CN114126641A - 包含磷脂酶a2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的组合物 - Google Patents

包含磷脂酶a2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以蜂毒的主要组分之一磷脂酶A2作为活性成分的用于改善肥胖症的组合物，并且更具体来说涉及：一种包含磷脂酶A2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的药物组合物；一种包含磷脂酶A2作为活性成分的用于预防或改善肥胖症的功能性健康食品组合物；一种饲料组合物；一种预防或治疗肥胖症的方法，所述方法包括向个体给药包含磷脂酶A2作为活性成分的组合物的步骤；以及包含磷脂酶A2作为活性成分的组合物用于预防或治疗肥胖症的用途。包含作为本发明的物质和蜂毒的主要组分的磷脂酶A2作为活性成分的用于减少炎性巨噬细胞并用于预防或治疗肥胖症的组合物，可以被有效地用作药物组合物。

Description

包含磷脂酶A2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的组 合物
技术领域
本公开涉及一种含有蜂毒的主要组分之一磷脂酶A2作为活性成分的用于改善肥胖症的组合物，并且更具体来说涉及：一种含有磷脂酶A2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的药物组合物；一种含有磷脂酶A2作为活性成分的用于预防或改善肥胖症的健康功能食品组合物；一种饲料组合物；一种预防或治疗肥胖症的方法，所述方法包括向受试者给药含有磷脂酶A2作为活性成分的组合物；以及含有磷脂酶A2作为活性成分的组合物用于预防或治疗肥胖症的用途。
背景技术
肥胖症是身体内脂肪过度积累的代表性症状，被归类为主要代谢疾病之一，并且是世界各国面临的严重健康问题。到2025年将有至少3亿人肥胖，因此预计肥胖症药物市场不仅在韩国而且在全球都会大幅增长。
已知肥胖症会引起糖尿病、心脏病、高血压、癌症等的组合，并且在严重情况下会导致过早死亡。
肥胖症也被归类为慢性炎症，最近的研究揭示出在脂肪组织中积累的炎性巨噬细胞与肥胖症密切相关。此外，由于脂肪中炎性与抗炎性巨噬细胞之间的失衡，肥胖症状况会产生炎性环境，并且炎性巨噬细胞的浸润会增加炎性细胞因子TNF-α或白介素6的分泌，加重肥胖症的症状。
尽管炎性环境的缓解和巨噬细胞的平衡被认为对肥胖症患者的治疗很重要，但目前还没有靶向巨噬细胞的肥胖症治疗药剂。
目前的肥胖症治疗包括饮食、锻炼和药物疗法。然而，药物疗法由于给药时间长度增加而在稳定性和副作用方面存在问题，因此对开发新的肥胖症治疗药剂存在着需求。
目前在韩国只有奥利司他和绿卡色林被批准长期使用，并且在美国已开发并批准了各种不同的治疗药剂例如利拉鲁肽、芬特明/托吡酯和纳曲酮/安非他酮。然而，由于许多药物以干扰从食物吸收脂肪的方式降低体重，因此迫切需要开发基础肥胖症治疗药物。
磷脂酶A2是一种酶蛋白，以12％的含量包含在蜂毒中的磷脂酶是水解磷脂的酶，并且也被称为卵磷脂酶。已知磷脂酶A2组分引起细胞组织破坏、溶血、催化等，因为它释放出的脂肪酸会与作为细胞膜脂质的磷脂的甘油的BDP键合从而形成溶血磷脂。利用磷脂酶A2的这种作用可以开发各种不同的药物组合物。韩国专利公开号10-2015-0049438公开了一种能够预防和治疗病毒性疾病例如流感和大疱性口炎的组合物。此外，韩国专利公开号10-2012-0139313公开了一种含有磷脂酶作为活性成分的用于治疗朊病毒疾病的组合物，其中所述组合物可以有帮助地用作预防和治疗再生性脑病的药物组合物。
发明内容
[技术难题]
本发明人为开发无副作用的改善肥胖症的方法进行了深入研究，作为结果，他们鉴定到源自于蜂毒的磷脂酶A2对肥胖症显示出预防或治疗效果，从而完成了本公开。
[技术解决方案]
本发明的一个方面提供了一种用于预防或治疗肥胖症的药物组合物，所述组合物含有磷脂酶A2作为活性成分。
本发明的另一方面涉及一种用于预防和改善肥胖症的健康功能食品组合物，所述组合物含有磷脂酶A2作为活性成分。
本发明的又一方面提供了一种用于预防和改善肥胖症的饲料组合物，所述组合物含有磷脂酶A2作为活性成分。
本发明的又一方面提供了一种预防或治疗肥胖症的方法，所述方法包括向受试者给药含有磷脂酶A2作为活性成分的组合物。
本发明的又一方面提供了含有磷脂酶A2作为活性成分的组合物的用途，其用于预防或治疗肥胖症。
[有利效果]
所述用于减少炎性巨噬细胞并预防或治疗肥胖症的组合物，其含有作为本发明的物质和蜂毒的主要组分的磷脂酶A2作为活性成分的组合物，可以有帮助地用作药物组合物。
附图说明
图1A是示出了实验时间表的示意图。
图1B提供了按组显示小鼠状况的图像。
图1C是按组显示小鼠体重变化的图。
图1D是按组显示小鼠摄食量的图。
图1E提供了按组显示附睾和腹股沟白色脂肪组织的图像。
图1F提供了按组显示附睾和腹股沟白色脂肪组织的重量变化的图像。
图2A提供了按组显示CD206缺陷小鼠的状况的图像。
图2B是按组显示小鼠体重变化的图。
图2C提供了按组显示附睾和腹股沟白色脂肪组织的图像。
图2D提供了按组显示附睾和腹股沟白色脂肪组织的重量变化的图像。
图2E是按组显示另外用IgG治疗的CD206缺陷小鼠的体重变化的图。
图3A提供了按组显示小鼠肝脏的图像。
图3B是按组显示小鼠的肝脏重量的图。
图3C按组提供了小鼠肝脏的H&E染色图像。
图3D是按组显示肝脏中的脂滴积累的图。
图3E按组提供了小鼠肾脏的H&E染色图像。
图3F是按组显示小鼠的肾脏肥大的图。
图3G提供了按组显示小鼠血清中ALT、AST、BUN和Crea水平的图。
图3H提供了按组显示小鼠血清中TG、GLU、HDL-C和LDL-C水平的图。
图3I提供了按组显示小鼠血清中胰岛素和和瘦蛋白水平的图。
图4A提供了按组显示脂肪中的巨噬细胞浸润的图像。
图4B提供了按组显示脂肪中的巨噬细胞浸润的图。
图5A提供了按组显示通过定量实时PCR测定的TNF-α、IL-1β和IL-12a水平的图。
图5B提供了按组显示通过定量实时PCR测定的IL-4、CD206和Ym1水平的图。
图5C提供了按组显示通过定量实时PCR测定的PPARγ、C/EBPα和UCP-1水平的图。
图6是确认了用PLA2和蜂毒肽给药的小鼠中的体重变化的图。
发明详述
根据本公开的一个方面，提供了一种含有磷脂酶A2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的药物组合物。
当在本文中使用时，术语“磷脂酶A2(PLA2)”是一种酶蛋白，其中以12％的含量包含在蜂毒中的磷脂酶是水解磷脂的酶，并且也被称为卵磷脂酶。磷脂酶按照磷脂的降解位点被分类为A1、A2、B、C和D。
PLA2的肥胖症改善功效是未知的，并由本发明人首次鉴定。
更具体来说，PLA2可以源自于意蜂(Apis mellifera)的蜂毒(bvPLA2)，或者可以通过遗传重组(包括遗传修饰工程)产生，但不限于此。
本公开的PLA2被鉴定为与蜂毒的主要组分蜂毒肽相比具有明显出色的抑制或治疗肥胖症的效果。
此外，PLA2的效果可能通过作用于甘露糖受体，通过减少脂滴的积累减轻肝脂肪变性或肾损伤，减轻由氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血尿素氮、肌酸、甘油三酯(TG)、葡萄糖(GLU)、高密度脂蛋白(HDL-C)或低密度脂蛋白(LDL-C)、胰岛素和瘦蛋白的减少引起的代谢功能障碍，通过抑制促炎性巨噬细胞的浸润，通过减少M1巨噬细胞或增加M2巨噬细胞控制M1/M2，或通过抑制脂质积累和脂质合成来实现，但不限于此。
当在本文中使用时，术语“肥胖症”是指体内脂肪过多的状态，并且具体来说，肥胖症被定义为体重指数(计算为体重(kg)除以身高(m)的平方)为25或更大。肥胖症可能由非常复杂的原因引起，例如遗传和环境因素，但必然地，肥胖症是由于在长时间段内摄入相对于能量消耗而言过量的营养物的情况下发生的能量失衡而导致的脂肪积累所致。肥胖症导致糖尿病和高脂血症的可能性提高，并增加发生性功能障碍、关节炎和心血管疾病的风险。
当在本文中使用时，术语“预防”可以是指通过向受试者给药根据本公开所述的含有PLA2作为活性成分的组合物来抑制或延迟肥胖症的任何行动。
当在本文中使用时，术语“治疗”可以是指通过向怀疑患有肥胖症的受试者给药本公开所述的组合物来有益或有利地改变肥胖症症状的任何行动。
在本公开的示例性实施方式中，通过向小鼠给药PLA2鉴定到PLA2具有减少脂肪组织重量和体重的效果(图1)；通过缺少甘露糖受体的小鼠鉴定到bvPLA2的肥胖症抑制效果由甘露糖受体造成(图2)；通过H&E染色鉴定到PLA2由于减少脂滴积累而具有减轻肝脂肪变性和肾脏炎症的效果，并且通过每个组的小鼠的血清检查鉴定到PLA2具有减轻代谢功能障碍的效果(图3)；通过组织活检鉴定到PLA2通过抑制巨噬细胞浸润而具有改善肥胖症的效果，并且通过M1/M2巨噬细胞标志物分析鉴定到PLA2调节M1/M2巨噬细胞比例(图4)并调节脂肪形成因子表达(图5)，因此具有抑制或治疗肥胖症的效果；并且鉴定到PLA2与蜂毒的主要组分蜂毒肽相比显示出出色的肥胖症抑制效果(图6)，从而完成了本公开。
本公开的药物组合物可以作为单一剂型使用，或者可以通过进一步包括已知具有批准的肥胖症治疗效果的药物而制备成复合剂型。所述药物组合物可以使用可药用载体或赋形剂配制，并且可以被制备成单元剂型或包含在多剂容器中。
当在本文中使用时，术语“可药用载体”是指不抑制待注射的化合物的生物活性和特征并且不对生物体造成刺激的载体或稀释剂。可用于本公开的载体的种类没有特别限制，并且可以使用任何载体，只要它在本领域中常用并且在制药上可接受即可。所述载体的非限制性实例可以包括盐水溶液、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、白蛋白输注液、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。它们可以单独地或作为其两者或更多者的混合物使用。所述载体可以包括不天然存在的载体。
此外，如有必要，可以添加并使用其他常用添加剂例如抗氧化剂、缓冲剂和/或抑菌剂，并且可以进一步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂等，以配制成可注射剂型例如水性溶液、悬液或乳液、丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂等并使用。
此外，本公开的药物组合物可以含有药物有效量的PLA2。
当在本文中使用时，术语“药物有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理的利益/风险比治疗疾病的量，其中通常可以每天一次至几次给药0.001mg/kg至1000mg/kg的量，优选为0.05mg/kg至200mg/kg的量，更优选为0.1mg/kg至100mg/kg的量。然而，出于本公开的目的，用于某位患者的具体治疗有效量根据各种不同因素不同地使用，所述因素包括待实现的反应的类型和程度，具体的组合物包括是否根据情况使用另一种制剂，患者的年龄、体重、平时身体状况、性别和饮食，给药时间，给药途径，组合物的分泌速率，治疗持续时间，与所述特定组合物一起或同时使用的药物，以及医学领域中公知的类似因素。
本公开的药物组合物可以作为单独的治疗剂或与另一种治疗剂组合给药，并且可以与常规治疗剂顺序或同时给药。此外，可以进行单次或多次给药。重要的是给药在考虑到所有上述因素的情况下进行，使得可以以最小的量获得最大的效果而没有任何副作用，并且这种量可以由本领域技术人员容易地确定。
当在本文中使用时，术语“给药”是指通过任何适合的方法将本公开的药物组合物引入到患者中。本公开的组合物可以通过各种不同的口服或肠胃外给药途径给药，只要所述组合物可以达到靶组织即可。
对本公开的药物组合物的给药方式没有特别限制，并且可以遵照本领域中常用的方法。给药方式的非限制性实例可以是组合物的口服给药或肠胃外给药。根据本公开所述的药物组合物可以根据所需给药方式制备成各种不同的剂型。
本公开的组合物的给药频率没有特别限制，但是可以每天一次或分成几份药剂。
根据本公开的另一方面，提供了一种含有磷脂酶A2作为活性成分的用于预防和改善肥胖症的健康功能食品组合物。
根据本公开的又一方面，提供了一种含有磷脂酶A2作为活性成分的用于预防和改善肥胖症的饲料组合物。
当在本文中使用时，术语“磷脂酶A2”、“肥胖症”和“预防”如上所定义。
当在本文中使用时，术语“改善”是指通过给药含有PLA2作为活性成分的组合物来至少降低与待治疗的病症相关的参数例如症状的程度的任何行动。
当在本文中使用时，术语“健康功能食品”与特殊24-8保健用食品(FoSHU)同义，是指具有高的药用和医疗效果的食品，其除了具有提供营养的功能之外还有效地表现出生物调节功能，其中所述食品可以制备成各种不同形式，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、液体和丸剂，以在肥胖症的预防和改善中获得有用的效果。
本公开的食品组合物还可以含有食疗学上可接受的载体。
本公开的含有PLA2的组合物可以添加到的食品类型没有特别限制，其实例包括各种不同饮料、口香糖、茶、维生素复合物、保健食品等。所述食品组合物可以另外含有不干扰肥胖症的预防或改善的其他成分，对所述成分的类型没有特别限制。
例如，所述食品组合物与普通食品一样，可能含有各种草药提取物、食疗学上可接受的食品增补添加剂、天然糖类等作为附加成分。
添加所述食品增补添加剂是为了制造健康功能食品的相应剂型，并且可以由本领域技术人员适当地选择。例如，所述食品增补添加剂的实例可以包括几种类型的营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂例如合成调味剂和天然调味剂、着色剂、填充剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、用于碳酸饮料的碳酸化剂等，但所述食品增补添加剂的类型不限于所述实例。
包含在所述食品中的提取物的含量可以是但不特别限于相对于所述食品组合物的总重量0.01wt％至100wt％，更优选为1wt％至80wt％。
当所述食品是饮料时，所述提取物可以以相对于100mL饮料1g至30g、优选地3g至20g的量被包含。所述组合物还可以含有在食品组合物中常用于增强风味、口味、视觉外观等的其他成分。例如，所述组合物可以含有维生素A、C、D、E、B1、B2、B6和B12、烟酸、生物素、叶酸、泛酸等。所述组合物还可以含有食品添加剂，例如矿物质如锌(Zn)、铁(Fe)、钙(Ca)、铬(Cr)、镁(Mg)、锰(Mn)和铜(Cu)。所述组合物还可以含有氨基酸，例如赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸和缬氨酸。所述组合物还可以含有防腐剂(山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸、脱氢乙酸钠等)、消毒剂(漂白粉和高级漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)等)、着色剂(焦油染料等)、成色剂(亚硝酸钠等)、漂白剂(亚硫酸钠)、调味剂(MSG、谷氨酸钠等)、甜味剂(甘素、环拉酸盐、糖精、钠等)、风味剂(香兰素、内酯等)、发泡剂(明矾、D-酒石酸氢钾等)、强化剂、乳化剂、增粘剂(增稠剂)、包衣剂、胶基、消泡剂、溶剂、改性剂等。所述添加剂可以根据食品类型来选择，并且可以以适合的量使用。
本公开的健康功能食品可以通过本领域中常用的方法制造，并且可以通过添加原材料和本领域中通常添加的成分来制造。与常用药物不同，本公开的健康功能食品可以使用食品作为原材料来制备，因此具有避免可能由于药物的长期给药而出现的副作用和具有出色的便携性的优点。
根据本公开的又一方面，提供了一种预防或治疗肥胖症的方法，所述方法包括向受试者给药本公开的含有磷脂酶A2作为活性成分的组合物。
当在本文中使用时，术语“受试者”可以是指肥胖或可能变得肥胖的任何动物，包括人类。所述动物不仅可以是人类，而且可以是需要治疗与人类相似的症状的哺乳动物例如奶牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗或猫，但不限于此。
具体来说，本公开的预防或治疗方法可以包括向肥胖或可能变得肥胖的受试者给药药物有效量的所述组合物。
当在本文中使用时，术语“给药”是指通过任何适合的方法将本公开的药物组合物引入到患者中。本公开的组合物可以通过各种不同的口服或肠胃外给药途径给药，只要所述组合物可以到达靶组织即可。
根据本公开的又一方面，提供了本公开的组合物用于预防或治疗肥胖症的用途，所述组合物含有磷脂酶A2作为活性成分。
执行本发明的方式
在下文中，将参考示例性实施方式详细描述本公开的构造和效果。然而，这些示例性实施方式仅用于说明本公开，并且本公开的范围不受这些实施例限制。
试验例1：通过bvPLA2增加抗炎性巨噬细胞
蜂毒来源的磷脂酶A2(bvPLA2，意蜂(Apis mellifera))、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、地塞米松(DEX)、胰岛素和油红O购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)。
试验例2：通过bvPLA2减轻炎性环境
3T3-L1前脂肪细胞购自Korea Cell Line Bank(KCLB,Seoul,Korea)，并在增补有10％小牛血清(BCS)的DMEM中生长，每两天或三天更换培养基。随后，将细胞接种在96孔板中，并将培养基更换为MDI(含有111μg/mL IBMX、2μM DEX和2μg/mL胰岛素的DMEM)以诱导脂肪细胞分化。每两天更换所述分化培养基，并在分化4天后，通过油红O染色分析完全分化的细胞。
试验例3：油红O染色
将分化的3T3-L1细胞用PBS清洗两次，并用4％聚甲醛缓冲液固定20分钟。将油红O(Sigma-Aldrich St.Louis,MO,USA)溶解在60％异丙醇中，然后通过在室温处理20分钟用于染色细胞。将细胞用蒸馏水清洗两次，然后在510nm处测量OD值。
试验例4：实验动物
雄性C57BL/6小鼠(5周龄；体重18–20g)和CD206-/-小鼠(B6.129P2-MRC1tm1Mnz/J)购自Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)。在驯化一周后，将小鼠用正常饮食(ND，10kcal％)或高脂饮食(HFD，60kcal％)饲养15周。随后，在第5周开始将小鼠用PBS或bvPLA2(0.5mg/kg)腹膜内注射并持续11周。
试验例5：调节性T细胞清除(Treg清除)
抗小鼠CD25抗体(克隆：PC61)获自美国典型培养物保藏中心(ATCC；Manassas,VA,USA)的杂交瘤产生，并将小鼠每3天用抗小鼠CD25抗体或大鼠IgG(Sigma-Aldrich)腹膜内注射共11周。
试验例6：定量实时PCR
使用easy-BLUE RNA提取试剂盒(iNtRON Biotechnology,Korea)从白色脂肪组织(WAT)样品分离总RNA，并使用Cyclescript反转录酶(Bioneer,Korea)合成cDNA。使用SensiFAST SYBR no-Rox试剂盒(Bioline,Korea)对所述合成的cDNA进行定量实时PCR(95℃ 15sec，55℃10sec，72℃10sec)，并且每个反应进行一式三份。用于实验的引物序列如下：
GAPDH：
正向，5′-CCCAGAAGACTGTGGATGG-3′
反向，5′-CACATTGGGGGTAGGAACAC-3′
TNF-α：
正向，5′-TTCTGTCTACTGAACTTCGGGGTGATCGGTCC-3′
反向，5′-GTATGAGATAGCAAATCGGCTGACGGTGTGGG-3′
IL-1β：
正向，5′-GGACAGAATATCAACCAACAAGTGATA-3′
反向，5′-GTGTGCCGTCTTTCATTACACAG-3′
IL-12a：
正向，5′-GCTCTAGACCCTGTGCCTTG-3′
反向，5′-GAAGGCTTACCTGCA TCAGC-3′
IL-4：
正向，5′-ACGAAGAACACCACAGAG-3′
反向，5′-TGATGTGGACTTGGACTC-3′
CD206：
正向，5′-AGTGGCAGGTGGCTTATG-3′
反向，5′-GGTTCAGGAGTTGTTGTG-3′
Ym1：
正向，5′-CATTCAGTCAGTTATCAGATTCC-3′
反向，5′-AGTGAGTAGCAGCCTTGG-3′
PPARγ：
正向，5′-GAAGGCTGAAGTCACCAAGC-3′
反向，5′-TCAGCCTTGCCAGAGTTTTT-3′
C/EBPα：
正向，5′-TTACAACAGGCCAGGTTTCC-3′
反向，5′-CTCTGGGATGGATCGATTGT-3′
UCP-1：
正向，5′-TCTCAGCCGGCTTAATGACT-3′
反向，5′-GCTGGGTGTATGTGCCTTTT-3′
试验例7：H&E染色
将肝脏和肾脏组织在4％聚甲醛中固定过夜，脱水，包埋在石蜡中并切片成4μm厚度。将所述切片用二甲苯脱石蜡，然后再次用100％、90％、80％和70％乙醇水化。将所述水化切片用自来水清洗，并用苏木精溶液染色5分钟。随后，将染色的切片浸泡在1％酸性酒精中，然后在曙红溶液中再次染色3分钟。随后，为了装片，将所述染色的切片用70％、80％、90％或100％乙醇脱水，以除去二甲苯。
试验例8：统计分析
试验结果被表示为平均值和标准误差，并使用Prism 5软件通过单因素方差分析和Newman-Keuls检验来分析统计显著性。
实施例1：bvPLA2降低脂肪组织重量和体重的效果
bvPLA2的肥胖症改善效果，通过患有HFD诱导的肥胖症的小鼠的脂肪组织重量和体重的变化来评估。
更具体来说，将C57BL/6小鼠用ND或HFD饲养15周。在喂食ND或HFD 4周后，在第5周开始将小鼠用PLA2或PBS注射(图1A)。随后，根据bvPLA2的注射或未注射测量脂肪组织和身体重量。
结果如图1中所示，HFD组的体重高于ND组，并且HFD+PLA2组与没有给药PLA2的HFD组相比显示出体重的显著下降(图1B和1C)。然而，在所有组中均未观察到摄食量变化(图1D)。此外，附睾WAT和腹股沟WAT重量在HFD组中显著增加，但在HFD+PLA2组中大大减小(图1E和1F)。
这些结果证实了bvPLA2的给药显著降低体重和脂肪组织重量而不影响摄食量，表明bvPLA2具有肥胖症改善效果。
实施例2：bvPLA2对CD206缺陷和调节性T细胞缺陷小鼠的体重和脂肪组织重量的影响
为了调查bvPLA2的免疫调节效果，使用了缺少甘露糖受体的CD206缺陷(CD206-/-)小鼠。
更具体来说，通过与上述实验时间表(图1A)相同的方法测量CD206-/-小鼠的体重和脂肪组织重量。
结果如图2中所示，在HFD与HFD+PLA2组之间没有体重和脂肪组织重量的显著变化(图2A至2D)。
为了调查bvPLA2与调节性T细胞之间的相关性，通过在小鼠中每3天注射抗小鼠CD25抗体(克隆PC61)进行调节性T细胞清除。使用大鼠IgG作为对照。
结果如图2中所示，与仅仅IgG肥胖症诱导小鼠组相比，在IgG+PLA2诱导肥胖症小鼠组中体重显著降低。与PC61治疗组相比，在PC61+PLA2组中体重也显著降低(图2E)。
这些结果证实了PLA2通过甘露糖受体显示出肥胖症抑制效果，但在IgG+PLA2与PC61+PLA2组之间没有差异，表明PLA2的肥胖症抑制效果不与PC61介导的调节性T细胞相关。
实施例3：bvPLA2的肝毒性/肾毒性降低效果
实施例3-1：bvPLA2改善肝脂肪变性和肾损伤的效果
为了调查PLA2是否减轻HFD诱导的肝脂肪变性和肾脏炎症，对来自于小鼠的肝脏和肾脏组织进行H&E染色。
结果如图3A至3D中所示，与ND组相比，在HFD组中观察到由于脂滴积累和肝肿大造成的肝脏尺寸和重量的增加。然而，在bvPLA2治疗的HFD组中这种增加减弱，并且在ND+PLA2组中没有观察到影响。
接下来，对指示由肾损伤引起的糖尿病性肾病的早期指标的肾小球直径进行了研究。
结果如图3E和3F中所示，在HFD组中观察到由脂质积累引起的肾脏肥大，但在ND、ND+PLA2和HFD+PLA2组中没有观察到肾脏肥大(肾小球直径增加)(图3E和3F)。
这些结果证实了bvPLA2通过减少脂滴积累而减轻肝脂肪变性和肾损伤。
实施例3-2：bvPLA2的代谢功能障碍减轻效果
研究了bvPLA2对肝脏和肾脏功能的影响。
更具体来说，测量的每个组的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、氨基转移酶(AST)、血尿素氮(BUN)和肌酸(Crea)的血清水平。
结果如图3G中所示，与ND组相比，在HFD给药组中AST、ALT和Crea水平提高。然而，在bvPLA2治疗的HFD组中，所述提高的AST、ALT和Crea水平被降低。
为了调查bvPLA2对代谢综合征的影响，分析了每个组的甘油三酯(TG)、葡萄糖(GLU)、高密度脂蛋白胆甾醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平。
结果如图3H中所示，与ND组相比，在HFD组中TG、GLU、HDL-C和LDL-C水平明显更高。然而，在HFD+PLA2组中所述提高的水平被显著降低。
此外，分析了每个组的血浆胰岛素和瘦蛋白水平。
结果如图3I中所示，与ND组相比，在HFD组中血浆胰岛素和瘦蛋白水平提高，并且在HFD+PLA2组中，所述提高的水平被显著降低(图3I)。
这些结果证实bvPLA2减轻HFD诱导的代谢功能障碍。
实施例4：bvPLA2抑制脂肪组织中巨噬细胞浸润的效果
由于肥胖症的特征在于AT28中由死亡脂肪组织周围的促炎性巨噬细胞形成的冠状结构(CLS)的定位，因此进行了H&E组织学检查以调查bvPLA2是否抑制WAT中的巨噬细胞浸润。
结果如图4中所示，ND组在WAT中显示出很少的浸润的促炎性巨噬细胞，但HFD组显示出CLS形成的显著增加。然而，bvPLA2治疗的HFD+PLA2组显示出AT中减少的巨噬细胞浸润和CLS形成。
这些结果证实了bvPLA2通过抑制导致肥胖症的促炎性巨噬细胞的浸润而具有肥胖症改善效果。
实施例5：bvPLA2调节M1或M2表型标志物和脂肪形成因子的效果
巨噬细胞表型的变化通过定量实时PCR分析来分析。
更具体来说，测量了TNF-α、IL-1β和IL-12a的表达以调查bvPLA2对M1相关标志物的影响。
结果如图5A中所示，与ND组相比，HFD组中TNF-α、IL-1β和IL-12a表达显著提高，但在HFD+PLA2组中，提高的TNF-α、IL-1β和IL-12a表达被抑制到与ND组中相近的水平(图5A)。
此外，测量了M2相关标志物IL-4、CD206和Ym1的表达。
结果如图5B中所示，与NF组相比，在HFD组中IL-4和CD206表达降低，但在HFD-PLA2组中所述降低的表达被显著提高(图5B)。
此外，测量了作为与脂质积累和脂肪生成相关的标志物的PPARγ、C/EBPα和UCP-1的表达。
结果如图5C中所示，与ND组相比，在HFD组中PPARγ和C/EBPα表达提高，但在HFD+PLA2组中这种提高被抑制。然而，与ND组相比，HFD组中UCP-1的表达被显著降低，但在HFD+PLA2组中显著提高。
这些结果证实，HFD条件增加M1相关的标志物并减少M2相关的标志物，并且也改变脂肪生成相关标志物的表达，但bvPLA2抑制此类改变，导致显著的改善。
实施例6：与蜂毒中的蜂毒肽的比较
为了调查蜂毒组分中具有出色肥胖症抑制效果的组分，将蜂毒中最丰富的蜂毒肽与bvPLA2这种源自于蜂毒的PLA2进行比较。
更具体来说，将ND和HFD组的小鼠用各为0.5mg/kg的PBS、蜂毒肽和bvPLA2腹膜内给药16周，然后每天比较体重变化。
结果如图6中所示，与没有给药蜂毒肽的对照组相比，蜂毒肽给药HFD组事实上显示出体重的增加，但与对照组相比PLA2给药的HFD组显示出体重降低。
这些记过证实蜂毒的主要组分蜂毒肽没有肥胖症抑制效果，并且PLA2组分具有肥胖症抑制效果。
尽管本公开已参考特定说明性实施方式进行了描述，但本公开所属领域的技术人员可以理解，本公开可以以其他具体形式体现，而不背离本公开的技术精神或本质特征。因此，上述实施例应该被解释为示例而不是限制本公开。本公开的范围不由上面阐述的详细描述定义，而是由本公开随附的权利要求书定义，并且还应该理解，源自于权利要求书及其等同物的定义和范围的所有变化和修改，均落于本公开的范围之内。
<110> 庆熙大学校产学协力团（University-Industry Cooperation Group of KyungHee University）
<120> 包含磷脂酶A2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的组合物
<130> AJ3768PT2101
<150> KR 10-2019-0053866
<151> 2019-05-08
<160> 20
<170> KoPatentIn 3.0
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cccagaagac tgtggatgg 19
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Claims (12)

1.一种用于预防或治疗肥胖症的药物组合物，所述组合物包含磷脂酶A2作为活性成分。
2.权利要求1所述的组合物，其中磷脂酶A2对肥胖症的预防或治疗通过抑制促炎性巨噬细胞的浸润来实现。
3.权利要求1所述的组合物，其中磷脂酶A2对肥胖症的预防或治疗通过减少M1巨噬细胞或增加M2巨噬细胞来实现。
4.权利要求1所述的组合物，其中磷脂酶A2对肥胖症的预防或治疗通过减轻肝脂肪变性或肾损伤来实现。
5.权利要求1所述的组合物，其中磷脂酶A2对肥胖症的预防或治疗通过减轻代谢功能障碍来实现。
6.权利要求1所述的组合物，其还包含可药用载体。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述磷脂酶A2源自于蜂毒或通过遗传重组来生产。
8.权利要求13所述的组合物，其中所述蜂毒源自于意蜂(Apis mellifera)。
9.一种用于预防或改善肥胖症的健康功能食品组合物，所述组合物包含磷脂酶A2作为活性成分。
10.一种用于预防或改善肥胖症的饲料组合物，所述组合物包含磷脂酶A2作为活性成分。
11.一种预防或治疗肥胖症的方法，所述方法包括向受试者给药包含磷脂酶A2作为活性成分的组合物。
12.包含磷脂酶A2作为活性成分的组合物的用途，其用于预防或治疗肥胖症。
CN202080049532.8A 2019-05-08 2020-05-08 包含磷脂酶a2作为活性成分的用于预防或治疗肥胖症的组合物 Pending CN114126641A (zh)

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