CN114053259A - 包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯的皮肤瘙痒或刺激缓解用组合物 - Google Patents

包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯的皮肤瘙痒或刺激缓解用组合物 Download PDF

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Abstract

一种包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯的皮肤瘙痒或刺激缓解用组合物。本说明书公开了包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物作为有效成分的皮肤瘙痒或刺激缓解用组合物以及通过将所述组合物投入到需要缓解皮肤瘙痒或刺激的个体中来缓解皮肤瘙痒或皮肤刺激的方法。通过本说明书公开的组合物无副作用的同时，抑制电压门控钠通道NaV1.7(voltage‑gated sodium channel Nav1.7)，从而缓解皮肤瘙痒或皮肤刺激的效果优异。

Description

包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯的皮肤瘙痒或刺激缓解用组 合物
技术领域
本公开涉及一种缓解皮肤瘙痒或刺激的组合物。
背景技术
瘙痒作为皮肤疾病的主要症状，可以说是诱导想要抓挠的心的感觉，是对有害刺激的回避反应，除了皮肤疾病之外，也可能因全身疾病或精神疾病而引发。
中枢和末梢的介质均对瘙痒症起到重要的作用，促炎性(pro-inflammatory)介质在皮疹之类炎症性皮肤疾病中诱发瘙痒症，这些介质的大部分可能引发炎症的其他先兆，即疼痛、血管扩张导致的红斑、血管渗透性增加等。另外，通过由与组胺不同的肥大细胞(Mast cell)分泌的因子或前列腺素的活动增加而可能诱发瘙痒。此外，也可以由胆汁酸、蛋白分解酶、细胞因子、神经肽和氯喹、类鸦片之类化合物通过分布在末梢神经的各受体传达瘙痒信号。虽然针对这些各种目标使用了抗瘙痒剂，但是药物存在局限性，局部的炉甘石洗液的瘙痒缓解功效弱，类固醇虽然减少炎症而缓解瘙痒，但长期使用困难。据悉，在钙调磷酸酶抑制剂的情况下，会暂时诱发疼痛，并增加恶性肿瘤的危险性。薄荷醇、辣椒素洗液可以使分布在各神经的离子通道(TRPM8、TRPV1等)激活并起作用而有助于缓解瘙痒，但存在刺激很大的缺点。抗组胺剂对由组胺引发的皮疹之类瘙痒症有局限性。(变态反应和临床免疫学杂志2018；142:1375-90瘙痒的病因及(新型)治疗方法。)
另一方面，利多卡因(lidocaine)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)等局部麻醉剂类也减少了传达神经信号的神经膜的钠离子通过，防止刺激、瘙痒信号传达，从而用于瘙痒缓解以及疼痛缓解。
如此，在感知刺激的主要末梢组织即皮肤和皮肤神经中分布着各种刺激、疼痛以及瘙痒诱发介质的受体，这种受体所接收的各个刺激从神经系统以电信号形式传达到中枢神经系统，起到这种作用的离子通道被认为是电压门控钠通道(voltage-gated sonachannel)。尤其，最近在论文中报告了所述电压门控钠通道与瘙痒的关联性。(Cell 157，1393–1404，June 5，2014，一种用于缓解疼痛和瘙痒的Nav1.7通道电压传感器的单克隆抗体；PAIN 155(2014)1702–1707,Nav1.7基因突变引起的阵发性瘙痒；国际分子科学杂志,2019,20,6058,3'-O-甲基异丁醇抑制电压门控钠通道Nav1.7对组胺依赖性瘙痒小鼠模型中的止痒作用)。另外，用作瘙痒缓解剂的局部麻醉剂利多卡因、普莫卡因等是传统的非选择性钠通道阻滞剂(sodium channel blocker)。
(非专利文献1)变态反应临床免疫学杂志2018；142:1375-90，瘙痒的病因及(新型)治疗方法。
(非专利文献2)Cell 157，1393–1404，June 5，2014，一种用于缓解疼痛和瘙痒的NaV1.7通道电压传感器的单克隆抗体。
(非专利文献2)PAIN 155(2014)1702–1707，Nav1.7基因突变引起的阵发性瘙痒。
(非专利文献2)国际分子科学杂志2019,20,6058,3′-O-甲基异丁醇抑制电压门控钠通道Nav1.7对组胺依赖性瘙痒小鼠模型中的止痒作用。
发明内容
在一方面，本公开的目的在于提供一种皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解效果优异的组合物。
在一方面，本公开的目的在于提供一种用于制备皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解用组合物的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的用途。
在一方面，本公开提供一种用于制备皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解用组合物的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的用途。
在例示性的一实现例中，可以是，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯由下述化学式1表示。
[化学式1]
Figure BDA0003193367400000031
在例示性的一实现例中，可以是，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的给药量为0.37至37mg/kg/日。
在例示性的一实现例中，可以是，所述组合物抑制电压门控钠通道NaV1.7(voltage-gated sodium channel Nav1.7)。
在例示性的一实现例中，可以是，所述皮肤瘙痒或皮肤刺激是由化学物质引起的。
在例示性的一实现例中，所述化学物质可以是藜芦碱(veratrum alkaloid)，所述藜芦碱可以是藜芦定(veratridine)。
在例示性的一实现例中，可以是，所述组合物为皮肤外用剂组合物。
在例示性的一实现例中，可以是，所述组合物为食品、化妆料或药学组合物。
在一方面，根据本公开的包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的组合物无副作用的同时皮肤瘙痒缓解效果显著。
在另一方面，根据本公开的包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的组合物无副作用的同时皮肤刺激缓解效果显著。
在另一方面，根据本公开的包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的组合物能够抑制电压门控钠通道NaV1.7(voltage-gated sodiumchannel Nav1.7)。
附图说明
图1是示出基于麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯处理的电压门控钠通道NaV1.7(voltage-gated sodium channel Nav1.7)抑制率的图表。
图2是示出基于麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯处理的瘙痒缓解效果的图表(对应标本t-黑色**p<0.1，***p<0.01)。
具体实施方式
以下，详细说明本公开。
在一方面，本公开提供一种包含麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的皮肤瘙痒或刺激缓解用组合物。
在一方面，本公开提供一种用于制备皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解用组合物的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的用途。
在一实现例中，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯为由下述化学式1表示的(5-甲基-2-丙烷-2-基苯基)(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯酸。
[化学式1]
Figure BDA0003193367400000041
在本说明书中，“立体异构体”包含光学异构体(optical isomers)，例如，本质上纯的对映异构体(essentially pure enantiomers)，本质上纯的非对映异构体(essentially pure diastereomers)或它们的混合物。
在本说明书中，“本质上纯(essentially pure)”意指，例如当与对映异构体或非对映异构体关联使用时，可以以对映异构体或非对映异构体为例的具体化合物存在约90％以上，优选地约95％以上，更优选地约97％以上或约98％以上，更加优选地约99％以上，进一步更加优选地约99.5％以上(w/w)。
在本说明书中，“盐”意指医药、化妆品以及食品上可接受的且具有母体化合物(parent compound)的优选活性的根据本发明的一方面的盐。所述盐可以包含(1)由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等之类无机酸形成；或由乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸之类有机酸形成的酸加成盐(acid addition salt)；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被置换时形成的盐。另外，所述盐可以是药学上可接受的盐。
在本说明书中，“药学上可接受”意指以下可以得到政府或相当于政府的管制机构的认可或批准，或者被列入药典或被认知为其他一般药典：当以通常的医药服用量(medicinal dosage)利用时，避免显著的毒性效果，从而能够用于动物，更具体地用于人。
在本说明书中，“水合物(hydrate)”意指结合有水的化合物，并且是一个包含在水和化合物之间的不具有化学结合力的包合物的广义概念。
在本说明书中，“溶剂合物”意指在溶质的分子或离子与溶剂的分子或离子之间形成的高次化合物。
在本说明书中，“有效成分”意指能够单独示出所目标的活性或者与其本身没有活性的载体一起示出活性的成分。
在一实现例中，可以是，相对于组合物的总重量，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的含量为0.001重量％至20重量％。当所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的含量为小于0.001重量％时，缓解皮肤瘙痒或刺激的效果降低，当超过20重量％时，剂型稳定性降低。具体地，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的含量为0.001重量％以上、0.002重量％以上、0.003重量％以上、0.004重量％以上、0.005重量％以上、0.01重量％以上、0.02重量％以上、0.03重量％以上、0.04重量％以上、0.05重量％以上、0.06重量％以上、0.07重量％以上、0.1重量％以上、0.2重量％以上、0.3重量％以上、0.4重量％以上、0.5重量％以上、0.6重量％以上、0.7重量％以上、1重量％以上、1.5重量％以上、2重量％以上、2.5重量％以上、3重量％以上、3.5重量％以上、4重量％以上、4.5重量％以上或5重量％以上的同时，20重量％以下、19.9重量％以下、19.8重量％以下、19.7重量％以下、19.6重量％以下、19.5重量％以下、19.4重量％以下、19.3重量％以下、19.2重量％以下、19.1重量％以下、19重量％以下、18.8重量％以下、18.6重量％以下、18.4重量％以下、18.2重量％以下、18重量％以下、17.8重量％以下、17.6重量％以下、17.4重量％以下、17.2重量％以下、17重量％以下、16.8重量％以下、16.6重量％以下、16.4重量％以下、16.2重量％以下、16重量％以下、15.5重量％以下、15重量％以下、14.5重量％以下、14重量％以下、13.5重量％以下、13重量％以下、12.5重量％以下、12重量％以下、11.5重量％以下、11重量％以下、10.5重量％以下或10重量％以下。
在一实现例中，基于所述组合物的投入的所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物可以以0.37至37mg/kg/日的给药量投入。当所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的给药量小于0.37mg/kg/日时，皮肤瘙痒或刺激缓解效果降低，当超过37mg/kg/日时，能够刺激皮肤。具体地，基于所述组合物的投入的所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的给药量可以是0.37mg/kg/日以上、0.38mg/kg/日以上、0.39mg/kg/日以上、0.4mg/kg/日以上、0.41mg/kg/日以上、0.42mg/kg/日以上、0.43mg/kg/日以上、0.44mg/kg/日以上、0.45mg/kg/日以上、0.5mg/kg/日以上、0.55mg/kg/日以上、0.6mg/kg/日以上、0.65mg/kg/日以上、0.7mg/kg/日以上、0.8mg/kg/日以上、0.9mg/kg/日以上、1mg/kg/日以上、1.1mg/kg/日以上、1.2mg/kg/日以上、1.3mg/kg/日以上、1.5mg/kg/日以上、1.7mg/kg/日以上、2mg/kg/日以上、3mg/kg/日以上、4mg/kg/日以上、5mg/kg/日以上、6mg/kg/日以上、7mg/kg/日以上、8mg/kg/日以上、9mg/kg/日以上、10mg/kg/日以上、11mg/kg/日以上、12mg/kg/日以上、13mg/kg/日以上、14mg/kg/日以上或15mg/kg/日以上的同时，37mg/kg/日以下、36.5mg/kg/日以下、36mg/kg/日以下、35.5mg/kg/日以下、35mg/kg/日以下、34.5mg/kg/日以下、34mg/kg/日以下、33.5mg/kg/日以下、33mg/kg/日以下、32.5mg/kg/日以下、32mg/kg/日以下、31.5mg/kg/日以下、31mg/kg/日以下、30.5mg/kg/日以下、30mg/kg/日以下、29.5mg/kg/日以下、29mg/kg/日以下、28.5mg/kg/日以下、28mg/kg/日以下、27.5mg/kg/日以下、27mg/kg/日以下、26.5mg/kg/日以下、26mg/kg/日以下、25.5mg/kg/日以下、25mg/kg/日以下、24.5mg/kg/日以下、24mg/kg/日以下、23.5mg/kg/日以下或23mg/kg/日以下。
在一实现例中，所述有效成分可以抑制电压门控钠通道NaV1.7(volt age-gatedsodium channel Nav1.7)。
在一实现例中，所述皮肤瘙痒或刺激可能是由于化学物质引起的。例如，所述化学物质可以是化学物质可以是藜芦碱(veratrum alkaloid)，所述藜芦碱优选为藜芦定(veratridine)。
在一实现例中，所述组合物的给药途径不受限制，但优选地可以为经皮或者皮肤外用。
在一实现例中，所述组合物可以是化妆料组合物。所述化妆料组合物可以具有例如，柔软化妆水、收敛化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、眼霜、眼部精华、精华液、清洁霜、洁面乳、泡沫洗面奶、卸妆水、面膜、粉饼、身体乳、润肤霜、身体精华、沐浴乳、染发剂、洗发水、护发素、整发剂、养发剂、软膏、凝胶、面霜、贴剂、喷雾剂、粉末剂、以及皮肤粘合型等剂型，但不限于此。
另外，在各个剂型中，对于除了上述的必需成分之外的其它成分，本领域技术人员可以根据其它外用剂的种类或使用目的而无困难地合理选定并进行调配。
所述化妆料组合物可以以适合于局部适用的所有剂型提供。例如，可以以溶液、水相中分散油相而获得的乳液、油相中分散水相而获得的溶液、混悬液、固体、凝胶、粉末、糊剂、微针、泡沫(foam)或气溶胶组合物的剂型提供。这种剂型的组合物可以通过本技术领域的常规方法来制得。
在根据本说明书的化妆料组合物中，可以附加包含除了本说明书的化合物以外的功能性添加物以及包含在常规化妆料组合物中的成分。所述功能性添加物可以包含选自由水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多糖、鞘脂以及海藻提取物组成的组中的成分。根据本说明书的化妆料组合物在不损害主功效的范围内可以优选地包含能够对主功效产生协同效应的其它成分。另外，根据本说明书的化妆料组合物可以进一步包含保湿剂、润滑剂、表面活性剂、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、有机以及无机颜料、香料、冷感剂或止汗剂。本领域技术人员可以在不损坏本说明书的目的以及效果的范围内容易地选定所述成分的调配量，可以是，以组合物总重量为基准，其调配量为0.001重量％至10重量％，具体为0.01重量％至3重量％。
在一实现例中，所述组合物可以是食品组合物。所述食品组合物的剂型不受特别限制，但可以配制成例如片剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、饮品剂之类液体制剂、焦糖、凝胶、棒、袋装茶等。对于各剂型的食品组合物，除了有效成分之外的通常使用的成分，本领域技术人员可以根据剂型或使用目的无困难地合理选定并进行调配，当与其它原料同时适用时，可能产生协同效应。
根据一实现例的食品组合物可以包含各种营养剂、维生素、矿物(电解质)、合成风味剂以及天然风味剂等风味剂、着色剂以及增进剂(芝士、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂，甘油、醇类、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。另外，根据一实现例的食品组合物可以包含天然果汁以及用于制备果汁饮料和蔬菜饮料的果肉。这种成分可以单独或者组合使用。虽然这种添加剂的比率不是很重要，但一般来说，根据一实现例的组合物在每100重量份中包含0重量份至约50重量份的范围。
在一实现例中，所述组合物可以是药学组合物。所述药学组合物可以以口服、非口服、直肠、局部、经皮、静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下等方式给药。用于口服给药的剂型可以是片剂、丸剂、软胶囊以及硬胶囊、颗粒剂、栓剂、细粒剂、液体制剂、乳浊剂或微丸剂，但不限于此。用于非口服给药的剂型可以是溶液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶、注射剂、点滴剂、佐剂、贴剂或喷雾剂，但不限于此。所述剂型可以根据本技术领域的常规方法容易地制成，并且可以附加地包含表面活性剂、赋形剂、水合剂、乳化促进剂、悬浮剂、用于渗透压调节的盐或缓冲剂、着色剂、香辛料、稳定剂、防腐剂、保存剂或其它常用的辅助剂。
在另一方面，本公开提供包括向需要缓解皮肤瘙痒或皮肤刺激的个体中投入包含有效量的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的组合物的步骤的皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解方法。在一观点上，所述方法的投入可以按照本说明书中记载的投入方法以及投入剂量来执行。
在另一方面，本公开提供用于制备皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解用组合物的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的用途。
在又另一方面，本公开提供麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解用途。
以下，将通过实施例等更详细地说明本发明。这些实施例仅仅是用于例示本发明，对于本技术领域中具有通常知识的人来说显而易见的是，本发明的范围不应被解释为受这些实施例的限制。
[实施例1]麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯
从COSMANN公司(位于韩国京畿道华城市)获得CAS编号504394-57-4的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯。
[实验例1]评估电压门控钠通道NaV1.7的抑制效果
为了按照如下那样评估麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯的电压门控钠通道NaV1.7(voltage-gated sodium channel Nav1.7)抑制效果，利用了人Nav1.7–HEK293细胞系(密理博(Millipore)公司)。人Nav1.7–HEK293细胞系是在HEK293(人胚胎肾细胞293；humanembryonic kidney 293)细胞中将人Nav1.7基因转染而稳定化的细胞系。实验前一天，将人Nav1.7-HEK293细胞在96孔板中以8x104细胞数/孔分装后，在37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。培养时的培养基使用了含10％的牛血清(Fetal bovine serum，FBS)的DMEM/F12培养基，并添加了遗传霉素(Geneticin，
Figure BDA0003193367400000091
赛默飞世尔科技(Thermo FisherScientific)公司)以保持稳定的细胞。
24小时之后，使用20mM HEPES Hanks平衡盐溶液(Hanks’Balanced Saltsolution；HBSS)缓冲液(以下，反应缓冲液，
Figure BDA0003193367400000092
赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific)公司)清洗1次96孔板后，将膜电位荧光染料(
Figure BDA0003193367400000093
membranepotential fluorescence dye，美国分子仪器(Molecular Devices)公司)添加到人Nav1.7-HEK293细胞中。在37℃、5％CO2培养箱中反应40分钟后，在人Nav1.7-HEK293细胞上处理实施例1的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯。反应10分钟之后，利用荧光读板机即FlexStation3(美国分子仪器(Molecular Device)公司)对每孔测定55秒内处理刺激原因30microM藜芦定(veratridine)时变化的膜电位变化。
分别求出经过实施例1、反应缓冲液、藜芦定处理后，测定55秒内荧光(fluorescence)的变化而获得的值的初始值与最大值之差。将在藜芦定处理中仅处理反应缓冲液时的值的差与在实施例1处理中仅处理反应缓冲液时的值进行比较并求出抑制率。与其相同的方法求出用作局部麻醉剂的同时瘙痒缓解剂的利多卡因(lidocaine，希格玛(Sigma)公司)的抑制率之后，与实施例1进行比较，其结果在下述表1以及图1中示出。
[表1]
实施例1 利多卡因
IC50(μM) 3.1 28.7
其结果，可以确认实施例1的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯以浓度依赖性的方式抑制电压门控钠通道NaV1.7而能够缓解皮肤瘙痒和皮肤刺激。另外，可以确认与相同浓度的利多卡因相比，实施例1的电压门控钠通道NaV1.7抑制效果优异。
[实验例2]膜片钳评估(基于Nav1.7人钠离子通道细胞的全自动膜片钳分析)
使用基于Nav1.7人钠离子通道细胞的全自动膜片钳分析(Nav1.7Human SodiumIon Channel Cell Based Automated Patch Clamp Assay)(欧陆集团(Eurofins)，CYL8011QP2)执行膜片钳评估。在控制步骤中，将超过200pA的电流振幅进行了分析。电流的振幅是将进入-10mV(即，电流的峰值)步骤时峰值内部电流和步骤末端上残留的电流之差进行测定并计算。电流在空白对照(vehicle control)条件下被评估后，适用各化学物5分钟后被评估。
钠通道a)在-120mV中以停用或闭合状态，c)在0mV中以非激活状态，b)在非激活的临时开放状态存在。在0mV中通过测定1～2ms内的钠电流来测定开放通道抑制(脉冲1)。为了使钠通道完全激活并促进药物的非激活状态依赖性结合，将通道从开放状态(0mV)保持更长，在10ms内再次阶段性地回到-120mV而在非激活状态下恢复为停用或闭合状态。而且，为了测定可以打开的钠通道，在50ms内阶段性地进入0mV，评估非激活状态的抑制(脉冲2)。各浓度化合物适用了5分钟，其结果在下述表2中示出。
[表2]
Figure BDA0003193367400000111
由所述表2的结果能够确认，实施例1根据浓度，在脉冲1和脉冲2中全部显示抑制效果。
[实验例3]瘙痒缓解临床功效评估
以平时皮肤干燥、过敏性皮肤炎、敏感性皮肤等原因长期感觉到瘙痒的受试者为对象进行了瘙痒缓解功效评估。当瘙痒发生30分钟以上时，涂上含有0.5％浓度的实施例1的乳液，利用以涂布前和涂布后的瘙痒程度为评分标准的数字评定量表(NumericalRating Scale)进行评估。当以瘙痒程度从0(无瘙痒)到10(可想象的最严重的瘙痒)为尺度，不同受试者发生瘙痒情况时，经过2分钟、10分钟、30分钟的评估，将其结果在图2(**p<0.01，***p<0.001)中示出。含有所述实施例1的乳液的组分如下述表3所示。
[表3]
成分 含量(重量％)
甘油硬脂酸酯柠檬酸酯 1.5
C12-15烷基苯甲酸酯、C12-15醇 7.5
辛基十二醇 3.0
鲸蜡硬脂醇 1.0
实施例1 0.5
氨丁三醇 0.1
卡波姆 0.15
乙基己基甘油 0.05
甘油辛酸酯 0.1
己二醇 0.9
净化水 余量
合计 100.0
如图2所示，将含有实施例1的乳液的涂布前和涂布后的同一时间进行成对比较，可知在所有时间都显著地抑制瘙痒。
[剂型例1]化妆水
按照下述表4中记载的组分，通过常规的方法制备化妆水。
[表4]
成分 含量(重量％)
麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯 0.1
甘油 3.0
丁二醇 2.0
丙二醇 2.0
羧乙烯基聚合物 0.1
PEG 12任烷基酚聚乙二醇醚 0.2
聚山梨酯80 0.4
乙醇 10.0
pH调节剂 0.1
防腐剂、色素、香料 0.1
净化水 余量
合计 100
[剂型例2]面霜
按照下述表5中记载的组分，通过常规的方法制备面霜。
[表5]
成分 含量(重量％)
麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯 1
聚山梨酯80 1.5
山梨坦倍半油酸酯 0.5
PEG 60氢化蓖麻油 2.0
液体石蜡 10.0
角鲨烷 5.0
辛酸/癸酸甘油三酯 5.0
甘油 5
丁二醇 3.0
丙二醇 3.0
pH调节剂 0.2
防腐剂、色素、香料 0.1
净化水 余量
合计 100
[剂型例3]乳液
按照下述表6中记载的组分，通过常规的方法制备乳液。
[表6]
成分 含量(重量％)
甘油硬脂酸酯柠檬酸酯 1.5
C12-15烷基苯甲酸酯、C12-15醇 7.5
辛基十二醇 3.0
鲸蜡硬脂醇 1.0
麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯 0.5
氨丁三醇 0.1
卡波姆 0.15
乙基己基甘油 0.05
甘油辛酸酯 0.1
己二醇 0.9
净化水 余量
合计 100.0
[剂型例4]按摩霜
按照下述表7中记载的组分，通过常规的方法制备按摩霜。
[表7]
成分 含量(重量％)
麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯 0.5
蜜蜡 10.0
聚山梨酯80 1.5
PEG 60氢化蓖麻油 2.0
山梨坦倍半油酸酯 0.8
液体石蜡 40
角鲨烷 5.0
辛酸/癸酸甘油三酯 4.0
甘油 5.0
丁二醇 3.0
丙二醇 3.0
pH调节剂 0.2
防腐剂、色素、香料 0.1
净化水 余量
合计 100
[剂型例5]面膜
按照下述表8中记载的组分，通过常规的方法制备面膜。
[表8]
成分 含量(重量％)
麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯 1
聚乙烯醇 13.0
羧甲基纤维素钠 0.2
甘油 5.0
尿囊素 0.1
乙醇 6.0
PEG12任烷基酚聚乙二醇醚 0.3
聚山梨酯60 0.3
防腐剂、色素、香料 0.1
净化水 余量
合计 100
[剂型例6]凝胶
按照下述表9中记载的组分，通过常规的方法制备凝胶。
[表9]
成分 含量(重量％)
麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯 0.5
聚乙烯醇 13.0
羧甲基纤维素钠 0.2
甘油 5.0
尿囊素 0.1
乙醇 6.0
PEG12任烷基酚聚乙二醇醚 0.3
聚山梨酯60 0.3
防腐剂、色素、香料 0.1
净化水 余量
合计 100
[剂型例7]软膏
按照下述表10中记载的组分，通过常规的方法制备软膏。
[表10]
Figure BDA0003193367400000141
Figure BDA0003193367400000151
[剂型例8]洗发水
按照下述表9中记载的组分，通过常规的方法制备洗发水。
[表11]
成分 含量(重量％)
麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯 1
液体石蜡 7.0
鲸蜡硬脂基葡糖苷 1.5
山梨坦硬脂酸酯 0.4
角鲨烷 5.0
辛酸/癸酸甘油三酯 3.0
聚山梨酯 1.2
卡波姆 0.1
甘油 3.0
丁二醇 3.0
pH调节剂 0.2
防腐剂、色素、香料 0.1
净化水 余量
合计 100
[剂型例9]软胶囊
将100mg的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、160mg的左旋肉碱、320mg的大豆油、2mg的棕榈油、8mg的植物性硬化油、4mg的黄蜡以及6mg的卵磷脂混合，按照常规方法装入1粒胶囊中，制成软胶囊。
[剂型例10]片剂
将120mg的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、500mg的低聚半乳糖、80mg的乳糖以及220mg的麦芽糖混合，利用流化床干燥器造粒后，添加6mg的糖酯(sugar ester)，用压片机进行压制制成片剂。
[剂型例11]颗粒剂
将100mg的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、250mg的无水结晶葡萄糖以及550mg淀粉混合，使用流化床造粒机成型为颗粒后，装入袋中，制成颗粒剂。
[剂型例12]饮品剂
将120mg的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、10g的葡萄糖、0.6g的枸橼酸、以及25g的液态低聚糖混合后，加入500ml的净化水，每瓶中装入200ml。装入瓶中之后，在130℃下杀菌4～5秒，制成饮品。
本说明书通过不限制权利要求书的下述实现例来附加说明。
实现例1：用于制备皮肤瘙痒或刺激缓解用组合物的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的用途。
实现例2：作为实现例1的用途，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯由下述化学式1表示。
[化学式1]
Figure BDA0003193367400000161
实现例3：作为实现例1或实现例2的用途，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的给药量为0.37至37mg/kg/日。
实现例4：作为实现例1至实现例3中的任一用途，相对于组合物总重量，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的含量为0.001至20重量％。
实现例5：实现例1至实现例4中的任一用途，所述组合物抑制电压门控钠通道NaV1.7。
实现例6：作为实现例1至实现例5中的任一用途，所述皮肤瘙痒或皮肤刺激由化学物质引起的。
实现例7：作为实现例1至实现例6中的任一用途，所述组合物为皮肤外用剂组合物。
实现例8：作为实现例1至实现例7中的任一用途，所述组合物为食品组合物。
实现例9：实现例1至实施例中的任一用途，所述组合物为化妆料组合物。
实现例10：作为实现例1至实施例9中的任一用途，所述组合物为药学组合物。

Claims (10)

1.一种麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的用途，用于制备皮肤瘙痒或皮肤刺激缓解用组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯由下述化学式1表示：
[化学式1]
Figure FDA0003193367390000011
3.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的给药量为0.37至37mg/kg/日。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，
相对于组合物总重量，所述麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的含量为0.001至20重量％。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述组合物抑制电压门控钠通道NaV1.7。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述皮肤瘙痒或皮肤刺激是由化学物质引起的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中，
所述组合物为皮肤外用剂组合物。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中，
所述组合物为食品组合物。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中，
所述组合物为化妆料组合物。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中，
所述组合物为药学组合物。
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