CN114149610A - 一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法。本发明首先采用高碘酸钠对白芨多糖进行氧化，制得含有交联活性醛基的双醛白芨多糖，再将双醛白芨多糖作为功能性交联剂对胶原纤维能进行化学修饰。交联过程中胶原的三股螺旋结构没有遭到破坏，其多孔的三维立体网状结构带来优良的蓬松度和吸水性能。该止血海绵中的白芨多糖的凝血活性得到了很好的维持，血小板黏附性得到了显著改善，各项凝血指数优于绝大多数同类产品，止血性能优异。同时，该止血海绵具有优良的稳定性，溶血率符合国家安全要求，细胞相容性良好，且兼具促进组织生长、促进伤口愈合等功效，是一种优良的新型止血材料。
Description
技术领域
本发明涉及一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，属于生物医学材料领域。
背景技术
各种场合下发生的紧急事故如车祸、战争等带来的创口出血常难以控制。伤口出血也被认为是导致伤员现场死亡的首要原因。根据多学科统计，意外事故中因为出血导致死亡的人数约占39%，大多是由于出血性休克。因此，伤员的快速、有效止血异常重要，缩短材料的止血时间、提高止血质量成为降低患者死亡率的最佳策略。针对各种止血材料深入研究已广泛展开，其中，胶原凭借优越性能脱颖而出，逐渐引起研究者的重视。
胶原作为动物体内易于获取、含量丰富的纤维编织物，凭借自身止血性能、优越的生物相容性、低抗原性和可降解性，逐渐替代传统止血材料，应用于多种止血场景。尽管胶原材料满足止血剂的基本要求，但无论以何种状态存在并不能从根本上解决胶原材料机械性能差的问题。同时，热稳定性差、降解速率过快也使得胶原材料无法适用于更复杂的止血需求场景。因此，如何进一步提升胶原的止血性能，改善其热稳定性能是一个亟待解决的科学问题。
不同于细胞毒性和炎症反应等诸多缺点的其它交联剂，天然产物的衍生材料大多具有良好生物相容性，部分材料兼具止血性能和可吸收降解性。因而，将具有止血性能的天然产物与胶原相复合，有望克服胶原止血性能和降解性能的不足。
白芨是兰科植物，又名连及子、甘根、白给、箬兰、朱兰等，是一种传统的中药材。李时珍在《本草纲目》中记载白芨“性涩而收，入肺止血，生肌治疮”，具有消肿生肌，收敛止血的功效。现代研究指出白芨的有效成分是白芨葡苷聚糖，是一种天然大分子多糖，其主要组成是甘露糖和葡萄糖以1:4混合，平均分子量在280万左右，具有抗凝血、抗感染、抗肿瘤和促进伤口愈合等功能，亦有良好的生物相容性、可降解性和优良的抗菌能力，可用作各种形式的载药敷料及生物修复材料。有研究人员利用白芨多糖制备了白芨多糖水凝胶，结果发现，白芨多糖水凝胶不仅具有止血功能，还能促进伤口修复，抑制疤痕形成。但是直接将白芨多糖与胶原混合存在结合不牢、易流失的缺点。
为了克服胶原耐降解性差、止血时间长等不足，同时突破白芨与胶原之间相互结合能力差的缺陷，本发明在保持白芨多糖大部分糖单元完整的前提下，将白芨多糖中的部分糖环氧化为具有化学活性醛基的结构，从而制备出既具有止血活性，又具有化学交联活性的氧化白芨多糖。再将氧化白芨多糖与胶原纤维进行交联，使氧化白芨多糖上的醛基与胶原上的氨基反应，在两者之间形成多个席夫碱，从而产生牢固的共价键结合，最终制备出白芨多糖-胶原纤维复合止血海绵。
由于该止血海绵集胶原与白芨多糖两者的优点于一身，具有优异的止血性能和优良的生物相容性，能够促进组织生长与伤口愈合，是一种新型的止血材料，具备广阔的应用前景。该方法也为传统中药材在现代生物材料的制备中发挥新作用提供新的思路和方向。
发明内容
本发明是通过以下技术方案实现的：
1. 一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征是：
（1）白芨多糖的提纯：称取20重量份的白芨多糖，使其溶解于400～1200重量份的去离子水中，搅拌0.5～2h使其完全溶解；称取活力为10～80万u/g的木瓜蛋白酶0.5～1.5重量份，加入到白芨粗多糖溶液中，搅拌0.5～2h，待其完全溶解后，添加1mol/L的NaOH使其pH值为6～9；在55～65℃水浴条件下，酶解1～3h；在反应结束后加入1000重量份的无水乙醇，使白芨多糖以絮状沉淀析出；在6000～10000r/min下离心3～8min，收集沉淀；复溶于水，抽滤收集滤液，不溶物弃去；再次以6000～10000r/min条件下离心，重复4～5次，将最终产物置于恒温干燥箱中干燥至恒重，得到纯化白芨多糖；
（2）双醛白芨多糖的制备：称取 20 重量份的白芨多糖溶于 400～1200 重量份的蒸馏水中，加入 40～160 重量份的高碘酸钠溶液，在3～5℃、避光条件下搅拌24～72 h；加入50～200重量份乙二醇终止反应；将产物装入截留分子量为500～8000 Da的透析袋中，在4℃的蒸馏水中透析3 d，每隔4～8h换水1次；对样品进行冷冻干燥，回收后获得双醛白芨多糖，保存备用；
（3）止血海绵的制备：称取 1～100 重量份的双醛白芨多糖溶于pH 为2～4的4000～6000 重量份的醋酸中，搅拌均匀后加入100 重量份的胶原纤维，在3～5℃条件下搅拌反应12～36h，对样品进行冷冻干燥，获得氧化白芨改性胶原纤维止血海绵。
2. 根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述的白芨多糖的纯度为30～100％。
3. 根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述双醛白芨多糖的氧化度为 30%～90％。
4. 根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述的胶原纤维为胶原分子的聚集态结构体，是从猪皮、猪腱、牛 皮、牛腱、驴皮或鼠尾腱中的任何一种中提取获得的。
5. 根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述止血海绵具有如下性能：
（1）经新鲜兔血检测，活化部分凝血活酶时间为50.9±5.1 s，凝血酶原时间为18.7±4.1 s，凝血酶时间为6.8±2.3 s；
（2）经新鲜兔血检测，样品表面的血小板黏附数量显著增加，溶血率为1.4±0.19％；
（3）经新鲜兔血检测，体外全凝血时间为0.8～1.2s；
（4）经新鲜兔血检测，体外凝血指数为18±10；
（5）样品浸提液细胞相对增值率 RGR为 112±9％，细胞毒性为 0 级；72 h浸提液的细胞形态呈正常梭状，且密度分布均匀；
（6）经浓度为3U/ml的 I型胶原酶液作用7d后，降解率为25.6±2.9％；
（7）孔隙率为98±1.7％，吸水性为3500±36％；
（8）经小鼠肝脏模型检测，体内凝血时间25±4.06s；
（9）经小鼠肝脏模型检测，体内出血量为23.5±4.95 mg。
本发明具有以下的优点：
（1）以胶原纤维为原料：与已有大多报道的胶原类止血材料不同，本发明以胶原纤维为原料，其为胶原的聚集体形态，与普通胶原相比，具有更加高级的空间结构，更加接近组织体内胶原的存在结构形态，更符合材料仿生学的设计理念,其止血性能、结构稳定性、生物活性应更佳。
（2）优异的止血性能： 普通胶原的止血时间较长、热稳定性差、降解速率过快、物理机械性能差，无法满足复杂的止血场景需求。而普通改性方法，如戊二醛交联，虽然能够提高其热稳定性、耐降解性和物理机械性能，但其止血性能无法得到改善，特别是戊二醛交联往往会导致产物的生物相容性大大降低，细胞毒性很大。而若将胶原与普通止血材料相混，虽然有可能短时间内提升胶原的止血性能，但在应用过程中，由于胶原与止血材料之间缺乏强的相互作用，极易导致止血成分的迁移与流失，其止血性能不能持久，无法满足临床应用的需求。如何既能提高胶原稳定性，又可以提升其止血性能，就是本方法所要解决的关键问题。本方法通过将白芨多糖部分氧化得到氧化白芨多糖，由于氧化白芨多糖中的主要结构仍然是白芨多糖，因而保留了天然白芨多糖优异的止血性能等性能。同时，氧化产生的化学活性的醛基能够与胶原的氨基等发生共价交联，使其能够与胶原牢固结合，很难迁移流失。不难看出，本方法得到的止血海绵中，既具有胶原纤维的结构，因而保持着胶原的优良止血性能，同时由于白芨多糖的引入，使止血海绵中又富含白芨多糖的优异止血成分。最终形成了稳定的胶原-白芨多糖的协同结构，兼具两者的双重止血作用，其止血性能自然优于普通的止血材料。
（3）优异的血小板黏附性能：本发明氧化白芨改性胶原海绵具有极强的吸水性能和优异的孔隙率，可以快速吸干伤口表面血液进而促进血小板的聚集和粘附，并且胶原纤维和双醛白芨多糖都能与血小板表面上的负电荷产生静电作用，进而增加血浆蛋白质及血液细胞在材料表面的大量吸附。因此，本发明制得的氧化白芨改性胶原纤维止血海绵具有优异的抗血小板黏附性能。
（4）良好的血液相容性：本发明制得的氧化白芨改性胶原纤维止血海绵在血液环境中未出现明显的溶血作用，经检测溶血率为1.4±0.19％，远低于国际标准中规定的5%，因此具有良好的血液相容性。
（5）优异的生物相容性：本发明制得的氧化白芨改性胶原纤维止血海绵采用的是白芨多糖的氧化产物作为交联剂，改善了传统交联剂有毒的缺点，同时继承了白芨多糖的天然多糖分子链，其生物相容的构象在很大程度上弥补了醛基对细胞增殖情况带来的负面影响。经检测，细胞毒性为 0 级，并具有促细胞生长的能力，因此，本发明具有优异的生物相容性。
（6）优异的热稳定性：本发明制得的氧化白芨改性胶原纤维止血海绵中双醛白芨多糖和胶原纤维之间发生席夫碱反应并形成的较强的共价交联作用，使得胶原纤维的分子结构更加稳定，需要更多的能量进行结构分解，热稳定性更强，从而克服了胶原本身热稳定性差降解速率快等缺点。
（7）制备简便安全：整个提取和改性过程中反应所用试剂均安全无污染，且反应过程环保，整体操作简便，因此具有制备简便安全的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是，本实施例只是对本发明进行进一步补充说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例 1
（1）白芨多糖的提纯：称取20重量份的白芨多糖，使其溶解1000重量份的去离子水中，磁力搅拌1h使其完全溶解；精确称取1重量份木瓜蛋白酶（酶活力80万u/g），加入到白芨粗多糖溶液中，磁力搅拌1h，待其完全溶解后往其中添加1mol/L的NaOH使其pH为7；在48℃水浴条件下，酶解2h；在反应后加入1000重量份的无水乙醇，让白芨多糖以絮状沉淀析出；在8000r/min下离心5min，收集沉淀，复溶于水，抽滤除去不溶物收集滤液；再次以8000r/min条件下离心，重复4-5次，将最终产物置于恒温干燥箱中干燥至恒重，得到纯化白芨多糖；
（2）双醛白芨多糖的制备：称取 20 重量份的白芨多糖溶于 1000 重量份的蒸馏水中，加入 40重量份的高碘酸钠溶液，在4℃、避光条件下磁力搅拌48h；反应结束后加入50重量份乙二醇终止反应，将产物装入截留分子量为500 Da的透析袋中，在4℃的蒸馏水中透析3 d，每隔6h换水1次，对样品进行冷冻干燥，回收后获得双醛白芨多糖；
（3）胶原纤维-氧化白芨多糖海绵的制备：称取 20 重量份的双醛白芨多糖溶于5000 重量份的醋酸（pH 2.5）中，搅拌均匀后加入100 重量份的胶原纤维，在4℃条件下搅拌反应24h，对样品进行冷冻干燥，获得氧化白芨改性凝血胶原纤维海绵。
实施例 2
（1）白芨多糖的提纯：称取20重量份的白芨多糖，使其溶解400重量份的去离子水中，磁力搅拌0.5h使其完全溶解；称取0.5重量份木瓜蛋白酶（酶活力10万u/g），加入到白芨粗多糖溶液中，磁力搅拌0.5h，待其完全溶解后往其中添加1mol/L的NaOH使其pH为6；在55℃水浴条件下，酶解1h，在反应后加入1000重量份的无水乙醇，让白芨多糖以絮状沉淀析出；在6000r/min下离心5min，收集沉淀，复溶于水，抽滤除去不溶物收集滤液；再次以6000r/min条件下离心，重复4-5次，将最终产物置于恒温干燥箱中干燥至恒重，得到纯化白芨多糖；
（2）双醛白芨多糖的制备：称取 20 重量份的白芨多糖溶于400重量份的蒸馏水中，加入 50 重量份的高碘酸钠溶液，在3℃、避光条件下磁力搅拌24 h；反应结束后加入60重量份乙二醇终止反应，将产物装入截留分子量为800 Da的透析袋中；在4℃的蒸馏水中透析3 d，每隔4h换水1次，对样品进行冷冻干燥，回收后获得双醛白芨多糖；
（3）胶原纤维-氧化白芨多糖海绵的制备：称取 10 重量份的双醛白芨多糖溶于4000重量份的醋酸（pH 2）中，搅拌均匀后加入100 重量份的胶原纤维，在3℃条件下搅拌反应12h，对样品进行冷冻干燥，获得氧化白芨改性凝血胶原纤维海绵。
实施例 3
（1）白芨多糖的提纯：称取20重量份的白芨多糖，使其溶解1200重量份的去离子水中，磁力搅拌2h使其完全溶解；精确称取1.5重量份木瓜蛋白酶（酶活力80万u/g），加入到白芨粗多糖溶液中，磁力搅拌2h，待其完全溶解后往其中添加1mol/L的NaOH使其pH为8；在65℃水浴条件下，酶解3h，在反应后加入1000重量份的无水乙醇，让白芨多糖以絮状沉淀析出；在10000r/min下离心5min，收集沉淀，复溶于水，抽滤除去不溶物收集滤液；再次以10000r/min条件下离心，重复4-5次，将最终产物置于恒温干燥箱中干燥至恒重，得到纯化白芨多糖；
（2）双醛白芨多糖的制备：称取 20 重量份的白芨多糖溶于 1200 重量份的蒸馏水中，加入 60 重量份的高碘酸钠溶液，在5℃、避光条件下磁力搅拌72 h，反应结束后加入70重量份乙二醇终止反应，将产物装入截留分子量为8000 Da的透析袋中，在4℃的蒸馏水中透析3 d，每隔8h换水1次，对样品进行冷冻干燥，回收后获得双醛白芨多糖；
（3）胶原纤维-氧化白芨多糖海绵的制备：称取 100 重量份的双醛白芨多糖溶于6000 重量份的醋酸（pH 3）中，搅拌均匀后加入100 重量份的胶原纤维，在5℃条件下搅拌反应36h，对样品进行冷冻干燥，获得氧化白芨改性凝血胶原纤维海绵。
Claims (5)
1.一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征是：
（1）白芨多糖的提纯：称取20重量份的白芨多糖，使其溶解于400～1200重量份的去离子水中，搅拌0.5～2h使其完全溶解；称取活力为10～80万u/g的木瓜蛋白酶0.5～1.5重量份，加入到白芨粗多糖溶液中，搅拌0.5～2h，待其完全溶解后，添加1mol/L的NaOH使其pH值为6～9；在55～65℃水浴条件下，酶解1～3h；在反应结束后加入1000重量份的无水乙醇，使白芨多糖以絮状沉淀析出；在6000～10000r/min下离心3～8min，收集沉淀；复溶于水，抽滤收集滤液，不溶物弃去；再次以6000～10000r/min条件下离心，重复4～5次，将最终产物置于恒温干燥箱中干燥至恒重，得到纯化白芨多糖；
（2）双醛白芨多糖的制备：称取 20 重量份的白芨多糖溶于 400～1200 重量份的蒸馏水中，加入 40～160 重量份的高碘酸钠溶液，在3～5℃、避光条件下搅拌24～72 h；加入50～200重量份乙二醇终止反应；将产物装入截留分子量为500～8000 Da的透析袋中，在4℃的蒸馏水中透析3 d，每隔4～8h换水1次；对样品进行冷冻干燥，回收后获得双醛白芨多糖，保存备用；
（3）止血海绵的制备：称取 1～100 重量份的双醛白芨多糖溶于pH 为2～4的4000～6000 重量份的醋酸中，搅拌均匀后加入100 重量份的胶原纤维，在3～5℃条件下搅拌反应12～36h，对样品进行冷冻干燥，获得氧化白芨改性胶原纤维止血海绵。
2.根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述的白芨多糖的纯度为30～100％。
3.根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述双醛白芨多糖的氧化度为 30%～90％。
4.根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述的胶原纤维为胶原分子的聚集态结构体，是从猪皮、猪腱、牛 皮、牛腱、驴皮或鼠尾腱中的任何一种中提取获得的。
5.根据权利要求 1 所述的一种氧化白芨改性胶原纤维制备止血海绵的方法，其特征在于所述止血海绵具有如下性能：
（1）经新鲜兔血检测，活化部分凝血活酶时间为50.9±5.1 s，凝血酶原时间为18.7±4.1 s，凝血酶时间为6.8±2.3 s；
（2）经新鲜兔血检测，样品表面的血小板黏附数量显著增加，溶血率为1.4±0.19％；
（3）经新鲜兔血检测，体外全凝血时间为0.8～1.2s；
（4）经新鲜兔血检测，体外凝血指数为18±10；
（5）样品浸提液细胞相对增值率 RGR为 112±9％，细胞毒性为 0 级；72 h浸提液的细胞形态呈正常梭状，且密度分布均匀；
（6）经浓度为3U/ml的 I型胶原酶液作用7d后，降解率为25.6±2.9％；
（7）孔隙率为98±1.7％，吸水性为3500±36％；
（8）经小鼠肝脏模型检测，体内凝血时间25±4.06s；
（9）经小鼠肝脏模型检测，体内出血量为23.5±4.95 mg。
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