CO2为原料，在双功能季铵盐相转移催化剂的催化作用下，于70-100℃下反应24-48h，得到手性噁唑啉酮衍生物；
其中，所述双功能季铵盐相转移催化剂为含有脲、硫脲或方酰胺结构的催化剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明首次制备出同时具有氢键给体和季铵中心的新型双功能相转移催化剂(APTCs)；
(2)本发明首次系统考察新型双功能相转移催化剂(APTCs)催化伯胺、缩水甘油衍生物和CO2三组份反应，用以制备手性噁唑啉酮；
(3)本发明的CO2活化和固定、相转移催化和多组份反应均属绿色有机合成范畴，符合当今绿色化学发展潮流。该反应是原子经济性反应；相转移催化技术在工业化学上应用广泛，为含有手性噁唑啉酮骨架的药物如利奈唑胺、利伐沙班等的合成提供捷径。
附图说明
附图1为本发明技术路线示意图；
附图2为利奈唑胺的合成路线示意图；
附图3为利伐沙班的合成路线示意图；
附图4-6分别为实施例1制得的3aa的1H NMR、13C NMR和HRMS图谱；
附图7-9分别为实施例2制得的3ba的1H NMR、13C NMR和HRMS图谱；
附图10-12分别为实施例3制得的3bb的1H NMR、13C NMR和HRMS图谱；
附图13为现有技术公开的噁唑啉酮的制备方法；
附图14-16分别为实施例4制得的3ac的1H NMR、13C NMR和HRMS图谱；
附图17-19分别为实施例5制得的3cc的1H NMR、13C NMR和HRMS图谱；
附图20为实施例6制得的利奈唑胺关键中间体C的1H NMR；
附图21和22分别为实施例7制得的利奈唑胺关键中间体C’的1H NMR和HRMS图谱；
附图23和24分别为实施例9制得的克级规模利伐沙班关键中间体F的1H NMR和13CNMR图谱；
附图25-27分别为实施例10制得的利伐沙班的1H NMR、13C NMR和HRMS图谱；
附图28和29分别为实施例11制得的利奈唑胺关键中间体C的1H NMR和13C NMR图谱；
附图30和31分别为实施例12制得的利奈唑胺的1H NMR和19F NMR图谱；
附图32为现有技术公开的含手性噁唑啉酮单元的药物。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。下述实验方法和检测方法，如没有特殊说明，均为常规方法；下述试剂和原料，如没有特殊说明，均为市售。
实施例1
手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003395449680000031
准确称取0.127g(1.0mmol)对氯苯胺(1a)、0.158g(1.05mmol)(S)-环氧丙基苯基醚(2a)、5.5mg(1mol％)APTC-1依次加入到在事先放置有磁力搅拌子的25mL反应瓶中，盖上胶塞，开动搅拌混合均匀，抽真空并用事先充好的CO2气球(1atm)置换反应瓶中的空气，重复置换3次，加热至90℃，搅拌反应24h；反应过程中将CO2气球一直插在胶塞上，确保反应瓶中始终处于CO2氛围，反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽，停止加热搅拌，自然冷至室温，向反应瓶中加入1.0-1.5mL二氯甲烷，快速柱层析(洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯＝5:1-1:1，体积比V/V)，得白色固体产物(3aa)0.26g，产率为85％。表征数据如图4-6所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.42–7.29(m,4H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.01(d,J＝3.6Hz,1H),4.25(d,J＝4.0Hz,2H),4.20(t,J＝8.8Hz,1H),4.12–4.04(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.94,154.24,136.74,129.68,129.45,129.14,121.86,119.42,114.60,70.39,67.80,47.34；HRMS(ESI)m/zcalcd.for C16H15ClNO3 +[M+H]+:304.0735,found 304.0741。
实施例2
手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003395449680000041
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：将实施例1的对氯苯胺替换为对甲基苯胺(1b)，得白色固体产物(3ba)0.15g，产率为53％。表征数据如图7-9：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.34–7.30(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.05–6.99(m,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,2H),4.99(s,1H),4.31–4.14(m,3H),4.10–4.03(m,1H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.04,154.51,135.61,133.95,129.65,121.75,118.46,114.62,70.34,67.95,47.63,20.76；HRMS(ESI)m/z calcd.for C17H18NO3 +[M+H]+:284.1281,found 284.1279。
实施例3
手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003395449680000042
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：将实施例1的对氯苯胺和(S)-环氧丙基苯基醚分别替换为对甲基苯胺(1b)和(S)-苯甲酸环氧丙基酯(2b)，将加热温度由90℃替换为100℃，得白色固体产物(3bb)0.27g，产率为87％。表征数据如图10-12所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.1Hz,2H),7.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(s,4H),7.18(d,J＝7.3Hz,2H),4.97(s,1H),4.57(dd,J＝27.9,11.7Hz,2H),4.18(t,J＝8.7Hz,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,1H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.11,154.43,135.51,134.01,133.47,129.76,129.64,129.18,128.52,118.52,70.17,64.85,47.35,20.73；HRMS(ESI)m/z calcd.for C18H18NO4 +[M+H]+:312.1230,found 312.1232。
实施例4
手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003395449680000051
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：将实施例1的(S)-环氧丙基苯基醚替换为(S)-环氧丙基邻甲氧基苯基醚(2c)，将加热温度由90℃替换为100℃，得白色固体产物(3ac)0.30g，产率为89％。表征数据如图13-15所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(m,4H),5.00(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.36–4.24(m,2H),4.24–4.12(m,2H),3.84(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.33,150.16,147.61,136.86,129.32,129.07,123.09,121.03,119.47,115.99,112.41,70.67,70.00,55.83,47.37；HRMS(ESI)m/z calcd.for C17H17ClNO4 +[M+H]+:334.0841,found 334.0840。
实施例5
手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003395449680000052
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：将实施例1的对氯苯胺、(S)-环氧丙基苯基醚分别替换为对溴苯胺(1c)和(S)-环氧丙基邻甲氧基苯基醚(2c)，将加热温度由90℃替换为100℃，得白色固体产物(3cc)0.34g，产率为90％。表征数据如图16-18所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.40(m,4H),7.09–6.85(m,4H),5.05–4.97(m,1H),4.34–4.23(m,2H),4.23–4.12(m,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.27,150.17,147.61,137.37,132.01,123.10,121.03,119.78,116.93,116.00,112.40,70.67,70.00,55.83,47.30；HRMS(ESI)m/z calcd.for C17H17BrNO4 +[M+H]+:378.0335,found 378.0330。
实施例6
利奈唑胺关键中间体C的合成，包括如下步骤：
Figure BDA0003395449680000061
准确称取0.196g(1.0mmol)芳香伯胺(A)、0.210g(1.05mmol)(S)-缩水甘油衍生物(B)、28.0mg的APTC-1依次加入到在事先放置有磁力搅拌子的25mL反应瓶中，盖上胶塞并搅拌混合均匀，然后抽真空并用事先充好的CO2气球(1atm)置换反应瓶中的空气，重复置换3次，此时向反应瓶中加入3.0mL干燥的四氢呋喃，加热至70℃，搅拌反应48h，反应过程中将CO2气球一直插在胶塞上，确保反应瓶中始终处于CO2氛围；反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽停止加热搅拌，用冰水冷至0℃，有淡黄色固体析出，快速抽滤，滤饼用冷的四氢呋喃洗涤(洗涤2次，每次3mL)，收集洗涤过的滤饼，真空干燥得淡黄色固体粉末(C)0.26g(61％)；表征数据如图19所示：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.73–3.69(m,2H),3.98(m,4H),4.15(m,4H),4.31(s,2H),5.0(m,1H),7.33–7.31(m,2H),7.55–7.52(m,2H),7.62–7.60(m,1H),7.77–7.74(m,1H),7.89–7.78(m,1H)。
实施例7
利奈唑胺关键中间体C’的合成，包括如下步骤：
Figure BDA0003395449680000062
准确称取0.196g(1.0mmol)芳香伯胺(A)、0.180g(1.05mmol)(S)-缩水甘油衍生物(2b)、28.0mg的APTC-1依次加入到在事先放置有磁力搅拌子的25mL反应瓶中，盖上胶塞并搅拌混合均匀，然后抽真空并用事先充好的CO2气球(1atm)置换反应瓶中的空气，重复置换3次，加热至90℃，搅拌反应24h，反应过程中将CO2气球一直插在胶塞上，确保反应瓶中始终处于CO2氛围；反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽，停止加热搅拌，自然冷至室温，向反应瓶中加入1.0-1.5mL二氯甲烷，快速柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝20:1-10:1，体积比V/V)，得白色固体产物(C’)0.31g(72％)。表征数据如图20和图21所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.44Hz,2H),7.61(t,J＝8.48Hz,1H),7.49(q,J＝7.72Hz,2H),6.99–6.82(m,2H),6.71(br,1H),5.42–5.29(m,1H),4.64–4.61(m,2H),4.14–4.08(m,1H),3.90(s,4H),3.85–3.83(m,1H),3.04(s,4H)；HRMS(ESI)m/z calcd.forC21H23ClFN2O5 +[M·HCl+H]+:437.1274,found437.1271。
实施例8
利伐沙班关键中间体F的合成，包括如下步骤：
Figure BDA0003395449680000071
准确称取0.192g(1.0mmol)芳香伯胺(E)、0.210g(1.05mmol)(S)-缩水甘油衍生物(B)、28.0mg的APTC-1依次加入到在事先放置有磁力搅拌子的25mL反应瓶中，盖上胶塞，开动搅拌混合均匀，抽真空并用事先充好的CO2气球(1atm)置换反应瓶中的空气，重复置换3次，此时向反应瓶中加入3.0mL干燥的N-甲基吡咯烷酮，加热至100℃，搅拌反应48h，反应过程中将CO2气球一直插在胶塞上，确保反应瓶中始终处于CO2氛围；反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽，停止加热搅拌，用冰水冷至0℃，有白色固体析出，快速抽滤，滤饼用冷的N-甲基吡咯烷酮洗涤(洗涤2次，每次3mL)，收集洗涤过的滤饼，真空干燥得白色粉末状固体(F)0.27g(65％)。
实施例9
利伐沙班关键中间体F的克级规模合成，包括如下步骤：
Figure BDA0003395449680000081
准确称取1.92g(10.0mmol)芳香伯胺(E)、2.2g(11mmol)(S)-缩水甘油衍生物(B)、300mg(5mol％)APTC-1依次加入到在事先放置有磁力搅拌子的250mL单颈圆底瓶中，盖上胶塞，开动搅拌混合均匀，抽真空并用事先充好的CO2气球(1atm)置换反应瓶中的空气，重复置换3次，此时向反应瓶中加入30.0mL干燥的N-甲基吡咯烷酮，加热至100℃搅拌反应48h，反应过程中将CO2气球一直插在胶塞上，当发现气球变瘪时，插入重新充满的CO2气球，以确保反应瓶中始终处于CO2氛围；反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽，停止加热搅拌，用冰水冷至0℃，有白色固体析出，快速抽滤，滤饼用冷的N-甲基吡咯烷酮洗涤(洗涤2次，每次15mL)，收集洗涤过的滤饼，真空干燥得白色粉末状固体(利伐沙班关键中间体F)3.1g(71％)；表征数据如图22和23所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.89(m,2H),7.79–7.77(m,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(m,J＝8.4Hz,2H),5.05-4.98(m,1H),4.36(s,2H),4.19–4.14(m,2H),4.06–3.92(m,4H),3.77(t,J＝4.4Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.01,166.94,153.99,136.69,134.58,134.49,132.03,131.68,126.25,123.74,121.33,119.29,118.51,69.81,68.54,64.11,49.70,48.42,40.74。
实施例10
Figure BDA0003395449680000091
利伐沙班的合成，包括如下步骤：
(1)准确称取0.85g(2.0mmol)上述制备的利伐沙班关键中间体F于50mL反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空充氩气3次，再加入10mL甲胺-甲醇溶液，加热回流反应2h，将反应液冷至0℃，搅拌下缓慢加入2mol/L的HCl溶液5mL酸化处理，有灰褐色固体出现，过滤收集滤饼，用冷甲醇洗涤(洗涤2次，每次5mL)，将洗涤过的滤饼溶在11mL的二氯甲烷-甲醇混合溶液中(体积比V/V为3:8)，室温下用三乙胺将上述溶液的pH调至8-9，然后用浓盐酸(质量分数为37％)将pH调至2-3，有灰白色固体析出，快速抽滤，滤饼用冷甲醇洗涤(洗涤2次，每次5mL)，得0.60g产物G(90％)，真空干燥备用；
(2)准确称取0.33g(1.0mmol)上述制备的产物G于25mL反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空充氩气3次，再加入干燥的二氯甲烷5mL，冷至0℃，搅拌下缓慢加入干燥的三乙胺5mL，室温搅拌反应1.0h，准确称取0.18g事先制备好的5-氯噻吩-2-甲酰氯溶于1.0mL干燥的二氯甲烷，缓慢滴加至上述反应瓶中，室温搅拌反应2h；反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽，停止搅拌，蒸干溶剂，残余物溶于2.0mL干燥乙腈，加热至65℃，此时向溶液中逐滴加入干燥甲醇至溶液出现混浊(以振荡后不再澄清为宜)，冷却至室温有大量白色粉末状固体生成，快速抽滤，滤饼用冷甲醇洗涤(洗涤2次，每次5mL)，得0.37g利伐沙班纯品，本步产率为85％。四步总产率为53％。表征数据如图24-26所示：1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.62–3.60(m,3H),3.74–3.71(m,2H),3.86–3.83(m,1H),3.96(br,2H),4.23–4.18(m,3H),4.84(br,1H),7.20(s,1H),7.39(d,2H),7.55(d,2H),7.68(s,1H),8.98(br,1H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ165.96,160.79,154.08,138.41,136.46,133.25,128.43,128.13,125.93,118.33,71.30,67.70,63.44,48.99,47.40,42.18.HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H19N3O5SCl+[M+H]+:436.0374,found 436.0379。
实施例11
利奈唑胺关键中间体C的克级规模合成，包括如下步骤：
Figure BDA0003395449680000101
准确称取2.0g(10mmol)芳香伯胺(A)、2.2g(11mmol)(S)-缩水甘油衍生物(B)、0.30g的APTC-1依次加入到在放置有磁力搅拌子的250mL反应瓶中，盖上胶塞并搅拌，抽真空并用事先充好的CO2气球(1atm)置换反应瓶中的空气，重复置换3次，此时向反应瓶中加入30mL干燥的N-甲基吡咯烷酮，加热至100℃，搅拌反应48h，反应过程中将CO2气球一直插在胶塞上，确保反应瓶中始终处于CO2氛围；反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽，停止加热搅拌，用冰水冷至0℃，有白色固体析出，快速抽滤，滤饼用冷的N-甲基吡咯烷酮洗涤(洗涤2次，每次30mL)，收集洗涤过的滤饼，真空干燥得黄色粉末状固体(利奈唑胺关键中间体C)2.6g(60％)；表征数据如图27和28所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.42–7.38(m,2H),7.26–7.23(m,2H),6.92(t,J＝8.8Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.14(dd,J＝15.6,6.8Hz,2H),4.06(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.99(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.90–3.85(m,4H),3.82–3.71(m,1H),3.06–3.04(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.01,156.7,154.2,137.9,135.1,134.5,132.0,131.6,123.7,121.8,118.9,118.5,114.3,1107.9,107.6,69.8,66.9,64.11,50.9,48.5,40.7。
实施例12
利奈唑胺的合成，包括如下步骤：
(1)准确称取0.85g(2.0mmol)上述制备的利奈唑胺关键中间体C于50mL反应瓶中，磁力搅拌下，抽真空充氩气3次，再加入10mL甲胺-甲醇溶液，溶液中甲胺的质量分数为40％，加热回流反应2h，将反应液冷至0℃，搅拌下缓慢加入2mol/L的HCl溶液5mL酸化处理，有棕色固体出现，过滤收集滤饼，用冷甲醇洗涤(洗涤2次，每次5mL)，将洗涤过的滤饼溶在11mL的二氯甲烷-甲醇混合溶液中(体积比V/V为3:8)，室温下用三乙胺将上述溶液的pH调至8-9，然后用浓盐酸(质量分数为37％)将pH调至2-3，有淡黄色固体析出，快速抽滤，滤饼用冷甲醇洗涤(洗涤2次，每次5mL)，得0.60g产物H(83％)，真空干燥备用；
(2)准确称取0.37g(1.0mmol)上述制备的产物H于25mL反应瓶中，磁力搅拌下，抽真空充氩气3次，再加入干燥的二氯甲烷5mL，冷至0℃，搅拌下缓慢加入干燥的三乙胺5mL，室温搅拌反应1.0h，准确称取0.15g乙酸酐溶于1.0mL干燥的二氯甲烷，缓慢滴加至上述反应瓶中，室温搅拌反应2h；反应中间用薄层层析(TLC)监测反应进程，待反应原料几乎耗尽，停止搅拌，此时向反应液中缓慢加入饱和NaHCO3溶液10mL，有气体放出；振荡，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥30min，蒸干溶剂，残余物快速柱层析，得0.30g利奈唑胺纯品，本步产率为87％，三步总产率为52％；表征数据如图29和图30所示：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(dd,J＝5.2,2.0Hz,2H),7.76(dd,J＝5.2,2.0Hz,2H),7.49(d,J＝14.4Hz,1H),7.10–7.08(m,2H),5.34–5.30(m,1H),5.01–4.95(m,1H),4.16–4.07(m,2H),4.00–3.85(m,6H),3.13(s,3H)；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-119.66。
利奈唑胺和利伐沙班的合成路线均一致，分别为图2和图3所示。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以伯胺、缩水甘油衍生物和CO2为原料，在双功能季铵盐相转移催化剂的催化作用下，于70-100℃下反应24-48h，得到手性噁唑啉酮衍生物；
其中，所述双功能季铵盐相转移催化剂为含有脲、硫脲或方酰胺结构的催化剂。
2.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述伯胺、缩水甘油衍生物和双功能季铵盐相转移催化剂的物质的量之比为1：1-1.1：0.01-0.05，CO2的量为1-5atm。
3.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性噁唑啉酮衍生物的合成于四氢呋喃中或N-甲基吡咯烷酮中或无溶剂条件下进行。
4.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述双功能季铵盐相转移催化剂为以下结构中的一种：
Figure FDA0003395449670000011
5.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述伯胺结构式如式①所示：R1-NH2；
①
其中，R1选自C3-C12的烷基、C3-C8的环烷基、
Figure FDA0003395449670000021
Figure FDA0003395449670000022
中的RX和RX'为相同或不同基团；RX和RX'分别选自H、C1-C5的烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、乙酰基、羧基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基中的一种。
6.根据权利要求1所述的一类手性噁唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述缩水甘油衍生物选自：
Figure FDA0003395449670000023
Figure FDA0003395449670000024
中的一种。
7.一类权利要求1-6任一项所述合成方法制得的手性噁唑啉酮衍生物。
8.一种权利要求7所述的手性噁唑啉酮衍生物在制备利奈唑胺和利伐沙班中的应用，其特征在于，当Rx选自3-F、RX'选自4-吗啉基时，为利奈唑胺；当Rx选自H、RX'选自4-(2’-羰基)-吗啉基时，为利伐沙班。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述利奈唑胺按照如下步骤制备：
(1)以
Figure FDA0003395449670000025
CO2为原料，以四氢呋喃为溶剂，在双功能季铵盐相转移催化剂存在下，70-100℃加热反应24-48h，得到利奈唑胺关键中间体C；
(2)将步骤(1)制得的利奈唑胺关键中间体C加入至甲胺-醇溶液中，甲胺-醇溶液中甲胺的质量分数为30-40％，然后加热回流1-3h并冷却至室温，再用1-3mol/L的HCl溶液酸化处理，得到化合物D；
(3)于-10-0℃条件下，将吡啶、乙酸酐和步骤(2)制得的化合物D混合，以CH2Cl2为溶剂，升温至室温后反应2-4h，得到利奈唑胺；
其中，化合物D与吡啶和乙酸酐的物质的量之比为1：5：1-1.05。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述利伐沙班按照如下步骤制备：
S1、以
Figure FDA0003395449670000031
CO2为原料，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在双功能季铵盐相转移催化剂存在下，于70-100℃加热反应24-48h，得到利伐沙班关键中间体F；
S2、于氩气气氛中，将步骤S1制得的利伐沙班关键中间体F加入至甲胺-醇溶液中，甲胺-醇溶液中甲胺的质量分数为30-40％，然后加热回流1-3h并冷却至-10-0℃，再用1-3mol/L的HCl溶液酸化处理，得到化合物G；
S3、于氩气气氛中，于0℃条件下，将三乙胺、5-氯噻吩-2-甲酰氯和步骤S2制得的化合物G混合，以CH2Cl2为溶剂，升温至室温后反应2-4h，得到利伐沙班；
化合物G、三乙胺和5-氯噻吩-2-甲酰氯的物质的量之比为1：5：1-1.05。
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